Posts

Dúvidas de uma mãe sobre a doença de sua filha

,

“Minha filha foi diagnosticada no Centro de Referência em Neurofibromatoses do Hospital das Clínicas da UFMG como sendo portadora da Neurofibromatose do tipo 1 na forma segmentar (ou em mosaicismo). Recebi várias explicações na hora da consulta, mas fui orientada a perguntar sobre qualquer dúvida que eu tivesse depois. Então, envio algumas perguntas.” AF, do estado de São Paulo.

Obrigado A, pelas suas perguntas. Já comentamos sobre a forma em mosaicismo antes e convido você a ler  AQUI

Mas suas perguntas são interessantes para outras pessoas e tentarei responder a cada uma delas a seguir.

1 – O nome mosaico é por causa do formato de um mapa com sardinhas dentro?

Resposta: O nome mosaicismo vem do padrão de colocação de azulejos nos mosaicos, uma forma de arte decorativa milenar, geralmente desenhos realizados com pequenas peças de cerâmica, pedras, plásticos papel ou conchas embutidas, em paredes, por exemplo.

Este nome foi adotado para as formas de NF que acometem apenas parte do corpo, formando “desenhos”. São manifestações clínicas que ocorrem porque a mutação que deu origem à variante patológica do gene aconteceu somente depois da fecundação, ou seja, apenas parte das células do corpo da sua filha possuem a doença.

 

2 – Como é o teste para saber se outro ovário não tem NF?

Resposta – Creio que está perguntando isto porque comentamos durante a consulta que provavelmente sua filha teria apenas um dos ovários acometidos pela NF1, porque a doença dela acomete apenas um dos lados do seu corpo.

Se isto for verdade, os óvulos que forem produzidos neste ovário têm 50% de chance de conterem a variante patológica do gene NF1. Ou seja, se um destes óvulos com NF1 for fecundado, a criança teria a manifestação completa da doença.

Para saber se os ovários teriam a NF1, seria necessário realizar biópsias separadas de cada um deles e análise do material genético (sequenciamento de genes). No entanto, temos outras formas seguras e práticas de garantir que seus netos ou netas tenham NF1.

Para termos certeza de que sua filha não terá filhos ou filhas com NF1, a maneira que dispomos no momento é a fertilização in vitro (ou seja, coleta-se em laboratório óvulos e espermatozoides para a fecundação). Em seguida, faz-se a seleção daqueles embriões que NÃO têm NF1, que serão então implantados no útero de sua filha.

Veja mais sobre seleção de embriões AQUI

 

3 – Aquelas pequenas manchas café com leite não vão desenvolver a NF?

Resposta – As manchas café com leite e as sardas (efélides) nunca se transformam em neurofibromas.

Os neurofibromas ocorrem depois da adolescência em qualquer parte do corpo, com preferência para o tronco, e surgem em locais independentes das manchas café com leite e das efélides.

O que pode confundir algumas pessoas são as manchas que já estão presentes ao nascimento, geralmente grandes, com vários centímetros, com mudança na textura da pele, às vezes com pelos, que podem estar associadas a neurofibromas plexiformes (ver  AQUI).

 

4 – No caso da minha filha, os fibromas que podem surgir são provavelmente cutâneos ou subcutâneos?

Resposta – Sim, os neurofibromas podem surgir tanto na pele e sobre a pele (cutâneos), como debaixo da pele (subcutâneos).

 

5 – Pela sua experiência como médico o senhor já viu casos que ficam apenas com as manchas café com leite?

Resposta – São poucos os casos em que não surgem nenhum neurofibroma (cerca de 2%) nas pessoas com a forma completa da NF1. No caso da forma em mosaicismo de sua filha ainda não sei exatamente a percentagem de pessoas que não apresentam neurofibromas cutâneos ou subcutâneos.

 

6 – O senhor conheceu bastante caso de pessoas com o tipo de NF segmentar dela depois de adultas? Eu queria saber como elas estão.

Resposta – Temos cerca de 50 pessoas cadastradas com a forma em mosaicismo em nosso Centro de Referência, num total de 1440 cadastros. Portanto, são 3,4% das pessoas atendidas. Destas, a metade é formada por pessoas adultas, as quais em geral estão bem.

No entanto, algumas das pessoas que acompanhamos com a forma em mosaicismo apresentam complicações graves como neurofibromas plexiformes (na face, no braço ou em outra parte do corpo). É preciso lembrar que os neurofibromas plexiformes são congênitos, ou seja, se não estão presentes nos primeiros momentos de vida, não aparecerão mais.

 

Novas mutações poderiam curar a doença?

, ,

“Queria esclarecer uma dúvida. Como as neurofibromatoses são causadas por mutações no cromossomo 17 e 22, é possível que ao longo da vida o DNA do portador pare de sofrer mutações ou sofra mutações ao ponto de produzir a merlina e neurofribromina, seja por fator biológico ou externo? ”

Caro CAA, obrigado pela sua pergunta.

Para responder, preciso distinguir o que é possível daquilo que é provável.

O possível se refere a coisas que podem acontecer sem levarmos em conta as suas chances reais de virem, de fato, a acontecer. Por exemplo, é possível ser sorteado na loteria.

O provável se refere às chances reais de algo vir a acontecer. Por exemplo, a chance de ser sorteado na loteria é muito pequena.

Vamos ver a seguir como isto se aplica às mutações nos genes da NF1 (O raciocínio seria semelhante para as mutações no gene NF2).

As mutações no gene NF1 ocorrem sem qualquer causa conhecida e ao acaso em cerca de uma vez em cada dez mil novos gametas (espermatozoides ou óvulos) que são produzidos (chamadas de mutações zigóticas). Assim, numa única ejaculação que contem em média 200 milhões de espermatozoides, qualquer homem sadio terá aproximadamente 20 mil espermatozoides com alguma mutação no gene NF1. (ver na figura a nova mutação em vermelho no espermatozoide)

Depois da fecundação com um espermatozoide (ou um óvulo) contendo esta nova mutação no gene NF1, todas as células do corpo do bebê conterão a mutação e por isso elas não produzirão quantidades adequadas (ou na forma correta) da proteína neurofibromina. Esta proteína é necessária para o desenvolvimento do embrião (especialmente do sistema nervoso), o que faz a doença NF1 se manifestar clinicamente (em vermelho em todas as células).

A criança assim formada possui em seu DNA do cromossomo 17 duas metades (alelos) que contém o gene NF1: um alelo paterno e outro materno. O alelo que contiver a mutação produzirá a neurofibromina defeituosa (ou não produzirá nenhuma neurofibromina). Assim, a criança conta apenas com metade da neurofibromina correta que é produzida no alelo sem a mutação no gene NF1.

A partir da formação do bebê, tanto nas crianças com NF1 quanto na população em geral, é possível ocorrer uma nova mutação no gene NF1 em alguma célula entre os trilhões de células que formam o nosso corpo (talvez com a mesma probabilidade das mutações nos gametas). Mas esta nova mutação não atingiria todo o corpo da pessoa e ficaria restrita àquelas células onde ela ocorreu (chamada de mutação pós-zigótica), por exemplo numa célula da pele.

Quanto mais cedo estas novas mutações ocorrerem, por exemplo durante a vida do embrião, maior a chance de acontecerem determinadas manifestações da NF1, por exemplo, neurofibromas plexiformes e displasias ósseas (ver segunda mutação em azul). Quanto mais tarde ocorrerem estas novas mutações, menores serão as suas consequências patológicas.

Uma das teorias que tentam explicar o aparecimento dos neurofibromas é justamente a ocorrência de uma nova mutação NO OUTRO ALELO, aquele que estava produzindo neurofibromina normalmente. A partir da segunda mutação (chamada de second hit) a célula passaria a não produzir nenhuma neurofibromina normalmente, o que desencadearia o crescimento do tumor.

No entanto, respondendo a sua pergunta, uma nova mutação que “corrigisse” a mutação patológica anterior, fazendo com que a célula voltasse a produzir neurofibromina adequadamente, parece-me teoricamente possível, mas altamente improvável. Além disso, se esta situação excepcionalíssima acontecesse, ficaria restrita àquela célula onde teria ocorrido este fenômeno, não se espalhando para o restante do corpo, ou seja, não haveria “cura” para a pessoa com NF1.

Em resumo, sabemos que podem ocorrer novas mutações aleatórias e patológicas no gene NF1 em quem não possui a NF1, sem consequências. Também podem ocorrer a segunda mutação em quem já possui uma primeira mutação, resultando nos sinais da doença. No entanto, acho praticamente impossível que novas mutações aleatórias depois da fecundação possam corrigir a mutação original, curando a doença.

 

Boas notícias para quem tem a forma segmentar (ou em mosaico) da NF1 – Atualização 2018

A Dra. Luciana Baptista Pereira é professora de dermatologia da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Minas Gerais e minha amiga e nossa colaboradora no Centro de Referência em Neurofibromatoses do Hospital das Clínicas da UFMG. Ela enviou-me um artigo científico recente e interessante, que vale a pena comentar para atualizarmos nossos conceitos sobre uma forma mais rara de NF1, a chamada forma segmentar, sobre a qual já falei neste blog (ver aqui: https://amanf.org.br/apenas-manchas-cafe-com-leite-de-um-lado-do-corpo-sao-nf/ ).

Leia mais