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Um novo medicamento para tratamento dos neurofibromas plexiformes?

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Agradecemos à família que pediu informações sobre um estudo com uma droga chamada trametinibe para os neurofibromas plexiformes, que foi registrado na Suécia em 2019 – e deveria estar apresentando seus resultados em julho de 2023 (ver aqui detalhes do registro do estudo) .

ATENÇÃO – Por favor, leia com atenção o texto abaixo, ANTES DE NOS PEDIR RECEITA para usar este medicamento – como aconteceu com algumas pessoas nas primeiras horas depois que postamos esta informação. 

O trametinibe é uma quimioterapia que age no organismo da mesma forma que o selumetinibe (são inibidores da via metabólica MEK1/2). O selumetinibe, já foi aprovado pela ANVISA, e sobre ele a equipe de médicas e médicos do Centro de Referência em Neurofibromatoses (CRNF) realizou um trabalho de esclarecimento (enviado inclusive para a ANVISA) que pode ser consultado aqui.

Trametinibe

Já existem alguns estudos sobre o uso do trametinibe no tratamento de pessoas com NF1 e neurofibromas plexiformes sintomáticos graves (com risco de vida) e que não podem ser tratados cirurgicamente.

O trametinibe também já foi utilizado em algumas pessoas com NF1 e gliomas sintomáticos graves, ou seja, tumores que estão reduzindo a visão e/ou produzindo puberdade precoce e outros problemas neurológicos.

Alguns casos raros graves de neurofibromas plexiformes podem ser beneficiados por medicamentos como o selumetinibe ou o trametinibe. Por isso, já indicamos para 2 crianças em cerca de 2 mil famílias no CRNF.

No entanto, aguardamos resultados de outros estudos científicos mais amplos sobre a verdadeira eficácia destes medicamentos e ainda não estamos convencides de sua indicação nos gliomas ópticos nas pessoas com NF1.

 

A informação mais objetiva que dispomos sobre o trametinibe, até o presente, é uma metanálise, ou seja, uma revisão de 8 estudos realizada em 2022, envolvendo o total de 92 pessoas com NF1 tratadas com trametinibe (ver aqui o trabalho original em inglês).

Esta revisão mostrou que o trametinibe parece estabilizar o crescimento dos tumores sem diminuir seu volume, e que a segurança do medicamento seria satisfatória, mas a qualidade científica destas pesquisas foi muito baixa ou, no máximo, moderada.

Em conclusão, precisamos de estudos científicos sobre trametinibe realizados com mais cuidados nas pessoas com NF1 para indicarmos o seu uso com segurança.

 

Quer entender por que os estudos com selumetinibe e trametinibe, até agora, são insuficientes?

Para compreendermos por que algumas pesquisas ainda são pouco conclusivas, vamos comentar o estudo sueco enviado pela família, porque ele é muito parecido com outros estudos realizados com o mesmo objetivo.

Começamos reproduzindo as palavras com as quais este novo estudo é descrito:

“Este estudo, Treatment of NF1-related plexiforme neurofibroma with trametinib; um estudo aberto de braço único com os objetivos de remissão parcial volumétrica e alívio da dor (EudraCT 2018-001846-32, protocolo patrocinador número BUS2018-1, número de referência relacionado da Novartis CTMT212ASE01T) é um ensaio clínico pediátrico que investiga o uso potencial de o medicamento trametinibe (Mekinist®) como tratamento para neurofibromas plexiformes (PN) sintomáticos ou com probabilidade de se tornarem sintomáticos relacionados à NF1 em crianças entre 1 ano e 17 anos e 11 meses de idade.”

Vamos entender o significado destas palavras destacadas em negrito, que geralmente são complicadas para a maioria das pessoas.

 

  • Estudo aberto de braço único

 Isto quer dizer que haverá apenas um grupo de 15 pessoas voluntárias, as quais receberão apenas o medicamento trametinibe, mas não haverá nenhum outro grupo de voluntários recebendo um placebo – num comprimido sem nenhum medicamento -, para que possa ser comparado o efeito da droga com o efeito psicológico, o chamado efeito placebo.

Em outras palavras, as pessoas voluntárias e os médicos saberão que elas estão usando o medicamento trametinibe, ou seja, pode haver uma sugestão psicológica que favoreça a resposta positiva das pessoas sobre um dos objetivos do estudo que é aliviar a dor.

Também não haverá a comparação dos possíveis efeitos do trametinibe com os efeitos de outra droga já usada para a mesma finalidade (o selumetinibe, por exemplo). Assim, não saberemos se nas mesmas condições o trametinibe é melhor, igual ou pior do que o selumetinibe.

Portanto, este estudo aberto de braço único é cientificamente fraco.

 

  • Remissão parcial volumétrica é suficiente?

Isto quer dizer que não se espera que o trametinibe possa eliminar o neurofibroma plexiforme, mas apenas reduzir o seu volume.

A redução de volume considerada satisfatória nestes estudos tem sido igual ou maior do que 20% do volume do tumor antes de iniciar a medicação.

Temos chamado a atenção para o fato de que alguns plexiformes gravíssimos podem de fato ameaçar a vida (comprimindo a traqueia e impedindo a respiração, por exemplo).

Nestes casos, raríssimos (apenas 2 pacientes em cerca de 2 mil famílias atendidas no CRNF), sim, a redução de 20% pode salvar a vida.

No entanto, para a grande maioria das pessoas com NF1 e plexiformes a redução de apenas 20 – 30% do volume do tumor (como aconteceu para metade das pessoas com o selumetinibe) isso pode representar um efeito que não muda a sua qualidade de vida.

Portanto, se o resultado for apenas a redução volumétrica parcial não será um desfecho relevante para a maioria dos pacientes.

 

  • Alívio da dor é real?

O objetivo do estudo indica que querem saber se o trametinibe pode reduzir o volume E aliviar a dor? Ou são objetivos separados? Alguém com plexiforme, mas sem dor, pode participar do estudo?

A avaliação da dor, já comentamos acima, é altamente influenciada pelo estado psicológico da pessoa doente (e de sua família).

Se as pessoas envolvidas com o estudo (laboratório fabricante, médico que receita, família da criança e a própria criança com o plexiforme) estiverem TORCENDO para o trametinibe “dar certo”, é possível que aconteça o que observamos com a redução da dor no estudo do selumetinibe (em média um ponto na escala de dor (de 0 a 10), sem que a gente tenha certeza se foi o trametinibe ou se um placebo faria o mesmo efeito.

 

  • Plexiformes sintomáticos ou potencialmente sintomáticos – o que é isso?

Sabemos que os plexiformes podem ser:

  • Assintomáticos, ou seja, a pessoa não relata qualquer problema relacionado com o neurofibroma.
  • Outros podem apresentar dor ao toque ou com o uso de roupas.
  • Outros podem apresentar dor frequente, espontânea (se for forte e persistente, temos que pensar em transformação maligna).
  • Outros causam deformidades ósseas.
  • Outros causam problemas estéticos.
  • Alguns permanecem estáveis a vida toda, outros crescem sem qualquer razão aparente ou param de crescer, e outros até diminuem de tamanho, também sem razão aparente.

Portanto, diante de uma determinada pessoa com um plexiforme, NENHUM MÉDICO DO MUNDO SABE o que irá acontecer nos próximos meses ou semanas.

Assim, como podemos dizer que um plexiforme é POTENCIALMENTE SINTOMÁTICO? Este conceito não possui uma base científica.

Portanto, neste estudo proposto para o trametinibe não estão bem definidos quais os sintomas que são SEGURAMENTE relacionados ao plexiforme e quais serão usados como critérios para inclusão das pessoas no estudo.

 

  • Outro problema: quais serão os plexiformes estudados?

Sabemos que existem neurofibromas plexiformes nodulares e neurofibromas plexiformes difusos e que eles são estruturalmente diferentes e com evolução e sintomas muito distintos.

Este estudo com o trametinibe não deixa claro quais os tipos que serão estudados.

Este é um problema que já denunciamos no estudo com o selumetinibe e que enfraquece ainda mais os resultados com o trametinibe, financiados por laboratórios que fabricam medicamentos de altíssimo custo e efeitos irrelevantes ou duvidosos para doenças raras.

 

Conclusão

 Precisamos de melhores estudos científicos que tragam resultados relevantes para a maioria das pessoas com neurofibromatose do tipo 1, as quais sofrem com seus neurofibromas plexiformes.

 

 

Dra. Juliana Ferreira de Souza

Dra. Luiza de Oliveira Rodrigues

Dr. Luiz Oswaldo Carneiro Rodrigues

Dr. Nilton Alves de Rezende

Enf. Marina Silva Corgosinho

 

Outubro de 2023

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Mais um passo para um tratamento futuro dos neurofibromas cutâneos

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Ilustração: Dr Lor

 

Cientistas franceses estão estudando uma nova substância (cujo nome é binimetinibe) que pode vir a ser um tratamento para os neurofibromas cutâneos.

Eles publicaram recentemente (ver aqui) os resultados de sua pesquisa que é o primeiro passo sabermos se ele funcionará ou não. Eles criaram um camundongo geneticamente modificado que apresenta neurofibromas cutâneos e utilizaram o binimetinibe como uma pomada na pele dos camundongos. Os cientistas observaram que a nova droga inibiu o crescimento de novos neurofibromas cutâneos, mas não reduziu o tamanho dos neurofibromas existentes com o crescimento estabilizado.

As pesquisas seguintes precisam testar a segurança do uso do medicamento em seres humanos e se eles funcionam de forma eficiente.

Estamos torcendo para que este futuro se realize com este ou com outros medicamentos.

Veja abaixo o que eles publicaram (tradução livre minha).

Dr Lor

 

Título

A administração tópica de binimetinibe (inibidor de MEK) previne o desenvolvimento de neurofibromas cutâneos em camundongos mutantes com neurofibromatose tipo 1

Autores

F Coulpier , L Oubrou, L Fertitta , J-M Gregoire, A Bocquet , A-M , P Wolkenstein , K J Radomska ,  P Topilko

Instituições científicas

Instituto Mondor de Pesquisa Biomédica, Departamento de Dermatologia, Centro de Referência em Neurofibromatoses, Hospital Henri-Mondor, Pierre Fabre Dermatology, França.

Endereço eletrônico: katarzyna.radomska@inserm.fr

Resumo

Os neurofibromas cutâneos (nfc) são uma característica das pessoas com a doença genética neurofibromatose tipo 1 (NF1). Esses tumores benignos da bainha nervosa, que podem chegar a milhares, desenvolvem-se a partir da puberdade, podem causar dor e são considerados pelos pacientes como a principal carga da doença.

A causa dos nfc são variantes patogênicas que surgem por acaso – ou são herdadas – no gene NF1, um gene coordena diversas atividades nas células por meio da proteína neurofibromina.

Quando a proteína está insuficiente, a célula fica com dificuldade para controlar o crescimento das células de Schwann, que são consideradas a origem dos neurofibromas. Os mecanismos que regem o desenvolvimento dos neurofibromas ainda são pouco compreendidos e faltam tratamentos eficazes.

Uma das dificuldades para encontrarmos uma medicação eficiente é a falta de modelos animais apropriados. Para resolver isso, projetamos um camundongo geneticamente modificado que desenvolve neurofibromas cutâneos.

Usando esse modelo, descobrimos que o desenvolvimento neurofibromas cutâneos passa por três estágios sucessivos: iniciação, progressão e estabilização.

Descobrimos também que o trauma cutâneo acelerou o desenvolvimento de neurofibromas nos camundongos.

Por fim, usamos estes camundongos modificados para explorar a eficácia do inibidor de MEK chamado binimetinibe na cura desses tumores.

Verificamos que, enquanto o binimetinibe administrado topicamente tem um efeito seletivo e menor sobre os neurofibromas maduros (estabilizados), a mesma droga impediu o seu desenvolvimento por longos períodos.

Declaração de conflito de interesses

Declaração de Interesse Concorrente Os autores declararam não haver conflito de interesses

 

 

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A redução da força muscular é uma das manifestações da NF1

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A comunidade científica internacional, que estuda as neurofibromatoses, reconheceu que a força muscular está diminuída nas pessoas com neurofibromatose do tipo 1 (NF1).

A redução da força muscular na maioria das pessoas com Neurofibromatose do tipo 1 (NF1) foi medida pela primeira vez no Centro de Referência em Neurofibromatoses, um ambulatório do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais, pela Dra. Juliana Ferreira de Souza e colaboradores (ver aqui Artigo Publicado em 2009 ). 

Nos últimos doze anos, outros centros de estudos em neurofibromatoses realizaram novas pesquisas sobre a força muscular nas pessoas com NF1, as quais permitiram a construção progressiva de um consenso científico de que a maioria das pessoas com NF1 apresenta redução da força muscular em níveis suficientes para prejudicar a capacidade de trabalho, a qualidade de vida, ou seja a capacidade funcional das pessoas acometidas.

Recentemente, foi publicada uma revisão cuidadosa dos diversos estudos sobre força na NF1 (ver aqui  Artigo em Inglês ) e a conclusão é de que, realmente, a redução da força muscular pode ser considerada mais uma das manifestações da NF1 com repercussão na qualidade de vida dos portadores e que, portanto, justificam a busca por  tratamentos para melhorar a capacidade funcional das pessoas com NF1 e redução da força muscular.

A revisão foi coordenada por Amish Chinoy da Universidade Manchester na Inglaterra e as pessoas colaboradoras faziam parte de uma comissão nacional inglesa multidisciplinar formada por pessoas envolvidas com a NF1: neurologistas pediátricas, professor de clínica pediátrica das desordens metabólicas ósseas, endocrinologistas pediátricas, geneticista,  enfermeiras, fisioterapeuta pediátrica e terapeuta ocupacional, todas elas ligadas aos serviços de saúde mental das crianças e adolescentes da Inglaterra. 

Em resumo, os dados dos estudos clínicos sugerem que a fraqueza muscular é uma manifestação intrínseca à NF1, ou seja, é causada pelas alterações genéticas decorrentes da doença. Esta redução da força parece ser independente dos níveis de Vitamina D e outros fatores. No entanto, são recomendados estudos com maior número de voluntários para que possamos conhecer melhor esta manifestação da NF1, inclusive qual seria a prevalência real do problema. 

De qualquer forma, já podemos adotar algumas medidas práticas para melhorar a qualidade de vida das pessoas com NF1.

 

Recomendações práticas

A partir dos diferentes estudos científicos, a comissão recomendou algumas condutas que podem melhorar a qualidade de vida das pessoas com NF1 e redução da força muscular.

Quadro 1 – Avaliação da força muscular na Neurofibromatose do Tipo 1 

 

Avaliar a história de perda de força 
  1. Dificuldades para realizar atividades físicas próprias da idade?
  2. Dor nas pernas, especialmente quando realiza mais atividades físicas do que o habitual?
  3. Cansaço ou dor nas mãos ao escrever ou desenhar?

Pensar em causas alternativas quando: 

    • a dor ou fraqueza for localizada apenas numa parte do corpo
    • o atraso geral do desenvolvimento for muito grave
    • a fraqueza for grave e progressiva 
    • a história familiar apresente doenças com fraqueza muscular
    • houver problemas psicológicos superpostos
Exame físico
  1. Sempre avaliar sinais neurológicos
  2. Observar a posição dos pés e se há pé plano
  3. Realizar o exame pediátrico da marcha, de força nos braços, pernas e alinhamento da coluna  (mais detalhes ver aqui: Teste pediátrico para Marcha Braços e Pernas )
Exames adicionais possíveis 

 
  1. Dosagem plasmática da Vitamina D (25-hidroxivitamina D)
  2. Medir a creatinaquinase
  3. Avaliar a função tireoidiana
  4. Realizar estudo de imagem cerebral (sempre preferir a ressonância magnética)
  5. Se a história clínica ou o exame físico sugerirem, aprofundar o estudo de:
Condutas
  1. Fornecer informação e educação aos pais e professores sobre a redução da força muscular nas pessoas com NF1
  2. Realizar pausas compensatórias (orientar para dar intervalos nas atividades físicas)
  3. Esclarecer sobre o manejo da dor – relaxamento, distração, calor e gelo (ver nota 5 abaixo), uso de analgesia simples (dipirona, paracetamol em dias de atividades mais intensas – ver nota 6 abaixo)
  4. Procurar o envolvimento de diversos profissionais da saúde:
    • Fisioterapia – exercícios de aumento da força muscular
    • Terapia ocupacional – canetas adaptadas, lápis, talheres
    • Podiatras – palmilhas, órteses, orientação para postura e marcha
    • Serviços de saúde mental das crianças e adolescentes

Estudos futuros

Precisamos realizar novos estudos para confirmarmos que os tratamentos direcionados para aumentar a força muscular (exercícios de musculação, isométricos) são eficientes nas pessoas com NF1.  Esperamos que profissionais da saúde relacionados a este tema (Fisioterapia e Educação Física) venham a se interessar pelo assunto e nos tragam respostas seguras.

 

Outros links que podem interessar, sobre força muscular na NF1:

  1. Palestra Dr. Lor sobre capacidade funcional na NF1 : https://amanf.org.br/2021/03/evolucao-da-aptidao-fisica-humana-e-sua-reducao-na-neurofibromatose-do-tipo-1/ 
  2. Novidades do último congresso mundial sobre NF: https://amanf.org.br/2021/07/novidades-do-ultimo-congresso-sobre-nf/ 
  3. Quedas e força muscular na NF1 – https://amanf.org.br/2017/02/tema-290-quedas-e-problemas-na-coluna-nas-pessoas-com-nf1/ 
  4. Esportes e socialização nas pessoas com NF1: https://amanf.org.br/2015/09/desenvolvimento-corporal-esportes-socializacao-e-nf1/ 
  5. Embora os autores mencionem apenas o calor, tanto o calor quanto o gelo parecem ser  eficientes para o controle da dor tardia pós-exercício – ver revisão Malanga e Stark, 2015 – Mechanisms and efficacy of heat and cold therapies for musculoskeletal injury – DOI: 10.1080/00325481.2015.992719  
  6. Os autores sugerem o uso de ibuprofeno (antiinflamatório) para o controle da dor, mas no CRNF temos recomendado preferencialmente a dipirona e o paracetamol (ver artigo comparativo ).
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Lançamento do selumetinibe

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Recebi recentemente o convite do Laboratório AstraZeneca para participar do lançamento do medicamento selumetinibe no Brasil e para integrar como “expert advisor” um evento no qual será debatido o medicamento.

Respondi ao Laboratório AstraZeneca da seguinte forma:

 

Belo Horizonte, 8 de junho de 2021

À equipe técnica da AstraZeneca,

Recebi os convites para participar do evento publicitário de lançamento do selumetinibe no Brasil e para ser “expert advisor” num encontro sobre o medicamento em 30 de junho de 2021.

Quero agradecer e declinar de ambos os convites, porque tenho por norma pessoal não estabelecer vínculos profissionais (como, por exemplo, expert advisor) com quaisquer indústrias de medicamentos ou equipamentos médicos.

Além disso, parece-me que o folheto de divulgação do evento de lançamento do selumetinibe não é condizente com a realidade dos fatos observados no estudo da Dra. Gross e colaboradores ( VER AQUI ).

O selumetinibe não me parece ser o PRIMEIRO TRATAMENTO DA NEUROFIBROMATOSE, mas uma terapia com alguma possibilidade (50%) de reduzir o tamanho (30%) de neurofibromas plexiformes sintomáticos inoperáveis, um problema específico que ocorre em menos de 10% da população de pessoas com Neurofibromatose do tipo 1. Portanto, não me parece que o selumetinibe seja um tratamento no sentido amplo de cura ou solução definitiva de todos os diferentes problemas que a NF1 apresenta.

Neste sentido, nosso grupo do CRNF HC UFMG emitiu um parecer técnico sobre o medicamento e não creio que os dizeres da propaganda de lançamento do produto sejam coerentes com o que pensamos sobre ele ( VER AQUI ).

Além disso, enviamos dois temas livres para o encontro anual do Children’s Tumor Foundation (CTF), um evento patrocinado inclusive pela AstraZeneca, e nosso poster com críticas à eficácia do selumetinibe não foi aceito (apenas o poster com sugestões sobre como eventualmente usar o medicamento). (ver pôsteres anexos)

Desta forma, parece-me haver pouco espaço para questionamento sobre o medicamento selumetinibe nos eventos que estão sendo patrocinados pela AstraZeneca, os quais, obviamente se destinam a fazer propaganda comercial do medicamento.

Portanto, reservo-me o direito de declinar dos convites e permanecer com a opinião emitida em nosso parecer técnico e em nossa página da AMANF até que novos estudos científicos venham a modificá-la ( VER AQUI ).

Atenciosamente,

Luiz Oswaldo Carneiro Rodrigues

CRMMG 6725

 

POSTER 1 – RECUSADO

 

Title: Assessing the magnitude of clinical benefit of selumetinib as a treatment option for inoperable plexiform

Author: Rodrigues LO

Institution: Outpatient Neurofibromatosis Reference Center, Federal University of Minas Gerais, Brazil

Background: Around 30% of children with neurofibromatosis type 1 (NF1) present with plexiform neurofibromas (PN) and 50% of those are symptomatic and/or inoperable. MEK inhibitor selumetinib (SEL) has received FDA approval for PN treatment in this population, although it is not yet known if SEL can produce durable effects in symptoms or complications control or if it has meaningful impacts on overall survival or quality of life. Also, the balance among SEL clinical benefits, toxicity and costs have not yet been evaluated. Methods: We performed searches in Pubmed, Scielo, ClinicalTrials.gov and Google Scholar, aiming at high quality evidence to answer our clinical questions. The quality of the evidence, a measure of validity, was critically appraised using GRADE, that considers methodological aspects to estimate risks of bias. The magnitude of clinical benefit (MCB) was assessed using the evaluation forms of ESMO MCB scale (ESMO-MCBS) version 1.1, which considers the primary outcome, adverse events that impact on daily well-being and other patient-centered outcomes. Results: The best available evidence was an open-label phase II single-arm clinical trial and funded partially by the manufacturer of SEL, thus, it is of very low quality. The trial included 50 children with NF1 and heterogeneous PN (medians: 10,2 years old; 3 PN-related complications; tumor volume of 487 ml – range 5 to 3.820). Primary outcome (tumor response rate) occurred in 70% of participants but was not correlated with symptoms or quality of life improvements. Toxicity was high, with 28% of grade ≥3 adverse events, 14% of dose reductions and 10% of treatment discontinuation due to toxicity.  Evaluation with ESMO-MCBS (through form 3, for single-arm studies in “orphan diseases” and for diseases with “high unmet need” when primary outcome is PFS or ORR) suggests magnitude level 3 (moderate), with no adjustments. Median estimated direct costs of SEL (based on the trial’s participants median body surface and treatment duration of SEL) were very high (US$ 430,000.00 per patient). Without a formal economic analysis, low cost-effectiveness of SEL could only be inferred. Conclusions: The best available evidence regarding the use of SEL in NF1 PN is of very low quality, which introduces considerable uncertainty in its estimated moderate magnitude of clinical benefit, at considerably high toxicity and financial costs. To face these results, we have proposed a clinical care protocol to be used with our NF1 patients (another abstract).

Authors: Rodrigues LO, Rezende NA, Cota BCL, Souza JF, Viana R, Corgosinho M, Rodrigues LOC.

References: Darrigo Jr. LG, et al., J Pediatr 2007;83(6):571-573; Prada CE, et al. J Pediatr. 2012;160(3):461-467; Gross AM, et al. N Engl J Med. 2020;382(15):1430-1442; ESMO-MCBS V1.1 EVALUATION FORM 3. Published 2020; Guyatt GH, et al. J Clin Epidemiol. 2011;64(4):407-415;

Granted by Associação Mineira de Apoio às Pessoas com Neurofibromatoses (AMANF) www.amanf.org.br. No conflicts of interest to disclosure.

 

POSTER 2 – ACEITO

 

Title: Clinical Care Protocol to use selumetinib as a treatment for inoperable plexiform neurofibromas

Presenting author: Rodrigues LO

Institution: Outpatient Neurofibromatosis Reference Center, Federal University of Minas Gerais, Brazil

Background: Children with neurofibromatosis type 1 (NF1) may present with symptomatic and inoperable plexiform neurofibromas (PN). The MEK inhibitor selumetinib (SEL) has been FDA approved as an option in that context. The pivotal trial (Gross et al. 2020) results suggest a moderate (level 3) Magnitude of Clinical Benefit on the ESMO scale (ESMO-MCBS v1.1, 2020), through the evaluation form used for single-arm studies in orphan diseases when primary outcome is a surrogate such as response rate (see another abstract). The evidence, though, is of very low methodological quality, according to GRADE (Guyatt GH et al. 2011). Moreover, SEL’s impact in patient-centered outcomes, such as overall survival, symptom control or quality of life (QoL), is uncertain. Evidence so far suggests that treatment might have to be continuous for a sustainable response. But, due to the lack of robust evidence on efficacy and safety of long term use of SEL in children, optimal treatment duration is unclear, atop possible effects of treatment discontinuation. Estimated direct financial costs of SEL seems high and it might not be cost-effective. This uncertainty around the real magnitude of net clinical benefit of SEL suggests that it should only be offered to patients in a careful informed-decision process, supported by care protocols. Methods: Our group have adopted a care protocol, including the following aspects: 1) PN’s features (location, volume, progression, symptoms, complications); 2) patient’s expectations with treatment (symptom control, volume reduction, cosmetic improvement, complication avoidance, pain control); 3) thorough didactic explanations to patients of the best available evidence, with the use of NF1-appropriate patient decision aids (including illustrated age-adjusted tools); 4) realistic estimations of possible results, updated during treatment; 5) active monitoring of anticipated adverse events; 6) impacts of SEL on patient’s daily well-being (objective measures of QoL); 7) timed reassessments of response, with defined clinical, imaging and laboratorial criteria; 8) clear criteria for treatment discontinuation; 9) definitions of maximum expected time for best response; 10) estimated duration of treatment; and 11) care-related patient’s financial costs. Conclusions: The current care protocol we are using and the systematic follow up of patients with SEL treatment for inoperable and complicated PN will generate real-world evidence on the actual clinical benefit of SEL to better inform patient’s decisions.

Authors: Rodrigues LO, Rezende NA, Cota BCL, Souza JF, Viana R, Corgosinho M, Rodrigues LOC.

References 

Gross AM et al. N Engl J Med. 2020;382(15):1430-1442; ESMO-MCBS v1.1, EVALUATION FORM 3, 2020; Guyatt GH et al. J Clin Epidemiol. 2011;64(4):407-415; Institute of Medicine (US); Olsen LA et al. National Academies Press (US); 2011; Holmes‐Rovner, M. Health Expect. 2007 Jun; 10(2): 103–107.

Granted by Associação Mineira de Apoio às Pessoas com Neurofibromatoses (AMANF) www.amanf.org.br. The authors have no conflicts of interest to disclosure

 

 

 

 

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Manejo de Neurofibromas Cutâneos: Tratamento Atual e Rumos Futuros

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Tenho a satisfação de apresentar a vocês um texto do Dr. Daniel Kumpinsky (médico psiquiatra e portador de neurofibromatose do tipo 1) que aceitou nosso convite para traduzir e adaptar um trabalho de revisão sobre o manejo dos neurofibromas cutâneos, recentemente publicado (ver aqui o artigo completo em inglês: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32642736/ ).

As informações estão resumidas em duas Tabelas no final do texto.

Esperamos que esta revisão seja útil para todas as pessoas que nos leem e aos profissionais de saúde que as atendem.

Boa leitura.

Dr Lor

 

Introdução

Apesar dos neurofibromas cutâneos (Nfc) serem tumores benignos, os portadores de NF1 consideram o problema estético causado por eles como a característica mais penosa da doença. Evidências científicas correlacionam os Nfc com diminuição da qualidade de vida devido a sentimentos de vergonha, interferência com as atividades diárias, incluindo compras, problemas com afeto direcionado a parceiros, dificuldades sexuais e consequências sociais desfavoráveis.

Uma classificação anatômica dos Nfc pode ser ordenada de acordo com sua aparência. (ver neste site mais informações sobre isso clicando aqui: https://amanf.org.br/neurofibromas-cutaneos/ )

Durante seu estágio de nascimento, os Nfc não podem ser vistos a olho nu, mas a ultrassonografia ou outras formas de imagem já podem detectar alguma massa na derme. No próximo estágio eles podem ser chamados de planos, quando sua aparência na pele mostra hiperpigmentação ou moderado afinamento da camada epidérmica. O estágio séssil é atingido quando uma pápula (um relevo suave) se torna visível na pele. Subsequentemente o neurofibroma progride para o estágio globular, em que adquire um formato de nódulo com 20 a 30mm de altura e igual diâmetro da base. E o estágio final é o peduncular, quando o neurofibroma se projeta para acima da pele, permanecendo conectada a ela por um pedúnculo (um talo ou caule).

Sabe-se que os Nfc aumentam rapidamente de tamanho no estágio inicial, mas por fim se tornam quiescentes em um estágio maduro, assim que cessam a proliferação de sua massa. Nesse momento, quando atingem certo tamanho, permanecem imutáveis por anos. O mecanismo por trás da aquiescência ainda é desconhecido.

  • Remoção física

A remoção física ainda permanece o principal tratamento para os Nfc. Embora ela não impeça o surgimento e crescimento de novos tumores, a melhora na aparência estética dos pacientes diminui as repercussões negativas na qualidade de vida.

A remoção física abrange modalidades como a remoção cirúrgica convencional e a biópsia excisional modificada ou as destruições com laser de CO2, fotocoagulação, eletrodissecção e ablação com alça de alta frequência.

 

Remoção Cirúrgica Convencional

Foi a primeira técnica utilizada. Consiste numa incisão oval removendo as camadas profundas do tumor junto com a epiderme (camada superficial da pele), que depois é fechada com sutura.

Geralmente pode ser feita com anestesia local, mas existe uma modalidade em que se faz anestesia geral quando se extrai uma quantidade muito grande de lesões de uma vez só (“mega sessão”).

Vantagens: resultado pós-operatório com mínima cicatriz e boa satisfação do paciente; permite retirada de tumores maiores que 4cm; permite abordagem em áreas muito sensíveis como pálpebras, mamilos, genitália ou estruturas vasculares ou nervosas (onde não se poderia utilizar os métodos destrutivos de remoção); permite análise histopatológica da lesão.

Desvantagens: custo alto; requer especialistas médicos altamente treinados como dermatologistas, cirurgiões gerais ou plásticos que estão familiarizados com a anatomia; requer estrutura física em clínicas ou blocos cirúrgicos; a remoção de cada lesão leva mais tempo devido à necessidade de incisão e sutura, limitando a quantidade de lesões tratadas em cada procedimento.

 

Laser de CO2

Permite a destruição de tecidos pelo aquecimento rápido e vaporização da água intracelular. O laser é mirado sobre o tumor, queimando tanto as camadas profundas quanto a camada superficial da pele. O ferimento fica em formato arredondado e cauterizado, impedindo o sangramento e permitindo que a lesão cicatrize por segunda intenção (sem fazer sutura).

A técnica é aplicada em neurofibromas em estágio séssil, globular ou pedunculado menores que 2cm. Deixa uma cicatriz plana hipopigmentada ou despigmentada do tamanho do neurofibroma original.

Vantagens: Como não exige sutura, permite tempo para cauterizar centenas de lesões em uma única sessão; causa menos dor pós-operatória.

Desvantagens: recorrência ou crescimento do tumor em 3 a 10% dos casos; não serve para tumores maiores que 2cm; exige maquinário de alto custo e treinamento especializado para utilizá-lo; não permite análise histopatológica da lesão;

 

Biópsia Excisional Modificada

É uma modificação da técnica dermatológica de biópsia por raspagem (“shaving”). Serve para tumores de até 2cm. Consiste em remover o neurofibroma em duas etapas com uma espécie de navalha (Dermablade). Inicialmente se raspa apenas a porção que se projeta acima da pele. Logo em seguida se pinça através do orifício a porção profunda do neurofibroma e se puxa ela para fora para cortar o restante com a mesma navalha. O resultado é um buraco aberto com o mesmo tamanho da base do neurofibroma, que pode ser fechado com sutura, cola cirúrgica ou grampos dependendo do local da lesão. Permite remover um pouco mais de 10 tumores por procedimento.

Vantagens: deixa cicatrizes menores do que a remoção cirúrgica convencional; não requer uso de antibióticos pós-operatório; requer apenas anestesia local e não necessita de bloco cirúrgico muito equipado; os equipamentos são baratos e acessíveis; permite análise histopatológica da lesão.

Desvantagens: Se usada sutura, diminui o número de lesões que podem ser retiradas em cada procedimento, exigindo múltiplas sessões conforme a quantidade.

 

Fotocoagulação

Estudos contemporâneos têm usado laser Er-YAG e Nd-YAG para o tratamento de neurofibromas cutâneos. A técnica consiste em mirar o laser sobre o tumor para provocar destruição tecidual por necrose térmica. Serve para tumores menores que 1cm. Um estudo comparou o laser Er-YAG com o laser de CO2, mostrando que possui melhores resultados pós-operatórios: menos dor, menor período de eritema (vermelhidão), reepitelização mais rápida e menor área de necrose.

Vantagens: alta satisfação dos pacientes com os resultados cosméticos; é um procedimento ambulatorial; permite extração de centenas de lesões em um só procedimento.

Desvantagens: o maquinário é extremamente caro, sendo encontrado apenas em centros bem financiados e grandes hospitais universitários; não permite análise histopatológica da lesão

 

Exérese por Alça Diatérmica ou LEEP

(ou loop eletrocirurgical excision procedure em inglês)

É a mesma técnica usada para remoção de alguns tumores de colo uterino (popularmente chamada de “conização” pelos ginecologistas. Consiste em uma alça de metal aquecida, que permite ao mesmo tempo destruir e retirar o tecido do neurofibroma, deixando um orifício cauterizado aberto que cicatriza por segunda intenção (sem sutura).

Vantagens: permite extração de centenas de lesões em um único procedimento.

Desvantagem: Não é recomendada para áreas de pele cosmeticamente sensíveis, pois deixa cicatriz despigmentada; o equipamento não é encontrado em qualquer centro clínico.

 

Eletrodissecção

Trata-se de uma forma de ablação (destruição) por radio-frequência. Consiste em uma agulha cuja ponta funciona como um eletrocautério, que alterna correntes elétricas que provocam pouco dano térmico, porém com hemostasia instantânea, cicatrizando por segunda intenção e permitindo retirada de centenas de lesões em um único procedimento. Serve, porém, para tumores menores pequenos de até 5mm.

Desvantagens: deixa cicatriz despigmentada; não pode ser usada no tronco, peito ou costas de pacientes que usam marcapasso cardíaco.

 

Resumo

As modalidades destrutivas incluindo os lasers de CO2, fotocoagulação, eletrodissecção, alça diatérmica e são efetivos no tratamento de centenas de neurofibromas em procedimento único, mas alguns deles podem deixar cicatrizes pouco pigmentadas ou despigmentadas. Os procedimentos não destrutivos como a cirurgia convencional e a biópsia modificada deixam cicatrizes com melhor resultado estético, porém permitem retirada de poucas lesões por procedimento. Também possuem a vantagem de serem o melhor método quando o neurofibroma cutâneo se encontra perto de estruturas que não podem ser danificadas, como pálpebras, mamilos, genitais e feixes nervosas ou vasculares.

 

2) MEDICAMENTOS

Até o momento não existem medicamentos tópicos ou sistêmicos (via oral ou injetável) recomendados para o tratamento dos neurofibromas cutâneos. É importante esclarecer que não serão mencionados aqui os tratamentos específicos para neurofibromas plexiformes.

Os Nfc derivam inicialmente da proliferação descontrolada das células de Schwann (as células especiais que formam a bainha que encapa os nervos). Entretanto, apesar da origem dos neurofibromas cutâneos ser a mutação dessas células, o tumor final é uma combinação de células de naturezas diferentes, de um meio extracelular desorganizado e da liberação de uma série de substâncias que contribuem para o crescimento do tumor.

Células do sistema imunológico fazem parte da constituição dos neurofibromas cutâneos, especialmente os mastócitos que são recrutados para o local através da ativação química (via receptores kit em sua superfície). Uma vez no local, os mastócitos liberam inúmeras substâncias que contribuem para o crescimento tumoral.

Macrófagos são outras células do sistema imunológico encontradas nos neurofibromas cutâneos, mas seu efeito é desconhecido.

Fibroblastos (as células que fabricam colágeno), estão presentes em grande quantidade e reagem à substância TGF-B (transforming growf factor beta), liberada pelos mastócitos, produzindo quantidades excessivas e desorganizadas de colágeno.

Outros tipos de células como queratinócitos, melanócitos e adipócitos são encontradas em torno dos neurofibromas cutâneos, mas parecem não ter participação no seu desenvolvimento e crescimento.

Embora o mecanismo de formação do Nfc não seja completamente conhecido, a teoria primária é que os Nfc se desenvolvem a partir de uma resposta imunológica mal adaptada e descontrolada e um excesso de fibrose de colágeno que surge em torno das células de neoplásicas Schwann afetadas pela mutação do gene NF1.

Os medicamentos já testados para tratamento dos neurofibromas procuram agir em uma ou mais das diferentes rotas químicas que regulam esses processos acima citados.

 

Cetotifeno

Os mastócitos são células do sistema imunológico presentes na pele que liberam uma série de substâncias (num fenômeno chamado degranulação) que contribuem para o crescimento e manutenção dos neurofibromas cutâneos. Dentre elas, pode-se citar o TGF-B (transforming growf factor beta) que estimula a produção de colágeno pelos fibroblastos; a histamina; o VEGF (vascular endotelial growf fator); o fator de crescimento derivado de plaquetas; e o fator de crescimento de fibroblastos.

O cetotifeno é um medicamento que quimicamente funciona como um antagonista dos receptores H1 presentes nos mastócitos, funcionando como um estabilizador dessas células, diminuindo o fenômeno de degranulação que libera essas substâncias. Em um estudo com 10 pacientes, esse medicamento mostrou-se útil para diminuição de dor e coceira associado aos neurofibromas cutâneos.

O estudo também sugeriu, embora com resultados não-consistentes, que possa ter ocorrido uma diminuição da velocidade de crescimento dos tumores ao longo de 3 anos de tratamento contínuo (essa hipótese ainda carece de mais estudos para confirmação). Em um relato de caso de uma criança que iniciou uso de cetotifeno e manteve o tratamento por 30 anos, sugere-se que o tratamento provocou uma escassez de neurofibromas cutâneos e um padrão monótono e uniforme daqueles presentes, os quais eram pequenos e em sua maioria planos ou levemente sésseis.

Ainda não foram realizados ensaios clínicos duplo-cegos controlados por placebo (um tipo de pesquisa científica ideal) para avaliar a eficácia do cetotifeno no tratamento dos neurofibromas cutâneos, mas pode-se imaginar que não seria útil para neurofibromas já maduros e sim para amenizar o estágio de crescimento nas fases bem iniciais.

 

Imiquimode

O imiquimod é um modificador da resposta imune que age como um agonista (estimulador) dos receptores TLR-7 (toll-like receptor 7). Um estudo avaliou uma aplicação tópica (sobre a pele) de imiquimod com concentração de 5% para depois medir o tamanho dos tumores com paquímetro e avaliar a intensidade da infiltração por células inflamatórias ao redor do local de aplicação.

Depois de 4 meses, os neurofibromas cutâneos mostraram 15% de redução do volume no grupo que usou o medicamento contra 10% de redução do volume no grupo placebo. A inflamação da pele (representando a presença de células de defesa) após tratamento prolongado foi baixa (5-10%), sugerindo que almejar uma melhora da resposta imunogenética com imiquimod não foi eficaz. Essa pesquisa desaconselha o uso de imiquimod para o tratamento de neurofibromas cutâneos.

 

Aintiinflamatórios não-esteroides (AINEs)

Células inflamatórias, incluindo leucócitos e macrófagos estão presentes nos neurofibromas cutâneos, mas seu papel é ainda desconhecido. Os AINEs agem inibindo as enzimas COX-1 e COX-2 e assim prevenindo a liberação das prostaglandinas (substâncias mediadoras da inflamação) pelos leucócitos e macrófagos.

Uma pesquisa que promoveu a injeção do anti-inflamatório diclofenaco mostrou que 48% dos tumores apresentaram uma resposta completa ou parcial, enquanto outros tiveram crescimento durante o tratamento. Outra pesquisa está avaliando a aplicação tópica (sobre a pele) de diclofenaco após abrir micro poros com um dispositivo a laser. O resultado em 7 pacientes ainda não foi publicado.

 

Everolimus e Sirolimus (rapamicina)

Alguns medicamentos são direcionados para agir diretamente sobre as células tumorais de Schwann. Essas células utilizam a cascata de reações químicas induzidas pela proteína RAS para estimular a rota de sobrevivência chamada m-TOR e as rotas de proliferação e transcrição chamadas RAF-MERK-ERK, todas elas responsáveis pela proliferação descontrolada das células de Schwann. A proteína NF1 (que infelizmente está ausente nas células tumorais) é responsável por inibir a ativação excessiva da proteína RAS, assim inibindo a ativação dessas cascatas químicas de multiplicação celular. A rota m-TOR é a principal reguladora do crescimento e metabolismo e, portanto, é importante na sobrevivência das células de Schwann tumorais.

O Sirolimus (rapamicina) e o everolimus são medicamentos que inibem a rota m-TOR. Ambos foram pesquisados em ensaio clínico para tratamento de neurofibromas plexiformes e tumor maligno da bainha de nervos periféricos, respectivamente. Embora o objetivo dos estudos não tenha sido avaliar os neurofibromas cutâneos, não foi reportada mudança durante o tratamento. Uma pesquisa sem grupo controle, avaliou que o everolimus não diminuiu o tamanho ou modificou o crescimento de neurofibromas cutâneos durante o tratamento. Ficou dúbio se não houve crescimento devido ao medicamento ou porque os neurofibromas estavam em estado maduro de aquiescência. Outro estudo avaliou que a aplicação de Sirolimus tópico duas vezes ao dia durante 6 meses reduziu efeitos colaterais. Entretanto, o uso dos medicamentos inibidores da rota m-TOR parece não ter impacto significativo nos neurofibromas cutâneos.

 

Selumetinibe

A rota RAF-MEK-ERK é importante reguladora da transcrição e crescimento celular, sendo fortemente correlacionada com desenvolvimento dos neurofibromas provocado pela ativação descontrolada da proteína RAS. O Selumetinibe é um medicamento oral que inibe a rota MEK e tem mostrado atividade contra muitos tipos de câncer. Está atualmente em andamento um ensaio clínico de fase II para o seu uso específico nos neurofibromas cutâneos. Um estudo recente investigou o uso do medicamento em 24 crianças que possuíam neurofibromas plexiformes inoperáveis, mostrando mais de 20% de redução no volume dos plexiformes em 70% das crianças.

 

Ranibizumabe e Sorefenibe

A substância sinalizadora de angiogênese (surgimento de novos vasos sanguíneos) chamada VEGF é altamente encontrada nos neurofibromas. O Ranibizumabe, um anticorpo contra a VEGF, foi injetado em neurofibromas cutâneos e comparado com tumores não injetados, avaliando seu volume e a pressão intersticial. Ainda não sabemos os resultados deste estudo, pois ainda não foram publicados.

O Sorefenibe, outro inibidor da VEGF, mostrou resultados significativos em diminuir o volume de neurofibromas plexiformes observados em ressonância nuclear magnética, mas a resposta nos neurofibromas cutâneos não foi avaliada. Um estudo avaliando a inibição simultânea da rota m-TOR pelo everolimus e da VEGF pelo bevacizumabe para avaliar o crescimento de neurofibromas plexiformes e tumores malignos da bainha dos nervos mostrou mínimos mudanças no crescimento dos neurofibromas cutâneos. Ficou dúbio se essa ausência de resposta se deve ao estudo não ter sido sensível o suficiente para medir a mudança nos neurofibromas cutâneos ou ao fato de eles se encontrarem no estágio de aquiescência (hibernação após o crescimento), quando a manutenção da sua existência não depende mais dessas rotas químicas.

 

Hormônios

Hormônios têm um papel significativo no desenvolvimento de neurofibromas cutâneos. Mulheres portadoras de NF1 podem apresentar rápido crescimento dos tumores durante a puberdade e a gravidez. As células de Schwann tumorais respondem ao estrógeno e progesterona com aumento da velocidade de proliferação in vitro.

Entretanto, em uma pesquisa com 59 mulheres portadoras de NF1 que usaram contraceptivos orais (apenas progesterona ou combinação estrógeno-progesterona) não revelou associação com o crescimento dos neurofibromas cutâneos. Assim, a relação entre os hormônios e os neurofibromas cutâneos é altamente evidente em alguns estudos, mas não em outros, sendo necessárias mais pesquisas para elucidar a questão.

Secreção aumentada de hormônio do crescimento foi observada em alguns pacientes, mas outros estudos mostraram diminuição da sua secreção, portanto o papel desse hormônio ainda é indeterminado.

 

Terapia Fotodinâmica (PDT)

Tem sido utilizada para tratar uma variedade de doenças dermatológicas proliferativas como ceratose actínica, carcinoma basocelular e linfoma cutâneo de células T, além de provocar morte de bactérias, fungos e vírus que causam verrugas ou molusco contagioso. Consiste em administrar uma substância fotossensibilizadora chamada ALA (ácido 5-aminiolevulínico) e depois iluminar as lesões com uma luz vermelha de banda larga. As células que captam a substância, ao serem iluminadas, morrem devido a uma reação química que causa destruição tecidual, recrutamento de células inflamatórias e dano vascular. Dois estudos estão sendo conduzidos para avaliar a terapia fotodinâmica com ALA para os neurofibromas cutâneos.

 

RESUMO GERAL

Devido a sua natureza benigna, os neurofibromas cutâneos não afetam a mortalidade dos pacientes com NF1, portanto as lesões assintomáticas ou sem preocupação estética devem ser manejadas apenas com aconselhamento.

Lesões sintomáticas que causam dor ou prurido devem ser fisicamente removidas.

Lesões que incomodam o paciente por causar problemas estéticos devem ser removidas em virtude da forte correlação entre os neurofibromas cutâneos e a diminuição da qualidade de vida.

Para lesões maiores que 2cm em estágio globular deve ser realizada remoção cirúrgica convencional com fechamento por sutura.

Para áreas cosmeticamente sensíveis como face, pescoço e busto, deve ser preferida a remoção cirúrgica convencional ou a biópsia modificada, pois diminuem a formação de cicatriz.

Foto coagulação pode substituir a biópsia modificada quando estiver disponível, embora a remoção completa da lesão fique incerta. Dado o número muito grande de lesões que acometem o abdome, peito e costas, sessões prolongadas com técnicas de resultado menos cosmético podem ser realizadas. Dentre essas, o laser de CO2 serve para lesões maiores que 5mm e a eletro dissecção para lesões menores de 5mm, sem a necessidade de sutura. Os riscos e benefícios devem ser discutidos com cada paciente.

Ainda são necessárias novas pesquisas e ensaios clínicos visando a intervenção nos neurofibromas cutâneos no primeiro estágio de desenvolvimento, antes de se tornarem tão evidentes.

O tratamento ideal para os neurofibromas cutâneos em pacientes com NF1 deveria prevenir o crescimento dos tumores antes do seu surgimento.

Como dito antes, se sabe que os neurofibromas cutâneos aumentam rapidamente de tamanho no estágio inicial, mas por fim atingem um estado de aquiescência permanecendo com tamanho imutável por anos. O estudo do fenômeno da aquiescência, do microambiente celular e imunológico e da deposição exagerada de colágeno nos neurofibromas cutâneos podem ser o alvo das futuras pesquisas na descoberta de medicamentos eficientes para diminuir ou evitar o crescimento da massa tumoral.

 

Tabela 1

Lista de estudos relacionados com a remoção física dos neurofibromas cutâneos

Tipo de remoção física Uso, características e eficácia Limitações e efeitos colaterais
Cirurgia Nfc maiores do que 4 cm; para áreas esteticamente importantes; histológico possível Pode necessitar de anestesia geral; requer especialista treinado; requer remoção da sutura; mais cara
Laser com CO2 Nfc pequenos até 2 cm; pode remover até 100 Nfc de uma vez; rapidez Alto risco de cicatrizes, equipamento caro; requer especialista treinado; histológico inviável
Biópsia modificada Nfc pequenos/médios até 2 cm; equipamento acessível; pode ser realizado por outros profissionais da saúde; para áreas esteticamente importantes; histológico possível; pode retirar mais de 10 Nfc por vez Requer remoção da sutura
Foto coagulação Nfc pequenos/médios menores que 1 cm; desconforto mínimo; anestesia local; baixo risco de cicatriz; para áreas esteticamente importantes; cicatrização por segunda intenção Equipamento caro; requer especialista treinado; histológico inviável
Eletro dissecação Nfc muito pequenos até 5 mm; pode retirar mais de 100 Nfc por vez; equipamento acessível; pode ser realizado por outros profissionais da saúde; cicatrização por segunda intenção Alto risco de cicatrizes; histológico inviável
Ablação por radiofrequência /diatermia Cirurgia rápida; cicatrização por segunda intenção Alto risco de cicatrizes; histológico inviável

 

 

Tabela 2

Lista de estudos realizados ou em andamento com medicamentos e seus efeitos sobre os neurofibromas cutâneos

Medicamento Alvo Benefícios Limitações
Cetotifeno mastócitos Diminuição da dor e coceira; relatos isolados de redução dos Nfc Sonolência
Imiquimode Receptor   toll Mudanças mínimas no tamanho dos Nfc Eritema, irritação
Antinflamatórios

(diclofenaco injetável)

 COX1/COX2 Redução em metade dos casos Eritema, irritação
Terapia fotodinâmica necrose Resultados ainda não publicados Eritema, irritação
Imatinibe c-KIT Sem efeito Alteração hemograma, riscos cardiovasculares, desconforto gástrico, complicações pulmonares
Rapamicina, Sirolimus e Everolimus mTOR Sem efeito Relativamente seguros
Selumetinibe MEK Nfc não estudado ainda ver nossa página
Ranibizumabe VEGF Efeitos mínimos Alteração da visão
Sorefenibe VEGF Nfc não estudado ainda Alteração da visão
Everolimus e bevacizumabe mTOR, VEGF Efeitos mínimos Hemorragias
Progesterona em alta dose Receptor progesterona Aumento dos Nfc Aumento da pressão arterial, alteração de humor e nausea

 

/por

COVID – Até a vacina chegar!

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Este texto foi publicado no jornal Estado de Minas pelo médico e meu amigo Carlos Starling (ver aqui: Blog do Dr. Carlos Starling ) em 9/1/20121

 

 

Bom dia,

Recebemos uma série de recomendações sobre como evitar ou tratar a COVID, escritas por um grupo de pessoas que se dizem “profissionais da saúde”, mas que não se identificaram.

Várias pessoas da nossa Associação Mineira de Apoio aos Portadores de Neurofibromatose (AMANF) perguntaram-me, por ser médico, o que eu acho delas.

Antes de responder a cada uma das recomendações, preciso dizer meu sentimento.

 

Estamos com medo de uma doença causada por um vírus que não conseguimos ver, que pode ser transmitida pelo ar por pessoas sem sintomas, que pode ser benigna em alguns casos, mas que pode ser fatal em outros ou deixar sequelas.

Estamos confusos porque o presidente diz que é uma gripezinha, diz que somente os fracos é que ficam doentes, mas milhares de pessoas continuam morrendo.

Estamos cansados de tentarmos manter o isolamento social, sem poder encontrar as pessoas queridas.

Estamos tristes porque muitos perderam seus empregos, outros fecharam suas lojas e nossas crianças estão presas em casa sem educação adequada.

Estamos confusos porque há médicos que dizem uma coisa e outros dizem outra. Em quem podemos confiar?

 

Então vou dizer o que estamos fazendo na minha família (onde já ocorreram casos) e como oriento meus pacientes, nossas dez regras básicas, que foram construídas a partir das orientações da Dra. Luíza de Oliveira Rodrigues, minha filha médica e especialista em Avaliação em Novas Tecnologias em Saúde:

  • Mantemos o isolamento social, especialmente para os grupos de risco (idosos, diabéticos, hipertensos, obesos). Somente saímos de casa para atividades essenciais.
  • Usamos máscaras de forma correta em todas as ocasiões que temos que nos aproximar de outras pessoas que não fazem parte do nosso isolamento familiar.
  • Lavamos a mão com frequência e não tocamos a boca, nem os olhos e nem o nariz sem lavar as mãos antes.
  • Lavamos produtos e alimentos trazidos da rua.
  • Mantemos atividades físicas regulares pelo menos três vezes por semana.
  • Evitamos aumentar o peso controlando a dieta.
  • Cuidamos das nossas doenças crônicas (no meu caso, tomo remédios para o coração).
  • Lemos e confiamos nas notícias divulgadas nos sites dos jornais de grande circulação (Folha de São Paulo, G1), com jornalistas profissionais, e não no Facebook, nem Instagram. Além disso, como médico, leio diariamente o Boletim da Faculdade de Medicina sobre a COVID (ver aqui) e outras revistas científicas e sites científicos.
  • Tomamos banhos de sol, nos horários adequados, sempre que possível.
  • Desta forma, esperamos receber qualquer uma das vacinas já desenvolvidas, para podermos fazer parte da sociedade mundial que está tentando controlar a pandemia.

Agora, podemos conversar sobre a pergunta que me foi feita no WhatsApp da AMANF, da qual sou o presidente atual.

Primeiro, é preciso dizer que a lista de recomendações que nos enviaram, contém informações corretas, como a descrição de alguns dos sinais e sintomas da COVID, e outras incorretas.

Vou tentar dar a minha visão como médico sobre cada uma delas.

É preciso lembrar que a medicina aumentou tremendamente os conhecimentos sobre a COVID desde o começo da pandemia e que hoje temos mais certezas do que antes. Apesar disso, novos conhecimentos poderão ser alcançados à medida que as pesquisas científicas continuarem nas universidades.

A – Sinais e sintomas da COVID

Como o tal documento apresenta sinais e sintomas de forma confusa, vou rever como a COVID geralmente acontece:

  • De cada 100 pessoas infectadas por contato com outras pessoas infectadas, todas elas podem transmitir o vírus para outras. No momento, em Belo Horizonte, cada 100 pessoas infectadas transmitem para outras 106 pessoas. Por isso a pandemia está crescendo.
  • Entre as 100 pessoas infectadas:
    1. 40 delas não vão apresentar nenhum sintoma (mas podem transmitir o vírus para outras pessoas)
    2. 40 delas vão apresentar sintomas entre o terceiro e o sétimo dia da infecção (febre, tosse, dor de cabeça, dor no corpo, perda do olfato e do paladar).
  • As outras 20 pessoas vão apresentar cansaço e falta de ar e devem ser levadas ao hospital:
    1. 15 delas vão poder ser tratadas na enfermaria
    2. 5 delas vão precisar de ser levadas para o Centro de Tratamento Intensivo (CTI ou UTI)
    3. Destas 5 internadas no CTI, 3 delas sobrevivem.

B – Devo usar antibióticos, como Azitromicina?

Não existe nenhum estudo científico sério e bem conduzido que tenha recomendado o uso de qualquer antibiótico contra o vírus da COVID.

C – Devo usar vermífugos, como a Ivermectina?

Não existe nenhum estudo científico sério e bem conduzido que tenha recomendado o uso de ivermectina contra o vírus da COVID.

D – Devo ingerir bastante líquido?

O melhor a fazer é seguir a sede. Somente pessoas que não podem se alimentar sozinhas é que precisam de ingestão controlada de líquidos.

E – Devo usar Vitamina C e Vitamina D?

A Vitamina C é abundante em frutas e toda a Vitamina C ingerida além das necessidades diárias contidas na alimentação saudável é jogada fora na urina. Junto com a Vitamina C em excesso, vai o dinheiro que gastamos para comprar a Vitamina C na farmácia.

A Vitamina D é sintetizada nos banhos de sol e armazenada no nosso organismo. A imensa maioria das pessoas não precisa de Vitamina D suplementar na dieta. Somente pessoas acamadas, em uso de certos medicamentos, especialmente onde não há muito sol é que precisam de Vitamina D suplementar.

F – Devo usar xarope Acetilcisteína para a tosse?

Não existe nenhum estudo científico sério e bem conduzido que tenha recomendado o uso de acetilcisteina pra controlar a tosse provocada pelo vírus da COVID.

G – Devo ingerir apenas alimentos quentes?

Os alimentos adquirem a temperatura do corpo assim que são ingeridos e alimentos frios não produzem qualquer dano à saúde.

O mito de que a temperatura fria cause resfriado é muito difundido em todo o mundo, mas não tem qualquer comprovação científica. Nós confundimos o reflexo do espirro em ambientes frios (normal, ocasional) com os espirros causados pelas viroses (persistentes, acompanhados de coriza e outros sintomas).

H – Devo ingerir alimentos alcalinos?

Não existe nenhum estudo científico sério e bem conduzido que tenha recomendado o uso de alimentos especiais como parte do tratamento da COVID.

Uma dieta habitual, saudável é suficiente para fornecer TODOS os nutrientes que seu corpo precisa para enfrentar o vírus da COVID.

 

O que acabei de escrever é aquilo que é recomendado pela Organização Mundial da Saúde e que estudei com especialistas em doenças infecciosas, como a Dra. Luíza de Oliveira Rodrigues (especialista em Avaliação de Novas Tecnologias em Saúde) e o Professor Unaí Tupinambás (Infectologista) da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Minas Gerais.

É o melhor que posso recomendar à minha família e aos meus pacientes.

Espero que seja útil a você.

Não se desespere: há milhares de cientistas estudando maneiras de controlarmos esta pandemia. Vamos construir uma nova maneira de conviver. Vamos voltar a encontrar as pessoas queridas, a festejar, a viajar e aproveitar as alegrias da vida.

Abraço com esperança.

 

Eu sou Dr Lor (Luiz Oswaldo Carneiro Rodrigues), sou médico (CRMMG 6725) e Coordenador Clínico do Centro de Referência em Neurofibromatoses do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais

Caso queira entrar em contato comigo, meu e-mail é rodrigues.loc@gmail.com

Belo Horizonte, 7 de janeiro de 2021

/por

Quando usar o selumetinibe? Passo final – Quanto custa o tratamento?

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Se você chegou até aqui é porque está considerando seriamente o uso do selumetinibe para tratar seu neurofibroma plexiforme sintomático e inoperável, apesar das incertezas e riscos que foram apresentados nos passos anteriores.

Então você deseja saber o preço, ou seja, o custo financeiro do medicamento. 

Ainda não temos o preço definido pelo fabricante em reais, mas se usarmos os preços disponíveis no mercado norte-americano, seria algo entre 50 mil reais por mês (para uma criança de dez anos, por exemplo) a 100 mil reais por mês (para uma pessoa de 20 anos, por exemplo), por tempo indeterminado (se desejar, veja abaixo como chegamos a este valor).

Como definimos anteriormente, a duração do tratamento não seria inferior a 12 meses, a não ser que houvesse algum efeito colateral que obrigasse a suspensão da droga, ou o plexiforme voltasse a crescer mesmo com a medicação, o que aconteceu com cerca de metade daqueles que iniciaram o tratamento no estudo da Dra. Gross.

Assim, teríamos um custo de cerca de 600 mil reais a um milhão e duzentos mil reais por pessoa, por ano de tratamento. Este custo, portanto, provavelmente é muito caro para o benefício limitado que o medicamento traria para a sociedade brasileira como um todo. 

Além disso, há uma série de procedimentos clínicos (ver no passo 8 as reavaliações periódicas) e protocolos que precisam ser seguidos para o acompanhamento dos pacientes durante seu uso, que também envolve custos financeiros. 

Talvez esses custos do próprio medicamento e dos adicionais (relacionados ao protocolo de cuidados necessários e ao manejo dos eventos adversos) sejam insustentáveis para o Sistema Único de Saúde e para os Planos de Saúde. 

Esta questão provavelmente vai provocar questões jurídicas que ainda não podemos prever neste momento.

 

Aqui terminamos nossos passos no Relógio de Cuidados que propomos para as pessoas que consideram a possibilidade de usarem o selumetinibe.

Nós do Centro de Referência em Neurofibromatoses do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais estamos comprometidos com nossos pacientes.

Portanto, se a ANVISA, o CONITEC e o Sistema Único de Saúde aprovarem o uso do selumetinibe para neurofibromas plexiformes sintomáticos e inoperáveis, nós faremos todo o esforço possível para criarmos as condições no Hospital das Clínicas para podermos cumprir este relógio de cuidados com cada pessoa com NF1 que nos procurar.

Belo Horizonte, 24 de dezembro de 2020

 

Nota final – Como calculamos o preço do selumetinibe?

Realizamos uma estimativa do custo do selumetinibe a partir de dados de outros países, pois ainda não temos seu preço fixado no Brasil. 

  1. Considerando que a dose recomendada do medicamento foi de 25 mg por metro quadrado de superfície corporal duas vezes por dia, em ciclos de 28 dias; 
  2. Considerando que a idade mediana das crianças incluídas foi de 10,2 anos; portanto, pode ser estimada uma superfície corporal mediana inicial de 1,171 m2 (meninos), crescendo até o final do estudo para 1,43 m2 e podendo chegar numa pessoa de 20 anos a 1,87 m2;
  3. Considerando que o preço mais baixo (em busca online, em sites dos EUA) foi de cerca de US$ 8.680,00 por caixa com 120 comprimidos de 10 mg = US$ 7,23 dólares por mg;
  4. Considerando que a conversão do dólar para reais seria de 5,4;
  5. Podemos estimar o custo mediano mensal do medicamento (ver tabela abaixo), que pode variar de cerca de 50 mil reais (para uma criança de 10 anos) a cerca de 100 mil reais (para um adulto de 20 anos) por mês.

Ver abaixo planilha com cálculo do custo do selumetinibe em termos médios.

Idade área SC

a partir de peso e altura (DuBois)

 dose/m2 dose diária mg dias de uso preço U$/mg valor U$ custo mensal

R$

 custo anual

R$
menina 10,2 anos (início) 0,914 25 45,7 28 7,23 5,4 49.969,13 599.629,62
menino 10,2 anos (inicio) 0,932 25 46,6 28 7,23 5,4 50.962,90 611.554,79
menina (13,4 anos) final 1,469 25 73,4 28 7,23 5,4 80.272,51 963.270,15
menino (13,4 anos) final 1,475 25 73,8 28 7,23 5,4 80.638,22 967.658,63
adulto feminino  1,621 25 81,0 28 7,23 5,4 88.576,67 1.062.919,99
adulto masculino 1,875 25 93,7 28 7,23 5,4 102.468,84 1.229.626,12

Qual seria o impacto deste medicamento sobre o Sistema Único de Saúde? 

  1. Considerando que dentre a população brasileira estimada com NF1 (cerca de 80 mil pessoas) haveria um grupo de 10% da população com plexiformes sintomáticos e inoperáveis (ou seja, 8 mil pessoas potencialmente usuárias do selumetinibe);
  2. Considerando que o custo médio mensal seria de cerca de 80 mil reais (entre 50 e 100 mil reais como calculado acima);
  3. Teríamos o custo estimado para o SUS de 640 milhões de reais por mês.
  4. Considerando que o tempo mediano de tratamento para metade dos voluntários que sustentaram o efeito do medicamento foi de 3,2 anos no  estudo da Dra. Gross e col. 2020;
  5. Teríamos o custo total de cerca de 11 bilhões de reais para o tratamento de metade das pessoas com plexiformes sintomáticos e inoperáveis por três anos.
/por

Quando usar o selumetinibe? Passo 10 – Duração do tratamento

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Este é um passo importante, pois você deve estar se perguntando por quanto tempo deve usar o medicamento selumetinibe, caso ele produza uma redução de 30 a 40% do volume do seu neurofibroma plexiforme ou melhore sua dor ou sua disfunção.

Infelizmente, ainda não sabemos esta resposta, pois no estudo da Dra. Gross e colaboradores (2020) as pessoas com plexiformes que responderam ao selumetinbe continuaram em uso por tempo indeterminado.

Algumas pessoas que estavam observando redução do plexiforme e tiveram que suspender o selumetinibe por algum motivo, apresentaram volta do crescimento do tumor.

Assim parece que o selumetinibe teria que ser usado continuamente para sustentar os efeitos positivos observados.

Por outro lado, ainda não sabemos os efeitos do uso prolongado do selumetinibe sobre alguns aspectos importantes da vida das pessoas:

  1. Qual o impacto do selumetinibe no aprendizado, na função cognitiva, na inteligência?
  2. Qual a chance do selumetinibe produzir alterações no crescimento, no desenvolvimento sexual e na fertilidade?
  3. Qual a chance do selumetinibe propiciar o aparecimento de doenças malignas? 

Em conclusão, aguardamos novos estudos científicos para podermos responder estas questões com segurança.

Assim, se você acha que mesmo com esta incerteza deveria experimentar o selumetinibe, vamos ao passo seguinte, que é o custo do medicamento.

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Quando usar o selumetinibe? Passo 9 – Critérios para interrupção do tratamento.

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Se você já considerou todas as questões nos passos anteriores e acha que deve usar o selumetinibe, vamos dar o passo seguinte, que é saber quais são os critérios para interrupção do tratamento, baseados naqueles utilizados no estudo da Dra. Gross e colaboradores (2020).

O tratamento com o selumetinibe deverá ser interrompido por três grupos de motivos: 

A) Antes do início do tratamento com selumetinibe era um neurofibroma plexiforme que estava crescendo (mais de 20% nos últimos 15 meses) e continuou a crescer durante o tratamento. 

O estudo da Dra. Gross e colaboradores mostrou que a suspensão completa do tratamento estava indicada se houvesse progressão (ou seja, aumento do tumor) nos ciclos 5, 9, 13, 17, 21, 25 e depois a cada 6 meses (cada ciclo de tratamento dura cerca de um mês).

B) Era um neurofibroma plexiforme que não estava crescendo antes de iniciar o selumetinibe, mas não apresentou redução até dois anos de tratamento.

C) Outros critérios para descontinuidade do tratamento para pacientes com e sem progressão:

  • Administrativos (recusa do paciente, no interesse do paciente segundo seu médico, violação do protocolo, não adesão às normas)
  • Toxicidade (que não seja resolvida por redução da dose em 21 dias, ou apareça após suspensão da droga e nova tentativa)
  • Evidência de progressão dos três neurofibromas plexiformes mais importantes, seja por indicadores clínicos ou pela ressonância magnética em 3D (nos ciclos 6,11 e a cada 6 ciclos). 
  • Até duas reduções de dose podem ser consideradas se houver efeitos adversos grau 3 ou mais segundo o NCI Common Terminology Criteria for Adverse Effects abaixo apresentados: 
    • Elevação de certas enzimas no plasma (transaminases)
    • Baixa de alguns minerais e eletrólitos no sangue (hipofosfatemia, hipokalemia, hipocalcemia ou hipomagnesemia corrigidas com suplementação)
    • Manchas vermelhas com coceira no corpo (rash cutâneo) controlável com terapia adequada.
    • Elevação de uma enzima chamada creatinofosfoquinase (CPK), mesmo que seja assintomática
    • Toxicidade gastrintestinal (diarreia, náusea, vômitos) controlável
    • Catarata (opacidade do cristalino)
    • Ganho de peso maior 20% avaliado caso a caso, considerando a possibilidade de estar ocorrendo retenção de líquidos (edema).
    • Toxicidade cardíaca (redução da função ventricular)
    • Obstrução urinária
    • Descolamento da retina ou trombose venosa da retina
    • Pneumonite

Se você se sente devidamente informada (o) sobre quando deve parar o tratamento com o selumetinibe, siga adiante no próximo passo.

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Quando usar o selumetinibe? Passo 8 – Como devem ser as reavaliações periódicas?

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Se você chegou até aqui e continua achando que vale a pena usar o selumetinibe, precisa planejar algumas medidas que devem ser tomadas a partir do início do tratamento, para saber se está funcionando ou não para atender os objetivos que você definiu como importantes.

Novamente, vamos recorrer ao estudo da Dra. Gross, que mostrou que a redução do volume do tumor aconteceu a partir de cerca de 8 meses de tratamento e o melhor resultado foi obtido em até 16 meses.

Portanto, além das avaliações médicas necessárias caso ocorra algum efeito adverso, é preciso agendar reavaliações periódicas com a equipe médica para saber como está a evolução dos principais sintomas que motivaram o uso do selumetinibe.

Baseados no estudo da pesquisa da Dra. Gross (página 112 do Protocolo de Pesquisa), seriam necessárias reavaliações antes e durante o tratamento da seguinte forma:

  1. Exame médico completo (incluindo dados de peso, estatura, etc.)

Antes de iniciar o tratamento

A seguir semanal, nos dois primeiros meses

Depois a cada dois meses até 19 meses

Depois a cada seis meses 

    1. Exame de sangue (repetir a cada mês no primeiro ano e depois a cada seis meses)
      1. Hemograma completo (repetir a cada mês)
      2. Eletrólitos (sódio, potássio, cloreto), CO2, cálcio, fósforo, magnésio, creatinina, uréia, glicemia, ALT, bilirrubina, proteínas totais e fracionadas, CPK)
    2. Exame de urina, incluindo o teste de gravidez (72 horas antes do início do selumetinibe) (repetir a cada mês no primeiro ano e depois a cada seis meses)

 

  • Eletrocardiograma e Ecocardiograma 

 

Antes de iniciar o tratamento

Com 3, 6 e 11 meses

Depois, a cada seis meses

  1. Ressonância magnética tridimensional (a Dra. Gross e equipe informam que apenas a  é capaz de perceber as diferenças no tamanho do tumor com a medicação) 

Antes de iniciar o tratamento 

Com 8 meses e 16 meses 

Depois a cada seis meses

 

  • Exame oftalmológico

 

Antes de iniciar o tratamento 

Com 8 meses e 16 meses 

Depois a cada seis meses

É preciso lembrar que infelizmente ainda temos muita dificuldade para fazer estes exames pelo Sistema Único de Saúde (SUS). 

Além disso, precisamos considerar a necessidade de sedação e seus riscos em crianças para a realização de alguns destes exames. 

Se você dispõe dos recursos (técnicos, financeiros e institucionais) para realizar estas reavaliações periódicas, vamos em frente (veja amanhã).

 

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