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O exame genético pode prever as complicações da NF1?

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Os testes genéticos podem ser úteis na orientação clínica das pessoas com neurofibromatose (ver aqui) e diante do resultado do painel genético indicando o diagnóstico de Neurofibromatose do tipo 1 (NF1) as pessoas querem saber o que ele significa em termos de gravidade e quais as consequências e complicações que podem ocorrer.

Para conhecer os diferentes níveis de gravidade da NF1 clique aqui  e para lembrar as complicações possíveis clique aqui.

A NF1 é causada por alterações no DNA de uma pessoa, ou seja, no seu código genético.

 

Para quem conhece pouco sobre genética, faço uma rápida explicação sobre o código genético na NF1.

O código genético são sequências de letras (que representam substâncias químicas chamadas bases nitrogenadas A, C, T e G), que formam os genes que estão incluídos no DNA de uma pessoa.

Os genes são instruções para a produção das proteínas necessárias para a vida, por exemplo, a proteína neurofibromina, que é fundamental para o desenvolvimento do cérebro, da pele, dos ossos e músculos.

Imagine que numa criança o código do gene para formar a neurofibromina seriam as duas sequências de letras abaixo (vou trocar as letras A, C, T e G, por letras comuns do nosso alfabeto).

A primeira (em negrito), a criança recebeu de sua mãe (no óvulo) e a segunda recebeu de seu pai (no espermatozoide):

 

A NEUROFIBROMINA É UMA PROTEÍNA IMPORTANTE

A NEUROFIBROMINA É UMA PROTEÍNA IMPORTANTE

 

Para a formação adequada da criança, as duas cópias (as duas frases) precisam estar escritas corretamente.

Agora, imagine que houve um erro de cópia do DNA na formação do espermatozoide e o código paterno veio faltando algumas letras, o que chamamos de variante (antes era chamada de mutação):

 

A NEUROFIBROMINA É UMA PROTEÍNA IMPORTANTE

UMA PROTEÍNA IMPORTANTE

 

Quando isso acontece, o código materno sozinho precisa produzir neurofibromina correta para o desenvolvimento da criança. Mas essa quantidade de neurofibromina materna geralmente não é suficiente e então surgem as manifestações da NF1 (manchas, dificuldades de aprendizado, tumores etc.).

No exemplo acima, a variante foi a perda de um pedaço do gene (que chamamos de deleção) no material genético paterno (90% das vezes), mas pode ocorrer também no material genético materno (10% das vezes) e, nesse caso, geralmente a NF1 se manifesta de forma mais grave.

Além das deleções, as variantes podem ser de outros tipos, como a troca ou inclusão de uma ou mais letras, que também produzem proteínas defeituosas.

Quando a variante não atrapalha muito a neurofibromina e o funcionamento das células é normal, chamamos de variante benigna. Ou seja, a NF1 não se manifestará.

Quando a variante causa a neurofibromina defeituosa, ela produz sinais e sintomas da NF1, então chamamos de variante patogênica (“pato” quer dizer doença e “gênica” quer dizer que dá origem).

Entre as variantes benignas e patogênicas existem outras com menor certeza de que produzirão a NF1 e são chamadas de “provavelmente benignas (90% de chance)”, ou “de significado incerto (50% de chance)” ou “provavelmente patogênicas (90% de chance de aparecerem manifestações da NF1)”.

 

Com estes conhecimentos acima, podemos compreender se existe relação entre a alteração genética encontrada no exame e as manifestações da NF1.

 

Sim, em cerca de 10 a 15% das pessoas com NF1 o exame genético pode oferecer informações sobre como a doença pode evoluir (ver aqui o artigo original em inglês sobre isso).

Dentre as 3.197 variantes já conhecidas no gene NF1 (até 2022), apenas 4 tipos de alterações genéticas são variantes que comprovadamente indicam manifestações clínicas mais graves ou menos graves.

Além destas 4, a maioria das demais variantes produz proteínas defeituosas que geram as manifestações clínicas variáveis e imprevisíveis nas pessoas com NF1.

Manifestações clínicas mais graves

  • Deleções completas do gene são as mais conhecidas e causam os casos mais graves (5 a 10% de todas as pessoas com NF1). Para saber mais sobre as manifestações clínicas mais graves das deleções clique aqui (artigo em inglês).
  • Um grupo de variantes nos códons 844-848, que ocorrem em 1,6% das pessoas com NF1 e que mudam o sentido da proteína (misense). Isto causa manifestações clínicas mais graves em 75% das pessoas que possuem estas variantes. Para saber mais clique aqui (artigo em inglês).

Manifestações clínicas menos graves

  • A variante descrita nos laudos como 2970-72delATT – p.Met992del é encontrada em cerca de 0,78% das pessoas com NF1. Elas apresentam apenas manchas café com leite, efélides axilares e metade delas apresenta dificuldades cognitivas, mas não apresentam neurofibromas, nem gliomas e nem transformações malignas (ver aqui mais informações – artigo em inglês). Assim, as manifestações desta variante são muito semelhantes às das pessoas com Síndrome de Legius, então, sempre que pensarmos em Legius podemos considerar a análise genética.
  • Variante descrita no laudo como 5425C>T – p.Arg1809Cys – encontrada em cerca de 1,2% das pessoas com NF1, que produz apenas manchas café com leite, baixa estatura, dificuldades cognitivas e estenose pulmonar, mas sem neurofibromas (Ver aqui e aqui mais informações sobre as manifestações clínicas desta variante – artigos em inglês).

Se não for uma destas 4 variantes acima, por enquanto, todas as demais podem apresentar as diversas manifestações clínicas da NF1, além das manchas café com leite e efélides.

É importante lembrar que, independentemente do tipo de variante, a maioria das pessoas apresenta apenas algumas das manifestações da NF1 e raríssimas pessoas apresentam todas as manifestações da doença (ver aqui).

 Outras variantes com possível relação com as manifestações clínicas, mas ainda não confirmadas:

  • Variante p.Met1149  apenas manchas café com leite (aqui)
  • Variante p.Arg1038Gly apenas manchas café com leite (ver aqui).
  • Variante p.Arg1276 relacionada com neurofibromatose espinhal familial (ver aqui).
  • Pessoas com NF1 e com gliomas ópticos e determinado tipo de variante (ver aqui).
  • Pessoas com NF1 e estenose pulmonar (ver aqui).
  • Algumas variantes talvez relacionadas com dificuldades cognitivas (ver aqui)
  • Variantes p.Arg1276 e p.Lys1423 talvez associadas a características da Síndrome de Noonan com anormalidades cardiovasculares (aqui)
  • Variante p.R1241* associada com alterações cerebrais estruturais (ver aqui)
  • Variante p.Y2285* relacionada com muitos nódulos de Lisch e problemas endocrinológicos (ver aqui)
  • Veja outras estão em estudo (ver aqui), além de uma série de variantes já descritas nas pessoas com NF1 ( clique aqui).

Outras correlações genéticas com a NF1

Um estudo realizado na China recentemente que tentou encontrar relações entre as manifestações clínicas com as variantes conhecidas no gene NF1 (ver aqui – em inglês).

No geral, a equipe de cientistas chegou às mesmas conclusões acima, mas apresentou algumas correlações da clínica com a genética que resumo abaixo e que precisam ser discutidas:

  • Sugerem realizar sempre o painel genético em toda criança menor de 2,5 anos e com manchas café com leite.
  • Suspeitam que a presença de Nódulos de Lisch seja sugestiva de variantes mais patogênicas.
  • Os neurofibromas plexiformes volumosos (mais de 3 litros) são 16 vezes mais comuns nas deleções e a presença de variante patogênica no gene SUZ12 aumenta a chance de transformação maligna.
  • As dificuldades cognitivas parecem relacionadas com a isoforma 1 da neurofibromina expressa em alguns exons específicos.
  • A displasia periapical do cemento dentário ocorre em 35% das mulheres com NF1, mas não em homens.
  • Gliomas ópticos são mais comuns em mulheres.
  • Alterações ósseas graves estão associadas com deleções e com variantes que mudam o sentido da proteína (frameshift).
  • Retomaram a relação entre Vitamina D baixa e neurofibromas cutâneos.
  • Sugerem relação entre transformação maligna e variantes nos códons 844-848 (ver acima).
  • A relação entre câncer e NF1 parece clara no câncer de mama, mas ainda é controversa na leucemia mieloide crônica e precisa ser mais estudada.

 

Agradeço ao geneticista Dr. Salmo Raskin, que me inspirou e orientou nesta revisão

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Desconto em testes genéticos para associados da AMANF

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A partir de agora, toda pessoa atendida pela equipe médica do Centro de Referência em Neurofibromatoses (CRNF – ver abaixos os nomes) do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais (HC-UFMG), SE NECESSÁRIO, poderá realizar testes genéticos com descontos especiais a partir do convênio firmado entre o laboratório Mendelics Análise Genômica e a Associação Mineira de Apoio aos Portadores de Neurofibromatose (AMANF).

Veja como fazer, passo a passo

  1. O primeiro passo é uma consulta da pessoa a ser testada por meio presencial ou por telemedicina (videoconferência) com um dos profissionais do CRNF (em ordem alfabética):

Dr. Bruno Cezar Lage Cota

Dra. Juliana Ferreira de Souza

Dr. Luiz Oswaldo Carneiro Rodrigues

Dra. Luíza de Oliveira Rodrigues 

Dr. Nilton Alves de Rezende

Dr. Renato de Souza Viana 

  1. Se indicado o teste genético ( VER AQUI ), a médica ou médico do CRNF consulta a Tabela de preços do acordo entre AMANF e Mendelics e informa a família.
  2. Se a família desejar, a médica ou o médico do CRNF emite um pedido assinado impresso e envia ao mesmo tempo um e-mail para o Laboratório Mendelics. 
  3. O laboratório Mendelics confirma com a pessoa a ser testada e decide a forma de pagamento do teste genético solicitado no valor do convênio.
    • Pessoas com grandes dificuldades financeiras podem solicitar auxílio à AMANF, que analisará caso a caso quando poderá ajudar, enviando a quantia para a pessoa solicitante.
  4. A pessoa realiza o pagamento diretamente para o Laboratório Mendelics, que então envia o kit para a coleta do material (esfregaço bucal).
  5. A pessoa colhe o material e envia para o laboratório Mendelics.
  6. O procedimento é simples e a coleta do material é realizada por meio de esfregaço bucal na própria residência da pessoa a ser testada. 
  7. O laboratório Mendelics recebe e analisa o material e envia o resultado para a pessoa testada e para a médica ou médico solicitante.
  8. De posse do resultado, a pessoa examinada marca uma nova consulta com a médica ou médico solicitante para esclarecimentos sobre o resultado e novas condutas.

Esperamos que este convênio venha a auxiliar as condutas clínicas para as pessoas atendidas pelo CRNF.

A diretoria

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Entusiasmo às pampas!

Na semana passada estive no Hospital de Clínicas de Porto Alegre participando de um seminário sobre “cura ou tratamentos” nas neurofibromatoses, a convite da Dra. Patrícia Asthon-Prolla (foto), médica geneticista, Professora de genética da Universidade Federal do Rio Grande do Sul e Coordenadora da Rede Brasileira de Câncer Hereditário.

Participaram também do seminário cerca de 30 pessoas, entre as quais as médicas Cristina Brinckmann Oliveira Netto e Marjeane Hockmuller, afetiva e efetivamente engajadas no atendimento de pessoas com neurofibromatoses. Havia também outros profissionais da genética, da pediatria, da cirurgia, da enfermagem, da psicologia e da biomedicina.

Fui carinhosamente recebido pela equipe médica do Centro de Pesquisa Experimental, coordenado pela Professora Ursula Matte, que pertence ao Hospital de Clínicas, e é um centro de referência latino-americano em genética médica para a Organização Mundial da Saúde.

O ambulatório de genodermatoses abriu suas portas para as pessoas com neurofibromatoses desde 2008. Na vista da semana passada, tive a oportunidade de participar do atendimento ambulatorial de algumas famílias com neurofibromatose do tipo 1, realizado de forma muito cuidadosa pela equipe do HC e pudemos discutir de forma muito produtiva as condutas em cada caso.

Além disso, fiquei muito bem impressionado com os trabalhos de pós-graduação que estão sendo desenvolvidos pela psicóloga Julia Protas (qualidade de vida nas pessoas com NF1) e pela biomédica Clevia Rosset (análise molecular de aspectos genéticos da NF1, NF2 e esclerose tuberosa) sob as orientações das professoras Patrícia Ashton-Prolla e Cristina Netto.

Ao final da tarde, depois de várias horas de excelentes diálogos entre nós, voltei com a grande esperança de que o entusiasmo contagiante, a dedicação e a competência daquela equipe são sinais promissores de um futuro melhor para todas as pessoas com neurofibromatoses.

Parabéns, Patrícia, Cristina, Marjeane, Julia, Clevia e demais colaboradores. Longa vida para a cooperação que estamos iniciando.

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Três perguntas que vieram sem as cidades dos remetentes.

1) Medicamento da USP para “câncer” serve para NF?
Recentemente foi noticiado nos grandes jornais, uma suposta cápsula que chamaram de “Cápsula da USP”, desenvolvida a partir de uma substância chamada “fosfoetanolamina sintética”, noticiaram como sendo uma possível cura para o câncer, a ANVISA então decidiu proibir, mas agora voltou atrás e decidiu liberar, mesmo que aparentemente não se tenha provado, tão pouco realizado testes que provem a sua eficácia. Sendo assim, gostaria de saber a sua opinião sobre essa cápsula, o que você como Médico pensa a respeito? Caso realmente promova algum tipo de benefício, poderia ser viável utilizar em pacientes que desenvolveram o chamado tumor maligno da bainha do nervo periférico (TMBNP), visto que radioterapia e quimioterapia não são tão eficazes para esse tipo de tumor? Obrigado. AV, de local ignorado.

Caro A. Obrigado pela pergunta interessante. Infelizmente, não há qualquer estudo científico sobre esta substância em pessoas com NF1. Para você ter uma ideia de como a tal fosfoetanolamina não é relevante no momento, a palavra nem mesmo consta do PubMed, o principal site onde procuramos publicações científicas confiáveis.

Assim, minha opinião sobre esta substância é semelhante à deste site aqui . Se ainda tiver dúvida volte a entrar em contato comigo. Você tem algum tumor que o preocupa? Ligue para nosso atendimento: (31) 3409 9560.

2) Precisamos de teste de DNA para fazer o diagnóstico de NF1?

Estou escrevendo pois não estou mais aguentando tamanha aflição de saber que meu filho pode ter NF1. Logo após o nascimento percebemos que ele começou a apresentar várias manchas café com leite, hoje este está com 10 meses e continua surgindo manchas. A pediatra solicitou vários exames, oftalmológico, neurológico e com dermatologista e como graças a Deus todos os exames estão normais nos encaminhou a uma geneticista. Após a consulta, a geneticista disse que não estava parecendo NF1 em razão da tonalidade das manchas, mais clarinhas, e meu filho é loirinho, porém solicitou um exame genético para tirar a dúvida. Estou tentando a liberação do exame pelo plano de saúde, mas não está fácil e está demora está me consumindo por dentro. Meu filho vem se desenvolvendo normalmente, tamanho, peso, aprendizado etc. Gostaria de saber se a cor da mancha pode indicar se é ou não NF1?
Caro E. Veja neste blog (clique aqui) os critérios para o diagnóstico de NF1. Geralmente não precisamos de teste de DNA para o diagnóstico e quando encontramos mais de 5 manchas café com leite a probabilidade de ser NF1 é de 95%. Mas o melhor é uma pessoa com experiência em NF ver seu filho. Ligue para nosso atendimento (31) 3409 9560.
3) Dificuldade de aprendizagem faz parte da NF1?
Meu filho tem neurofibromatose e ele tem dificuldade em aprender, ele já tem 17 anos e quando vai fazer concurso ele não entende nada, mas ele sabe, só não consegue expressar. Isso faz parte da doença.

Cara CS. Provavelmente sim, veja neste blog (clique aqui) que já respondi sobre este assunto. Se precisar de orientações mais pessoais, ligue para (31) 3409 9560.
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Testes genéticos para todos com neurofibromatoses?

No nosso Centro de Referência em Neurofibromatoses do Hospital das da Universidade Federal de Minas Gerais temos adotado a conduta de somente pedir testes genéticos quando o resultado possa mudar a nossa conduta clínica.

Na maioria das pessoas com neurofibromatoses (NF1, NF2 e Schwannomatose) encontramos sinais clínicos suficientes para preenchermos os critérios diagnósticos com relativa facilidade. Assim, os testes de DNA têm sido reservados para situações de dúvida no diagnóstico e para o aconselhamento genético em alguns poucos casos.

No entanto, recentemente surgiu o conhecimento de que cerca de 5% das pessoas com NF1 apresentam formas mais graves da doença por causa de uma mutação genética especial chamada de deleção (ou microdeleções).

Nas pessoas sadias, o gene da NF1 codifica uma proteína necessária para o desenvolvimento normal dos tecidos. Na maior parte das pessoas com NF1, a proteína neurofibromina é defeituosa por causa de mutações no gene (ver figura). Nas chamadas deleções, grande parte (ou mesmo todo o gene e outros genes nas proximidades do mesmo cromossomo é perdida no momento da cópia genética para formar o espermatozoide ou o óvulo.

As pessoas com a deleção do gene NF1 podem apresentar algumas das características apresentadas no quadro abaixo, adaptado do livro “Neurofibromatose na prática clínica” da equipe de Manchester (Dra. Ferner, Dra. Huxon e Dr Evans, 2011).

  
Características
Frequência
Face especial (grande separação entre os olhos, pálpebras caídas, nariz mais grosso, aparência mais velha do que a idade) (Ver foto do livro citado)
89%
Estatura acima da média com mãos grandes e pés grandes
46%
Pectus excavatum
Pescoço largo,
Excesso de tecido macio nas mãos e pés
31%
31%
50%
Excesso de flexibilidade das articulações
Hipotonia muscular
Cistos ósseos
Pé plano
72%
44%
50%
17%
Tumor maligno da bainha do nervo periférico
20%
Atraso intelectual importante
Índice de inteligência (QI) menor que 70
Dificuldades de aprendizado
48%
38%
44%
Outras alterações mais frequentes do que nas demais pessoas com NF1: Doença cardíaca e Escoliose


Observando-se o quadro acima, percebemos que as pessoas com deleções do gene podem apresentar uma evolução mais grave, com grande carga de neurofibromas, com aparecimento precoce deles, de vários tipos, inclusive espinhais.

Assim, pode ser importante do ponto de vista clínico saber quem tem este tipo prognóstico pela análise do seu DNA para que possamos realizar melhor a supervisão médica.

Diante disso, iniciamos em 2014 um projeto de pesquisa em parceria com o Laboratório Hermes Pardini para desenvolvermos a tecnologia para a detecção de deleções no gene NF1 e, depois, realizarmos o sequenciamento genético completo das mutações. Para esta pesquisa, diversas pessoas com NF1 com e sem a suspeita de deleção, foram voluntárias, cedendo amostras de sangue para análise.

Nesta semana, recebi os 7 primeiros resultados desta pesquisa. Entre as 5 pessoas com NF1 analisadas, uma delas apresentou a deleção do gene da NF1.

Curiosamente, esta pessoa foi examinada também pelo Dr. Vincent Riccardi, quando ele esteve aqui no nosso Centro de Referência em 2014. Naquela ocasião, um dos médicos da nossa equipe disse ao Dr. Riccardi que aquele era um caso provável de deleção, pelo seu aspecto clínico. O Dr. Riccardi, que possui uma das maiores experiências clínicas do mundo em NF1, opinou que não lhe parecia um caso de deleção.

A importância do resultado da análise do DNA afinal ter mostrado que há, de fato, deleção do gene NF1 naquela pessoa, apesar da opinião em contrário de um grande especialista, indica que não é tão fácil fazer o diagnóstico de deleção clinicamente.

Isto aumenta a necessidade de realizarmos testes genéticos em mais pessoas com NF1 do que temos defendido até agora.

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Quando devemos fazer um teste genético? – Parte 2

Continuando a resposta para IT, de Portugal, vimos que uma das indicações para a identificação das mutações causadoras das neurofibromatoses seria para o diagnóstico pré-implantação, ou seja, no processo de inseminação artificial, para garantir que o embrião implantado não tenha uma das NF. 


Repito então as respostas oferecidas há alguns meses por dois experientes geneticistas: Dra. Eugênia Valadares da Faculdade de Medicina da UFMG, e Dr. Salmo Raskin, da Clínica Genétika, localizada em Curitiba.


Dra. Eugênia Valadares: 

O diagnóstico genético pré-implantação (PGD) de NF1 é uma opção para os casais que já têm identificada a mutação causadora da doença, de acordo com artigos publicados na literatura médica internacional. A fertilização in vitro pode ser feita em alguns hospitais universitários, com algum custo para os pacientes. Mas, em relação ao PGD, posso garantir que no Brasil são raros os laboratórios de genética que realizam este exame e acredito que na rede pública não tenha ninguém trabalhando com isso. 

É fundamental que o médico geneticista e o médico da fertilização in vitro que estão acompanhando o casal trabalhem de forma bem articulada com o laboratório de genética que vai realizar o exame. Os riscos da fertilização in vitro por injeção intracitoplasmática de espermatozoide e os custos de todo o processo devem ser informados diretamente pela equipe executora.


Dr. Salmo Raskin:

O Diagnóstico Genético pré-implantação (PGD) não é a única alternativa, mas sem dúvida é uma alternativa muito interessante para evitar o nascimento de um filho com Neurofibromatose.  
A técnica já foi testada por mais de duas décadas, e em mãos bem treinadas, é bastante confiável. Claro que há de se levar em conta que o procedimento de fertilização in vitro que antecede ao Diagnóstico Genético pré-implantação, é um procedimento complexo, sob todos os aspectos, em especial o emocional, e principalmente para a mulher. 

Todo o processo (fertilização in vitro seguida de Diagnóstico Genético pré-implantação) custa em torno de 20 a 30 mil reais, lembrando que às vezes é necessário repetir o processo (em parte ou integralmente), quando a gestação não se desenvolve. Outra alternativa médica seria a fecundação por meio da doação de gametas (espermatozoides ou óvulos) de uma pessoa sem NF1 para o casal com a doença.

DR LOR: 

É importante lembrar que aqueles casais onde um dos pais tem NF e desejam ser pais é possível a adoção.

Aproveitando que a Dra. Eugênia e o Dr. Salmo comentaram a questão dos custos financeiros para o PGD, lembro que, infelizmente, ainda não existe nenhum centro público de saúde no Brasil oferecendo o PDG pelo SUS, segundo o Dr. Selmo Geber, da Clínica Origen, em Belo Horizonte.

Por outro lado, dispomos agora da Portaria 199 do Ministério da Saúde sobre a obrigatoriedade do Sistema Único de Saúde prestar assistência integral às pessoas com Doenças Raras (o que inclui as neurofibromatoses). Considero que a paternidade e a maternidade sejam um direito de todos e a realização deste direito pode apresentar necessidades especiais no caso de determinadas doenças, como as neurofibromatoses, entre elas a necessidade de contar com a reprodução assistida.
  
No entanto, a Portaria 199 menciona o aconselhamento genético, mas não faz referência à reprodução assistida para portadores de Doenças Raras, o que precisa ser discutido entre as entidades envolvidas com a questão, incluindo o Ministério da Saúde.
/por

Quando devemos fazer um teste genético? – Parte 1


Ainda respondendo para IT, de Portugal, vamos ver quando é interessante pedir um exame de DNA nas neurofibromatoses.
 
Até recentemente, nós raramente solicitávamos testes genéticos das pessoas atendidas no Centro de Referência em Neurofibromatoses do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais. Isto porque, na maioria dos casos, os sinais clínicos são suficientes para realizarmos os diagnósticos com segurança.
 
Além disso, a pouca demanda de pessoas com NF por testes pré-natais, junto com a dificuldade técnica de se identificar a mutação por causa de sua variabilidade e do tamanho do gene, resultavam em alto custo financeiro para a realização rotineira do teste genético nos laboratórios.
 
Por outro lado, considerando que na NF1 a possibilidade de falsos negativos ainda está em torno de 5%, percebíamos que os resultados dos testes genéticos não mudariam muito as nossas condutas de acompanhamento e prevenção de complicações.
 
No entanto, nos últimos anos aconteceram dois fatos importantes: 1) a identificação da Síndrome de Legius (ver minha resposta anterior sobre este assunto) e 2) a descoberta de que alguns tipos de mutação podem influenciar a evolução clínica, o que chamamos de correlação entre o genótipo (a mutação) e o fenótipo (manifestações clínicas).
 
Assim, fomos convencidos de que há algumas situações nas quais os testes genéticos estão bem indicados para o diagnóstico da NF1, da NF2, da Schwannomatose e da Síndrome de Legius.
 
Começo com a NF1 e Legius. Atualmente, consideramos indicado o teste genético quando:
 
1)     Os sinais clínicos levarem à suspeita de que a pessoa possua deleções (perdas de grandes partes) do gene da NF1. Estes tipos de mutação causam os quadros mais graves, correspondem a cerca de 5% dos casos de NF1 e precisam de acompanhamento mais rigoroso (em breve, voltarei a este assunto, com mais detalhes sobre este subtipo da NF1);
2)     As pessoas apresentam sinais clínicos atípicos de NF1;
3)     Encontramos famílias com duas ou mais gerações com apenas lesões pigmentares: manchas café com leite e efélides (sardas), para a distinção entre NF1 e Síndrome de Legius;
4)     São crianças sem história familiar e apenas lesões pigmentares: manchas café com leite e efélides (distinção NF1 e Legius);
5)     Alguém deseja saber o diagnóstico pré-natal e antes da implantação na fertilização artificial.
 
Quando houver o interesse na distinção entre NF1 e Legius, recomenda-se começar pela tentativa de identificação da mutação no gene da Síndrome de Legius (SPRED1) por ser um gene menor (apenas 8 éxons) do que o gene da NF1, logo, deve ser um exame mais barato.
 
Amanhã, retomo os testes genéticos na NF2 e Schwannomatose.
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NF1 ou Síndrome de Legius?

Antes de concluir minha resposta para IT, de Portugal, sobre o teste genético que ela estava aguardando durante sua gravidez, quero lembrar que nestes 11 anos de trabalho no nosso Centro de Referência em Neurofibromatoses, poucas vezes tivemos que solicitar testes genéticos para o diagnóstico porque na grande maioria dos casos os sinais clínicos eram suficientes para sabermos se a pessoa tinha ou não uma das neurofibromatoses.
Além disso, naquela maioria dos casos, não esperávamos que o resultado do teste genético viria a mudar nossa conduta clínica. Por exemplo, uma criança com mais de 5 manchas café com leite e efélides (sardas) axilares, mas sem quaisquer outros sinais clínicos preenche dois dos critérios diagnósticos para NF1, portanto poderíamos dizer que se trata de uma pessoa com NF1.
No entanto, nos últimos anos, foi descrita outra doença, a Síndrome de Legius que resulta da mutação de outro gene (SPRED1), que também apresenta mais de 5 manchas café com leite e efélides. Segundo alguns estudos, a Síndrome de Legius seria responsável por cerca de 2% dos diagnósticos anteriores de NF1.
Diante disso, alguns casos como este geram dúvidas quanto ao futuro da criança, pois sabemos que na Síndrome de Legius não há a formação de múltiplos neurofibromas, nem displasias ósseas e nem gliomas, ou seja, é uma doença menos grave do que a NF1.
Colocadas diante desta dúvida, as famílias sempre perguntam se não poderíamos fazer um teste genético para esclarecer se o caso da criança é NF1 ou Legius. Até recentemente, eu respondia que: diante dos altos custos financeiros para realizar o exame do DNA de forma particular ou da sua dificuldade de realização na rede pública, devíamos ponderar se o esforço para conseguir realizarmos o teste mudaria a nossa conduta clínica.
Exemplificando, caso o resultado do exame do DNA viesse positivo para a NF1, qual seria nossa conduta a partir daquele momento? Resposta: observar a criança anualmente de forma atenta às possíveis complicações da NF1.
Por outro lado, caso o exame do DNA viesse negativo para NF1, o que ocorre em 5% das pessoas com NF1, qual seria a nossa conduta? Resposta: observar a criança anualmente de forma atenta à espera de um esclarecimento natural do diagnóstico (o aparecimento do terceiro critério para NF1) e às possíveis complicações da NF1.
Ou seja, em ambos os casos, nossa conduta seria a mesma: a observação e os controles anuais. No entanto, nossa postura diante dos testes genéticos vem mudando recentemente e tratarei disto amanhã.

Até lá, aproveito para mostrar esta foto realizada durante um Congresso de Neurofibromatoses, em que o time de futebol do Resto do Mundo (formado por Luíza Rodrigues, Pollyanna Batista e eu do Brasil com o artilheiro Eric Legius, o descobridor da Síndrome que leva seu nome, da Bélgica) venceu o time dos Estados Unidos (formado por David Viskochil, um dos descobridores do gene da NF1, e três outros cientistas norteamericanos dos quais, infelizmente, não anotei os nomes) por 3 a 1.













Por falar nos Estados Unidos, coloco abaixo um link para uma entrevista sobre neurofibromatose concedida a uma rádio pelo neurologista Nikolas Mata-Machado, mineiro de Belo Horizonte, hoje trabalhando como neurologista em Chicago e que faz parte da Sociedade Brasileira de Pesquisa em Neurofibromatoses:
Entrevista do Dr Nikolas

No embalo das notícias, o nosso amigo e pioneiro das NF, o Professor Vincent M Riccardi colocou na internet um novo site de informações sobre as neurofibromatoses. Vale a pena conferir:
Site do Riccardi 

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