“Tenho 24 anos e moro em Brasília. Sou portadora da neurofibromatose tipo 1 e faço acompanhamento desde uns 5 anos de idade. A NF1 já vem de carga hereditária da minha família. Em setembro do ano passado descobri que estava grávida, o que me trouxe preocupações pois, tenho um neurofibroma de 16 cm no meu abdômen próximo ao útero. Fiz o acompanhamento com o pré-natal de alto risco e cheguei a solicitar consulta com meu neurologista, mas o hospital se recusou a marcar um retorno para mim só pelo fato de eu estar gestante. Faço uso da medicação cloridrato de duloxetina há mais de um ano e permaneci o uso da mesma na gestação. Com 28 (7 meses) semanas de gestação minha filha faleceu na barriga. Após o óbito dela descobri que ela havia parado de desenvolver com 24 semanas (6 meses) e esse fato me trouxe muitas dúvidas pois não recebi uma explicação em relação ao falecimento dela. Gostaria de saber se o óbito dela e ela ter parado de desenvolver pode estar ligado à NF1? ” T, de Brasília.
Cara T., obrigado pelo seu contato.
Lamento a perda de seu bebê e tentarei ajudar você neste momento repassando-lhe as informações científicas que disponho até o momento sobre problemas na gestação em pessoas com NF1.
Como você já sabe, há uma chance de 50% de que um bebê venha a herdar a mutação no gene NF1 de sua mãe. Se isto de fato aconteceu com seu bebê, então se torna possível que ele tenha tido algum problema de desenvolvimento e falecido por causa da mutação genética que atrapalhou seu crescimento. Sabemos que a proteína neurofibromina é fundamental no desenvolvimento do embrião em diversos momentos e esta proteína está deficiente nos bebês com NF1.
Por outro lado, se um bebê não herdou a mutação no gene NF1, ainda assim ele pode ter problemas de desenvolvimento como qualquer outro bebê sem NF1, como acontece numa percentagem de gestações da população em geral.
Além disso, sabemos que as gestantes com NF1 apresentam mais complicações do que as mulheres sem NF1, como aborto espontâneo e eclâmpsia e a presença de grandes neurofibromas próximos do útero podem exercer alguma compressão atrapalhando o parto.
Finalmente, vamos pensar no uso da duloxetina durante a gestação.
A duloxetina é um medicamento do grupo dos inibidores seletivos da receptação da serotonina (ISRS), que é utilizado no tratamento da depressão.
Veja o que as próprias bulas deste tipo de medicamento (ISRS) nos alertam:
Gravidez:
1) Não houve estudos bem-controlados e adequados em mulheres grávidas. Devido ao fato dos estudos de reprodução animal nem sempre predizerem a resposta em humanos, este medicamento deve ser usado em gestantes somente se o benefício potencial justificar o risco para o feto.
2) Trabalho de parto e no parto: O efeito da duloxetina sobre o trabalho de parto e no parto em humanos é desconhecido. Duloxetina deve ser usada durante o trabalho de parto e no parto somente se o benefício justificar o risco potencial para o feto.
3) Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou amamentando sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.
4) Recém-nascidos expostos a ISRS no final do 3º trimestre desenvolveram complicações, exigindo hospitalização prolongada, suporte respiratório e alimentação via sonda. Tais complicações podem surgir imediatamente após o parto.
5) Portanto, o médico deve considerar cuidadosamente a relação entre riscos e benefícios do tratamento com duloxetina em gestantes no 3º trimestre.
Assim, cara T., há uma possibilidade de que seu bebê tenha sido vítima deste conjunto de situações: a herança da mutação no gene, a sua própria condição como gestante com NF1, o uso de duloxetina durante a gestação ou estas três condições combinadas.
Creio que não saberemos com certeza o que aconteceu de fato, mas sua história é mais um importante aprendizado para todos nós.
Um estudo científico sobre doenças arteriais em crianças com NF1 no Canadá (ver AQUI ) mostrou que, no mínimo, 6% das crianças com NF1 têm alterações importantes das artérias cerebrais e que esta doença vascular tende a se manifestar nos primeiros 6 anos de vida.
CASO VOCÊ ESTEJA DIANTE DE UMA PESSOA COM NF1 E SINTOMAS AGUDOS SUGESTIVOS DE ISQUEMIA CEREBRAL (VER ABAIXO MAI S DETALHES) VEJA O TRATAMENTO IMEDIATO QUE DEVE SER PROVIDENCIADO:
- oxigenação
- rápida instituição de medidas para aumentar o fluxo sanguíneo cerebral podem reduzir a chance de uma isquemia transitória progredir para infarto cerebral:
- hidratação intravenosa com fluidos isotônicos (geralmente em uma dose diária de 1,25 a 1,50 vezes a taxa de manutenção normal),
- evitar hipotensão
- hiperventilação deve ser evitada.
- níveis séricos de eletrólitos e glicose devem ser normalizados.
- atividade convulsiva, se presente, deve ser tratada com agentes farmacológicos apropriados.
- os exames de imagem devem ser realizados em caráter de emergência para verificar se ocorreu uma hemorragia. Embora os pacientes sejam frequentemente avaliados inicialmente com o uso de tomografia, que detectará prontamente hemorragia, a ressonância com imagens ponderadas em difusão confirmará a presença de um AVC completo.
- Na ausência de hemorragia, agentes antiplaquetários podem ser usados, para diminuir a probabilidade de formação de microtrombos em locais de estenose arterial. A aspirina é usada em muitas instituições (na dose diária de 325 mg para adultos e 81 mg [ou menos] para crianças pré-adolescentes), e o tratamento é instituído mesmo quando a revascularização cirúrgica é planejada.
Conheça melhor a displasia vascular cerebral
Os pesquisadores reviram 266 crianças com NF1 que haviam realizado ressonância magnética e 17 delas apresentavam doença vascular cerebral (6%). Para compreender melhor estes casos, eles realizaram outras análises.
Dentre todas as crianças, apenas 35 delas com NF1 realizaram a angiorressonância magnética (ARM), que é uma ressonância especial para examinarmos os vasos cerebrais. Por meio da ARM eles descobriram que a doença das artérias cerebrais era mais comum naquelas crianças com NF1 que também tinham gliomas ópticos (76%), especialmente os gliomas ópticos mais extensos (que ultrapassam o quiasma óptico).
E quais foram os problemas clínicos apresentados pelas crianças com NF1 e doença arterial cerebral? A tabela abaixo mostra os sinais e sintomas neurológicos que cerca da metade das 17 crianças com NF1 e doença vascular cerebral apresentaram e que provavelmente estão relacionados com a doença vascular.
Convulsões 4
Paralisias e perda de força 7
Ataques isquêmicos transitórios 1
Reflexos aumentados 2
Outros sintomas menos específicos 7
Em outras palavras, cerca da metade delas desenvolveu algum tipo de problema neurológico importante no exame clínico e estes sintomas e sinais podem ser sinais úteis para suspeitarmos da presença de problema vascular cerebral numa criança com NF1, especialmente se ela também apresentar glioma óptico. No entanto, a outra metade das crianças com NF1 e doença vascular cerebral não apresentava qualquer sintoma específico e devemos ficar atentos a esta possibilidade.
E quais foram os problemas vasculares encontrados na angiorressonância? A tabela abaixo mostra as principais alterações vasculares encontradas nas 17 crianças examinadas.
Estenose das artérias cerebrais (Doença de Moyamoya) 16
Deformidades das artérias 8
Infarto cerebral 4
“Sinal da hera” na ressonância comum 10
Vamos entender um pouco estes termos técnicos, para podermos compreender o seu significado clínico e as alternativas de tratamentos.
A Doença de Moyamoya é o estreitamento das artérias cerebrais na base do cérebro (ver figura acima) e pode acontecer em um ou ambos os lados do cérebro (ver AQUI). O estreitamento da artéria pode facilitar o seu entupimento completo em algum momento, fazendo com que falte sangue na região do cérebro irrigada por aquela artéria. Se faltar o sangue (que leva oxigênio e açúcar), os neurônios e o tecido cerebral naquela área podem morrer, e a isto chamamos de infarto cerebral ou derrame cerebral. A consequência é a perda da função neurológica correspondente àquela área do cérebro que foi danificada (paralisia dos movimentos de um dos lados do corpo, por exemplo).
As deformidades das artérias são vasos tortos, dilatados, ausentes, menores ou dilatados, e todas estas situações podem facilitar o seu entupimento ou rompimento, com as consequências que vimos acima.
O “sinal da hera” é um sinal que pode ser visto na ressonância comum, e que está relacionado com a Doença de Moyamoya (ver AQUI ) e por isso ele deve ser procurado em todas as ressonâncias de crianças com NF1. O sinal se parece com a planta hera subindo pela superfície de uma pedra (ver figura ao lado as listas brancas penetrando o encéfalo).
Voltando ao estudo canadense, eles observaram que, ao longo de 7 anos de acompanhamento das 17 crianças com NF1 e doença vascular cerebral, 6 delas pioraram tanto seu estado clínico quanto sua angiorressonância, e por isso elas precisaram ser tratadas com cirurgia de revascularização.
Outro tratamento proposto para a prevenção do entupimento das artérias cerebrais nas crianças com NF1 e doença arterial cerebral foi o uso de ASPIRINA regularmente para impedir a formação de coágulos nas estenoses e assim evitar os infartos cerebrais. Apesar de os autores do estudo terem dado aspirina para várias das crianças com NF1 e doença vascular cerebral, eles afirmaram que ainda não podemos saber com segurança se a aspirina seria capaz de evitar de fato infartos futuros. Temos que lembrar que no Brasil, onde temos regiões com endemia de dengue, o uso de aspirina pode ser ainda mais arriscado.
O estudo canadense também sugere que a ressonância magnética deva ser feita em TODAS as crianças com NF1, o que contraria o consenso sobre o manejo clínico de pessoas com NF1 (ver AQUI e AQUI), mas concorda com as recomendações da American Heart Association na prevenção do acidente vascular cerebral (ver AQUI ).
Os canadenses avaliaram que além dos custos financeiros habituais da ressonância comum para o sistema nacional de saúde, a angiorressonância acrescentaria também 12% de tempo a mais de sedação para as crianças. No entanto, eles comentam que uma única criança com um acidente vascular cerebral corresponderia a cerca de 40 mil dólares o seu tratamento (cerca de 120 mil reais).
Eles concluem que toda criança com NF1 que for realizar um estudo de imagem (de preferência a ressonância magnética) deveria realizar a angiorressonância, especialmente se houver suspeita de glioma óptico e ou doença vascular cerebral. Caso não seja possível a angiorressonância, devemos pedir a ressonância magnética com contraste, com recomendação de se procurar sinais sugestivos de doença vascular e o Sinal da Hera, um detalhe técnico especializado percebido pelos bons radiologistas.
Nos casos de confirmação da doença vascular, eles recomendam o uso de aspirina para a prevenção de coágulos, mantendo sempre a perspectiva de que a cirurgia de revascularização poderá ser necessária.
Como estamos vendo, a doença vascular cerebral em crianças com NF1 é uma complicação importante, potencialmente grave e provavelmente tem sido pouco diagnosticada em nosso meio. E nós precisamos de mais cirurgiões vasculares familiarizados com esta complicação.
Atualização 2024 – Um estudo publicado em 2024 (ver aqui a referência completa em inglês) sugere que a cirurgia de revascularização e o uso de aspirina são recomendados, mas ainda precisamos de mais pesquisas para indicar o momento exato da intervenção cirúrgica.
Outro estudo, também publicado em 2024 (ver aqui) indica que a cirurgia de revascularização indireta (usando a artéria temporal superficial) diminui o risco de infarto cerebral, mas que as pessoas com NF1 apresentam menor risco desta complicação. É importante notar que a maioria das pessoas estudadas estava em uso de aspirina como preventivo. Apesar de considerarem a displasia vascular mais benigna nas pessoas com NF1, , a equipe optou por realizar a cirurgia quando havia o sinal da hera na ressonância magnética.
Um exemplo recente em nossa experiência
Atendemos em nosso Centro de Referência em Neurofibromatoses a menina JKC, de 8 meses na primeira consulta, com diagnóstico de NF1, uma mutação nova na família, que apresentava crises convulsivas acompanhada de alterações coerentes no eletroencefalograma e imagens de pouco desenvolvimento cerebral nas região frontal e parietal direitas. Nos meses seguintes evoluiu com grande dificuldade no controle das crises convulsivas e com crises de paralisia transitória dos membros à esquerda. Foi realizada a angiorressonância (ver imagem abaixo), que comprovou graves estreitamentos graves de várias artérias cerebrais.
As setas brancas indicam as obstruções, subdesenvolvimento e redução do calibre de diversas artérias no hemisfério cerebral direito.
Os neurocirurgiões consultados recomendaram o uso de aspirina e a cirurgia de revascularização por causa da progressão das crises de paralisia motora, mas todos reconhecem o alto risco do tratamento. Estamos aqui torcendo para que tudo corra bem com nossa querida JKC.
Depois deste post descobri mais um artigo científico que concorda em linhas gerais com o que foi exposto acima:
Moyamoya syndrome in children with neurofibromatosis type 1: Italian–French experience
Síndrome de moyamoya em crianças com neurofibromatose do tipo 1: experiência franco-italiana
Moyamoya syndrome (MMS) is the most common cerebral vasculopathy among children with neurofibromatosis type 1 (NF1). In this study, we clinically, radiologically, and genetically examined a cohort that was not previously described, comprising European children with NF1 and MMS. The NF1 genotyping had been registered. This study included 18 children. The mean age was 2.93 ± 3.03 years at the NF1 diagnosis and 7.43 ± 4.27 years at the MMS diagnosis. In seven patients, MMS was diagnosed before or at the same time as NF1. Neuroimaging was performed in 10 patients due to clinical symptoms, including headache (n = 6), cerebral infarction (n = 2), and complex partial seizures (n = 2). The remaining eight children (47%) had MMS diagnosed incidentally. Sixteen children were characterized molecularly. The features of MMS were similar between patients with and without NF1. Additionally, the NF1 phenotype and genotype were similar between children with and without MMS. Interestingly, three children experienced tumors with malignant histology or behavior. The presence of two first cousins in our cohort suggested that there may be potential genetic factors, not linked to NF1, with an additional role respect of NF1 might play a role in MMS pathogenesis. The incidental diagnosis of MMS, and the observation that, among children with NF1, those with MMS were clinically indistinguishable from those without MMS, suggested that it might be worthwhile to add an angiographic sequence to brain MRIs requested for children with NF1. A MMS diagnosis may assist in properly addressing an NF1 diagnosis in very young children who do not fulfill diagnostic criteria.
4/6/2017 – Uma leitora deste blog perguntou se podemos usar o doppler transcraniano (DoppT) diante da suspeita de uma doença vascular cerebral em pessoas com NF1. Estudei o assunto e encontrei dois estudos científicos que utilizaram o DoppT com esta finalidade. Um deles (ver AQUI) realizou DoppT em 40 crianças com NF1 e 4 delas apresentaram alterações sugestivas de problemas vasculares. Os médicos realizaram então uma ressonância magnéticas nestas quatro crianças e em 3 delas havia doença vascular cerebral. Portanto, sim, creio que o doppler transcraniano pode ser usado nas crianças com NF1 com suspeita de doença vascular cerebral.
Observação de 14/7/2017:
Algum tempo depois de publicada esta informação, recebi o seguinte e-mail de FGM:
“Estou lendo seu blog e fiquei com algumas dúvidas sobre minha filha MF, de 5 anos. Moro no interior de SP e já estive no CRNF do HC da UFMG por duas vezes e o senhor me tranquilizou muito a respeito da doença e ainda me passou que o grau dela é mínimo. Porém, no ano passado, quando fui à consulta levei a ressonância do crânio (pedida por outro médico) e o senhor me disse que o resultado é comum em pessoas com NF1. Minha filha nunca teve nada de anormal, mas lendo a última publicação fiquei na dúvida sobre doença vascular cerebral. Como posso verificar isso? ”
Cara F., obrigado pelo seu comentário. Não era minha intenção trazer preocupação adicional aos pais de crianças com NF1 com este comentário sobre doença vascular cerebral. No entanto, considerando a chance de 5% desta complicação aparecer em pessoas com NF1, é minha obrigação trazer este alerta.
Para afastarmos com segurança a presença de doença vascular cerebral em pessoas com NF1 temos que realizar uma angiorressonância, que tem seus custos financeiros além dos riscos da sedação que muitas vezes é necessária em algumas crianças. Por isso, não indicamos a angiorressonância para todas as pessoas indiscriminadamente, mas apenas para aquelas que possuem risco maior (presença de gliomas, por exemplo) ou sinais neurológicos (convulsões, paralisias focais, por exemplo). Sua filha não possui nenhum destes fatores de risco, portanto, não faz sentido submetê-la a uma angiorressonância sem qualquer sintoma a ser esclarecido.
Uma alternativa que estamos tentando implementar é a realização mais frequente de doppler transcraniano em crianças com NF1, como uma forma de triagem para possíveis casos de doença vascular cerebral. O doppler transcraniano permite a identificação de estenoses e alterações no fluxo sanguíneo de forma rápida, segura e não invasiva, e que não necessita de sedação. Para isto estamos implementando uma parceria com a Hemominas (ver aqui http://lormedico.blogspot.com.br/2017/07/tema-311-nova-parceria-com-hemominas.html ).
Espero que num futuro breve possamos contar com este exame para indica-lo com mais frequência nas crianças com NF1 como forma de prevenção da doença vascular cerebral.
Temos um motivo de esperança para começarmos o novo ano: foram publicados ontem no New England Journal of Medicine, uma das mais importantes revistas médicas do mundo, os resultados dos estudos pré-clínico (em camundongos) e de Fase 1 (com 24 crianças e adolescentes entre 3 a 18 anos) obtidos com um novo medicamento chamado SELUMETINIBE no tratamento de neurofibromas plexiformes (ver AQUI o artigo em inglês).
Sabemos que até hoje não dispomos de um tratamento eficiente para os neurofibromas plexiformes que atingem metade das pessoas com NF1 e geralmente são congênitos, ou seja, estão presentes desde o nascimento embora possam se tornar visíveis apenas depois dos primeiros meses ou anos de vida. Os plexiformes geralmente apresentam sua maior taxa de crescimento no começo da infância e depois podem permanecer estáveis.
Os plexiformes variam em tamanho e profundidade, podem ser pequenos ou grandes, alguns não causam sintomas, mas outros podem provocar deformidades, dor e problemas funcionais. Além disso, cerca de 1 em cada 5 deles, especialmente os mais volumosos e profundos, pode se transformar em tumor maligno. Portanto, os plexiformes constituem uma preocupação para as famílias que esperam ansiosamente por uma forma de tratamento além da cirurgia, a qual geralmente não apresenta resultados plenamente satisfatórios.
Por isso, há uma busca intensa entre os especialistas em NF por um tratamento medicamentoso para os plexiformes e foi isso que fez a equipe liderada pela Dra. Brigit Widemann, do Instituto de Pesquisa em Câncer Pediátrico de Bethesda nos Estados Unidos. A equipe iniciou em 2011 um estudo com o medicamento SELUMETINIBE produzido pelo laboratório farmacêutico Astra-Zeneca em camundongos e em crianças e adolescentes com plexiformes e apresentaram seus resultados ontem.
A equipe observou que depois do uso oral do SELUMETINIBE por cerca de um ano e meio, TODOS os plexiformes apresentaram alguma redução com o medicamento, que diminuíram entre 5% até 45% de volume na ressonância magnética, além de apresentarem menos dor, menos disfunção e deformidade. Estes resultados permaneceram estáveis cerca de um ano depois de concluída a fase experimental.
Segundo os pesquisadores, o medicamento foi bem tolerado pelas pessoas (alguns poucos casos de acne, sintomas intestinais, baixa de neutrófilos no hemograma e aumento da creatinofosfoquinase) e apenas uma redução transitória da função cardíaca de um dos voluntários.
Como acontece com toda pesquisa científica, tenho algumas dúvidas sobre o estudo. Primeiro, o tamanho (volume) dos plexiformes estudados variou de 29 ml (ou seja, pouco maior que uma colher de sopa) até 8744 ml (ou seja, um tumor do tamanho de uma criança de seis meses de idade). Será que a causa e o comportamento destes tumores são semelhantes o bastante para tirarmos conclusões parecidas sobre o efeito do medicamento?
Segundo, tenho receio de que a participação do laboratório farmacêutico Astra-Zeneca no fornecimento da droga, na análise dos resultados da dosagem sanguínea e na redação e submissão do artigo científico, possa ter influenciado de alguma forma a seleção dos voluntários, a exclusão de outros e a interpretação dos resultados. Sabe-se que os interesses financeiros da indústria farmacêutica fazem com que ela se comporte de forma criminosa muitas vezes.
No entanto, na minha opinião, este é o resultado mais promissor de todos os estudos que conheço que testaram medicamentos no tratamento de neurofibromas plexiformes, o que me traz esperança de que num futuro breve as Fases 2 e 3 da pesquisa com o SELUMETINIBE confirmem estes resultados iniciais e o medicamento possa se constituir numa recomendação de consenso internacional.
Até lá, bom ano novo para todas as famílias que juntas enfrentam as NF.
PS: Agradeço o desenho da Alice, minha neta, que ilustra este post.