Tenho a satisfação de apresentar a vocês um texto do Dr. Daniel Kumpinsky (médico psiquiatra e portador de neurofibromatose do tipo 1) que aceitou nosso convite para traduzir e adaptar um trabalho de revisão sobre o manejo dos neurofibromas cutâneos, recentemente publicado (ver aqui o artigo completo em inglês: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32642736/ ).

As informações estão resumidas em duas Tabelas no final do texto.

Esperamos que esta revisão seja útil para todas as pessoas que nos leem e aos profissionais de saúde que as atendem.

Boa leitura.

Dr Lor

 

Introdução

Apesar dos neurofibromas cutâneos (Nfc) serem tumores benignos, os portadores de NF1 consideram o problema estético causado por eles como a característica mais penosa da doença. Evidências científicas correlacionam os Nfc com diminuição da qualidade de vida devido a sentimentos de vergonha, interferência com as atividades diárias, incluindo compras, problemas com afeto direcionado a parceiros, dificuldades sexuais e consequências sociais desfavoráveis.

Uma classificação anatômica dos Nfc pode ser ordenada de acordo com sua aparência. (ver neste site mais informações sobre isso clicando aqui: https://amanf.org.br/neurofibromas-cutaneos/ )

Durante seu estágio de nascimento, os Nfc não podem ser vistos a olho nu, mas a ultrassonografia ou outras formas de imagem já podem detectar alguma massa na derme. No próximo estágio eles podem ser chamados de planos, quando sua aparência na pele mostra hiperpigmentação ou moderado afinamento da camada epidérmica. O estágio séssil é atingido quando uma pápula (um relevo suave) se torna visível na pele. Subsequentemente o neurofibroma progride para o estágio globular, em que adquire um formato de nódulo com 20 a 30mm de altura e igual diâmetro da base. E o estágio final é o peduncular, quando o neurofibroma se projeta para acima da pele, permanecendo conectada a ela por um pedúnculo (um talo ou caule).

Sabe-se que os Nfc aumentam rapidamente de tamanho no estágio inicial, mas por fim se tornam quiescentes em um estágio maduro, assim que cessam a proliferação de sua massa. Nesse momento, quando atingem certo tamanho, permanecem imutáveis por anos. O mecanismo por trás da aquiescência ainda é desconhecido.

• Remoção física

A remoção física ainda permanece o principal tratamento para os Nfc. Embora ela não impeça o surgimento e crescimento de novos tumores, a melhora na aparência estética dos pacientes diminui as repercussões negativas na qualidade de vida.

A remoção física abrange modalidades como a remoção cirúrgica convencional e a biópsia excisional modificada ou as destruições com laser de CO2, fotocoagulação, eletrodissecção e ablação com alça de alta frequência.

 

Remoção Cirúrgica Convencional

Foi a primeira técnica utilizada. Consiste numa incisão oval removendo as camadas profundas do tumor junto com a epiderme (camada superficial da pele), que depois é fechada com sutura.

Geralmente pode ser feita com anestesia local, mas existe uma modalidade em que se faz anestesia geral quando se extrai uma quantidade muito grande de lesões de uma vez só (“mega sessão”).

Vantagens: resultado pós-operatório com mínima cicatriz e boa satisfação do paciente; permite retirada de tumores maiores que 4cm; permite abordagem em áreas muito sensíveis como pálpebras, mamilos, genitália ou estruturas vasculares ou nervosas (onde não se poderia utilizar os métodos destrutivos de remoção); permite análise histopatológica da lesão.

Desvantagens: custo alto; requer especialistas médicos altamente treinados como dermatologistas, cirurgiões gerais ou plásticos que estão familiarizados com a anatomia; requer estrutura física em clínicas ou blocos cirúrgicos; a remoção de cada lesão leva mais tempo devido à necessidade de incisão e sutura, limitando a quantidade de lesões tratadas em cada procedimento.

 

Laser de CO2

Permite a destruição de tecidos pelo aquecimento rápido e vaporização da água intracelular. O laser é mirado sobre o tumor, queimando tanto as camadas profundas quanto a camada superficial da pele. O ferimento fica em formato arredondado e cauterizado, impedindo o sangramento e permitindo que a lesão cicatrize por segunda intenção (sem fazer sutura).

A técnica é aplicada em neurofibromas em estágio séssil, globular ou pedunculado menores que 2cm. Deixa uma cicatriz plana hipopigmentada ou despigmentada do tamanho do neurofibroma original.

Vantagens: Como não exige sutura, permite tempo para cauterizar centenas de lesões em uma única sessão; causa menos dor pós-operatória.

Desvantagens: recorrência ou crescimento do tumor em 3 a 10% dos casos; não serve para tumores maiores que 2cm; exige maquinário de alto custo e treinamento especializado para utilizá-lo; não permite análise histopatológica da lesão;

 

Biópsia Excisional Modificada

É uma modificação da técnica dermatológica de biópsia por raspagem (“shaving”). Serve para tumores de até 2cm. Consiste em remover o neurofibroma em duas etapas com uma espécie de navalha (Dermablade). Inicialmente se raspa apenas a porção que se projeta acima da pele. Logo em seguida se pinça através do orifício a porção profunda do neurofibroma e se puxa ela para fora para cortar o restante com a mesma navalha. O resultado é um buraco aberto com o mesmo tamanho da base do neurofibroma, que pode ser fechado com sutura, cola cirúrgica ou grampos dependendo do local da lesão. Permite remover um pouco mais de 10 tumores por procedimento.

Vantagens: deixa cicatrizes menores do que a remoção cirúrgica convencional; não requer uso de antibióticos pós-operatório; requer apenas anestesia local e não necessita de bloco cirúrgico muito equipado; os equipamentos são baratos e acessíveis; permite análise histopatológica da lesão.

Desvantagens: Se usada sutura, diminui o número de lesões que podem ser retiradas em cada procedimento, exigindo múltiplas sessões conforme a quantidade.

 

Fotocoagulação

Estudos contemporâneos têm usado laser Er-YAG e Nd-YAG para o tratamento de neurofibromas cutâneos. A técnica consiste em mirar o laser sobre o tumor para provocar destruição tecidual por necrose térmica. Serve para tumores menores que 1cm. Um estudo comparou o laser Er-YAG com o laser de CO2, mostrando que possui melhores resultados pós-operatórios: menos dor, menor período de eritema (vermelhidão), reepitelização mais rápida e menor área de necrose.

Vantagens: alta satisfação dos pacientes com os resultados cosméticos; é um procedimento ambulatorial; permite extração de centenas de lesões em um só procedimento.

Desvantagens: o maquinário é extremamente caro, sendo encontrado apenas em centros bem financiados e grandes hospitais universitários; não permite análise histopatológica da lesão

 

Exérese por Alça Diatérmica ou LEEP

(ou loop eletrocirurgical excision procedure em inglês)

É a mesma técnica usada para remoção de alguns tumores de colo uterino (popularmente chamada de “conização” pelos ginecologistas. Consiste em uma alça de metal aquecida, que permite ao mesmo tempo destruir e retirar o tecido do neurofibroma, deixando um orifício cauterizado aberto que cicatriza por segunda intenção (sem sutura).

Vantagens: permite extração de centenas de lesões em um único procedimento.

Desvantagem: Não é recomendada para áreas de pele cosmeticamente sensíveis, pois deixa cicatriz despigmentada; o equipamento não é encontrado em qualquer centro clínico.

 

Eletrodissecção

Trata-se de uma forma de ablação (destruição) por radio-frequência. Consiste em uma agulha cuja ponta funciona como um eletrocautério, que alterna correntes elétricas que provocam pouco dano térmico, porém com hemostasia instantânea, cicatrizando por segunda intenção e permitindo retirada de centenas de lesões em um único procedimento. Serve, porém, para tumores menores pequenos de até 5mm.

Desvantagens: deixa cicatriz despigmentada; não pode ser usada no tronco, peito ou costas de pacientes que usam marcapasso cardíaco.

 

Resumo

As modalidades destrutivas incluindo os lasers de CO2, fotocoagulação, eletrodissecção, alça diatérmica e são efetivos no tratamento de centenas de neurofibromas em procedimento único, mas alguns deles podem deixar cicatrizes pouco pigmentadas ou despigmentadas. Os procedimentos não destrutivos como a cirurgia convencional e a biópsia modificada deixam cicatrizes com melhor resultado estético, porém permitem retirada de poucas lesões por procedimento. Também possuem a vantagem de serem o melhor método quando o neurofibroma cutâneo se encontra perto de estruturas que não podem ser danificadas, como pálpebras, mamilos, genitais e feixes nervosas ou vasculares.

 

2) MEDICAMENTOS

Até o momento não existem medicamentos tópicos ou sistêmicos (via oral ou injetável) recomendados para o tratamento dos neurofibromas cutâneos. É importante esclarecer que não serão mencionados aqui os tratamentos específicos para neurofibromas plexiformes.

Os Nfc derivam inicialmente da proliferação descontrolada das células de Schwann (as células especiais que formam a bainha que encapa os nervos). Entretanto, apesar da origem dos neurofibromas cutâneos ser a mutação dessas células, o tumor final é uma combinação de células de naturezas diferentes, de um meio extracelular desorganizado e da liberação de uma série de substâncias que contribuem para o crescimento do tumor.

Células do sistema imunológico fazem parte da constituição dos neurofibromas cutâneos, especialmente os mastócitos que são recrutados para o local através da ativação química (via receptores kit em sua superfície). Uma vez no local, os mastócitos liberam inúmeras substâncias que contribuem para o crescimento tumoral.

Macrófagos são outras células do sistema imunológico encontradas nos neurofibromas cutâneos, mas seu efeito é desconhecido.

Fibroblastos (as células que fabricam colágeno), estão presentes em grande quantidade e reagem à substância TGF-B (transforming growf factor beta), liberada pelos mastócitos, produzindo quantidades excessivas e desorganizadas de colágeno.

Outros tipos de células como queratinócitos, melanócitos e adipócitos são encontradas em torno dos neurofibromas cutâneos, mas parecem não ter participação no seu desenvolvimento e crescimento.

Embora o mecanismo de formação do Nfc não seja completamente conhecido, a teoria primária é que os Nfc se desenvolvem a partir de uma resposta imunológica mal adaptada e descontrolada e um excesso de fibrose de colágeno que surge em torno das células de neoplásicas Schwann afetadas pela mutação do gene NF1.

Os medicamentos já testados para tratamento dos neurofibromas procuram agir em uma ou mais das diferentes rotas químicas que regulam esses processos acima citados.

 

Cetotifeno

Os mastócitos são células do sistema imunológico presentes na pele que liberam uma série de substâncias (num fenômeno chamado degranulação) que contribuem para o crescimento e manutenção dos neurofibromas cutâneos. Dentre elas, pode-se citar o TGF-B (transforming growf factor beta) que estimula a produção de colágeno pelos fibroblastos; a histamina; o VEGF (vascular endotelial growf fator); o fator de crescimento derivado de plaquetas; e o fator de crescimento de fibroblastos.

O cetotifeno é um medicamento que quimicamente funciona como um antagonista dos receptores H1 presentes nos mastócitos, funcionando como um estabilizador dessas células, diminuindo o fenômeno de degranulação que libera essas substâncias. Em um estudo com 10 pacientes, esse medicamento mostrou-se útil para diminuição de dor e coceira associado aos neurofibromas cutâneos.

O estudo também sugeriu, embora com resultados não-consistentes, que possa ter ocorrido uma diminuição da velocidade de crescimento dos tumores ao longo de 3 anos de tratamento contínuo (essa hipótese ainda carece de mais estudos para confirmação). Em um relato de caso de uma criança que iniciou uso de cetotifeno e manteve o tratamento por 30 anos, sugere-se que o tratamento provocou uma escassez de neurofibromas cutâneos e um padrão monótono e uniforme daqueles presentes, os quais eram pequenos e em sua maioria planos ou levemente sésseis.

Ainda não foram realizados ensaios clínicos duplo-cegos controlados por placebo (um tipo de pesquisa científica ideal) para avaliar a eficácia do cetotifeno no tratamento dos neurofibromas cutâneos, mas pode-se imaginar que não seria útil para neurofibromas já maduros e sim para amenizar o estágio de crescimento nas fases bem iniciais.

 

Imiquimode

O imiquimod é um modificador da resposta imune que age como um agonista (estimulador) dos receptores TLR-7 (toll-like receptor 7). Um estudo avaliou uma aplicação tópica (sobre a pele) de imiquimod com concentração de 5% para depois medir o tamanho dos tumores com paquímetro e avaliar a intensidade da infiltração por células inflamatórias ao redor do local de aplicação.

Depois de 4 meses, os neurofibromas cutâneos mostraram 15% de redução do volume no grupo que usou o medicamento contra 10% de redução do volume no grupo placebo. A inflamação da pele (representando a presença de células de defesa) após tratamento prolongado foi baixa (5-10%), sugerindo que almejar uma melhora da resposta imunogenética com imiquimod não foi eficaz. Essa pesquisa desaconselha o uso de imiquimod para o tratamento de neurofibromas cutâneos.

 

Aintiinflamatórios não-esteroides (AINEs)

Células inflamatórias, incluindo leucócitos e macrófagos estão presentes nos neurofibromas cutâneos, mas seu papel é ainda desconhecido. Os AINEs agem inibindo as enzimas COX-1 e COX-2 e assim prevenindo a liberação das prostaglandinas (substâncias mediadoras da inflamação) pelos leucócitos e macrófagos.

Uma pesquisa que promoveu a injeção do anti-inflamatório diclofenaco mostrou que 48% dos tumores apresentaram uma resposta completa ou parcial, enquanto outros tiveram crescimento durante o tratamento. Outra pesquisa está avaliando a aplicação tópica (sobre a pele) de diclofenaco após abrir micro poros com um dispositivo a laser. O resultado em 7 pacientes ainda não foi publicado.

 

Everolimus e Sirolimus (rapamicina)

Alguns medicamentos são direcionados para agir diretamente sobre as células tumorais de Schwann. Essas células utilizam a cascata de reações químicas induzidas pela proteína RAS para estimular a rota de sobrevivência chamada m-TOR e as rotas de proliferação e transcrição chamadas RAF-MERK-ERK, todas elas responsáveis pela proliferação descontrolada das células de Schwann. A proteína NF1 (que infelizmente está ausente nas células tumorais) é responsável por inibir a ativação excessiva da proteína RAS, assim inibindo a ativação dessas cascatas químicas de multiplicação celular. A rota m-TOR é a principal reguladora do crescimento e metabolismo e, portanto, é importante na sobrevivência das células de Schwann tumorais.

O Sirolimus (rapamicina) e o everolimus são medicamentos que inibem a rota m-TOR. Ambos foram pesquisados em ensaio clínico para tratamento de neurofibromas plexiformes e tumor maligno da bainha de nervos periféricos, respectivamente. Embora o objetivo dos estudos não tenha sido avaliar os neurofibromas cutâneos, não foi reportada mudança durante o tratamento. Uma pesquisa sem grupo controle, avaliou que o everolimus não diminuiu o tamanho ou modificou o crescimento de neurofibromas cutâneos durante o tratamento. Ficou dúbio se não houve crescimento devido ao medicamento ou porque os neurofibromas estavam em estado maduro de aquiescência. Outro estudo avaliou que a aplicação de Sirolimus tópico duas vezes ao dia durante 6 meses reduziu efeitos colaterais. Entretanto, o uso dos medicamentos inibidores da rota m-TOR parece não ter impacto significativo nos neurofibromas cutâneos.

 

Selumetinibe

A rota RAF-MEK-ERK é importante reguladora da transcrição e crescimento celular, sendo fortemente correlacionada com desenvolvimento dos neurofibromas provocado pela ativação descontrolada da proteína RAS. O Selumetinibe é um medicamento oral que inibe a rota MEK e tem mostrado atividade contra muitos tipos de câncer. Está atualmente em andamento um ensaio clínico de fase II para o seu uso específico nos neurofibromas cutâneos. Um estudo recente investigou o uso do medicamento em 24 crianças que possuíam neurofibromas plexiformes inoperáveis, mostrando mais de 20% de redução no volume dos plexiformes em 70% das crianças.

 

Ranibizumabe e Sorefenibe

A substância sinalizadora de angiogênese (surgimento de novos vasos sanguíneos) chamada VEGF é altamente encontrada nos neurofibromas. O Ranibizumabe, um anticorpo contra a VEGF, foi injetado em neurofibromas cutâneos e comparado com tumores não injetados, avaliando seu volume e a pressão intersticial. Ainda não sabemos os resultados deste estudo, pois ainda não foram publicados.

O Sorefenibe, outro inibidor da VEGF, mostrou resultados significativos em diminuir o volume de neurofibromas plexiformes observados em ressonância nuclear magnética, mas a resposta nos neurofibromas cutâneos não foi avaliada. Um estudo avaliando a inibição simultânea da rota m-TOR pelo everolimus e da VEGF pelo bevacizumabe para avaliar o crescimento de neurofibromas plexiformes e tumores malignos da bainha dos nervos mostrou mínimos mudanças no crescimento dos neurofibromas cutâneos. Ficou dúbio se essa ausência de resposta se deve ao estudo não ter sido sensível o suficiente para medir a mudança nos neurofibromas cutâneos ou ao fato de eles se encontrarem no estágio de aquiescência (hibernação após o crescimento), quando a manutenção da sua existência não depende mais dessas rotas químicas.

 

Hormônios

Hormônios têm um papel significativo no desenvolvimento de neurofibromas cutâneos. Mulheres portadoras de NF1 podem apresentar rápido crescimento dos tumores durante a puberdade e a gravidez. As células de Schwann tumorais respondem ao estrógeno e progesterona com aumento da velocidade de proliferação in vitro.

Entretanto, em uma pesquisa com 59 mulheres portadoras de NF1 que usaram contraceptivos orais (apenas progesterona ou combinação estrógeno-progesterona) não revelou associação com o crescimento dos neurofibromas cutâneos. Assim, a relação entre os hormônios e os neurofibromas cutâneos é altamente evidente em alguns estudos, mas não em outros, sendo necessárias mais pesquisas para elucidar a questão.

Secreção aumentada de hormônio do crescimento foi observada em alguns pacientes, mas outros estudos mostraram diminuição da sua secreção, portanto o papel desse hormônio ainda é indeterminado.

 

Terapia Fotodinâmica (PDT)

Tem sido utilizada para tratar uma variedade de doenças dermatológicas proliferativas como ceratose actínica, carcinoma basocelular e linfoma cutâneo de células T, além de provocar morte de bactérias, fungos e vírus que causam verrugas ou molusco contagioso. Consiste em administrar uma substância fotossensibilizadora chamada ALA (ácido 5-aminiolevulínico) e depois iluminar as lesões com uma luz vermelha de banda larga. As células que captam a substância, ao serem iluminadas, morrem devido a uma reação química que causa destruição tecidual, recrutamento de células inflamatórias e dano vascular. Dois estudos estão sendo conduzidos para avaliar a terapia fotodinâmica com ALA para os neurofibromas cutâneos.

 

RESUMO GERAL

Devido a sua natureza benigna, os neurofibromas cutâneos não afetam a mortalidade dos pacientes com NF1, portanto as lesões assintomáticas ou sem preocupação estética devem ser manejadas apenas com aconselhamento.

Lesões sintomáticas que causam dor ou prurido devem ser fisicamente removidas.

Lesões que incomodam o paciente por causar problemas estéticos devem ser removidas em virtude da forte correlação entre os neurofibromas cutâneos e a diminuição da qualidade de vida.

Para lesões maiores que 2cm em estágio globular deve ser realizada remoção cirúrgica convencional com fechamento por sutura.

Para áreas cosmeticamente sensíveis como face, pescoço e busto, deve ser preferida a remoção cirúrgica convencional ou a biópsia modificada, pois diminuem a formação de cicatriz.

Foto coagulação pode substituir a biópsia modificada quando estiver disponível, embora a remoção completa da lesão fique incerta. Dado o número muito grande de lesões que acometem o abdome, peito e costas, sessões prolongadas com técnicas de resultado menos cosmético podem ser realizadas. Dentre essas, o laser de CO2 serve para lesões maiores que 5mm e a eletro dissecção para lesões menores de 5mm, sem a necessidade de sutura. Os riscos e benefícios devem ser discutidos com cada paciente.

Ainda são necessárias novas pesquisas e ensaios clínicos visando a intervenção nos neurofibromas cutâneos no primeiro estágio de desenvolvimento, antes de se tornarem tão evidentes.

O tratamento ideal para os neurofibromas cutâneos em pacientes com NF1 deveria prevenir o crescimento dos tumores antes do seu surgimento.

Como dito antes, se sabe que os neurofibromas cutâneos aumentam rapidamente de tamanho no estágio inicial, mas por fim atingem um estado de aquiescência permanecendo com tamanho imutável por anos. O estudo do fenômeno da aquiescência, do microambiente celular e imunológico e da deposição exagerada de colágeno nos neurofibromas cutâneos podem ser o alvo das futuras pesquisas na descoberta de medicamentos eficientes para diminuir ou evitar o crescimento da massa tumoral.

 

Tabela 1

Lista de estudos relacionados com a remoção física dos neurofibromas cutâneos

Tipo de remoção física	Uso, características e eficácia	Limitações e efeitos colaterais
Cirurgia	Nfc maiores do que 4 cm; para áreas esteticamente importantes; histológico possível	Pode necessitar de anestesia geral; requer especialista treinado; requer remoção da sutura; mais cara
Laser com CO2	Nfc pequenos até 2 cm; pode remover até 100 Nfc de uma vez; rapidez	Alto risco de cicatrizes, equipamento caro; requer especialista treinado; histológico inviável
Biópsia modificada	Nfc pequenos/médios até 2 cm; equipamento acessível; pode ser realizado por outros profissionais da saúde; para áreas esteticamente importantes; histológico possível; pode retirar mais de 10 Nfc por vez	Requer remoção da sutura
Foto coagulação	Nfc pequenos/médios menores que 1 cm; desconforto mínimo; anestesia local; baixo risco de cicatriz; para áreas esteticamente importantes; cicatrização por segunda intenção	Equipamento caro; requer especialista treinado; histológico inviável
Eletro dissecação	Nfc muito pequenos até 5 mm; pode retirar mais de 100 Nfc por vez; equipamento acessível; pode ser realizado por outros profissionais da saúde; cicatrização por segunda intenção	Alto risco de cicatrizes; histológico inviável
Ablação por radiofrequência /diatermia	Cirurgia rápida; cicatrização por segunda intenção	Alto risco de cicatrizes; histológico inviável

 

 

Tabela 2

Lista de estudos realizados ou em andamento com medicamentos e seus efeitos sobre os neurofibromas cutâneos

Medicamento	Alvo	Benefícios	Limitações
Cetotifeno	mastócitos	Diminuição da dor e coceira; relatos isolados de redução dos Nfc	Sonolência
Imiquimode	Receptor   toll	Mudanças mínimas no tamanho dos Nfc	Eritema, irritação
Antinflamatórios (diclofenaco injetável)	COX1/COX2	Redução em metade dos casos	Eritema, irritação
Terapia fotodinâmica	necrose	Resultados ainda não publicados	Eritema, irritação
Imatinibe	c-KIT	Sem efeito	Alteração hemograma, riscos cardiovasculares, desconforto gástrico, complicações pulmonares
Rapamicina, Sirolimus e Everolimus	mTOR	Sem efeito	Relativamente seguros
Selumetinibe	MEK	Nfc não estudado ainda	ver nossa página
Ranibizumabe	VEGF	Efeitos mínimos	Alteração da visão
Sorefenibe	VEGF	Nfc não estudado ainda	Alteração da visão
Everolimus e bevacizumabe	mTOR, VEGF	Efeitos mínimos	Hemorragias
Progesterona em alta dose	Receptor progesterona	Aumento dos Nfc	Aumento da pressão arterial, alteração de humor e nausea