Tema 339 – Comunicado importante: não mais recomendamos a Lovastatina para dificuldades cognitivas nas pessoas com NF1

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Conforme anunciado na última reunião da AMANF (31/3/2018) a equipe médica do Centro de Referência em Neurofibromatoses do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais (CRNF) decidiu não mais recomendar a Lovastatina para dificuldades cognitivas nas pessoas com Neurofibromatose do tipo 1.

Veja abaixo as justificativas.

O medicamento Lovastatina (uma droga que foi descoberta inicialmente para baixar os níveis de colesterol no sangue) vinha sendo indicada no CRNF para tentarmos melhorar as dificuldades cognitivas em algumas pessoas com neurofibromatose do tipo 1, por causa de alguns resultados de pesquisas realizados na última década (ver as justificativas para o uso da Lovastatina: AQUI).

No entanto, foi realizado um estudo científico multicêntrico, internacional e com placebo (a maior pesquisa científica sobre uso de estatinas em pessoas com NF1 e dificuldades de aprendizado) que concluiu que a Lovastatina não deve ser indicada para pessoas com NF1 com dificuldades cognitivas porque ela não melhorou a atenção nem os déficits cognitivos viso-espaciais (ver o estudo completo em inglês: AQUI ).

Além disso, surgiram mais evidências de que alguns dos efeitos colaterais das estatinas, como a dor muscular e a fadiga, tem sido minimizados pelos laboratórios farmacêuticos (VER AQUI ). É possível que a dor e a fadiga muscular causadas pela Lovastatina venham a aumentar ainda mais o cansaço e indisposição para exercícios das pessoas com NF1, porque em geral elas possuem menor força muscular (VER AQUI) e menor capacidade aeróbica (VER AQUI). Assim o uso da Lovastatina para dificuldades cognitivas poderia piorar a qualidade de vida das pessoas com NF1.

Finalmente, para completar nossos problemas com a Lovastatina, há alguns anos encontrávamos o medicamento em sua forma genérica, depois, somente na forma de manipulação, mas atualmente não estamos encontrando o produto manipulado, pois a Lovastatina não está disponível naquelas farmácias que procuram garantir a qualidade dos medicamentos com controles bioquímicos próprios (informação pessoal).

Em outras palavras, o conjunto de estudos científicos indica que a Lovastatina não funciona objetivamente para as dificuldades cognitivas nas pessoas com NF1, ela pode causar efeitos colaterais que pioram a qualidade de vida e não temos confiança na procedência do medicamento.

Portanto, diante destas informações, não devemos mais recomendar a Lovastatina para dificuldades cognitivas em pessoas com NF1. Por isso, solicitamos a todas as pessoas com NF1 que estão em uso de LOVASTATINA para dificuldades de aprendizado que interrompam o seu uso pelas razões acima apresentadas.

Belo Horizonte, 2 de abril de 2018

Dr. Luiz Oswaldo Carneiro Rodrigues

Dr Nilton Alves de Rezende

Dra. Juliana Ferreira de Souza

Dra. Luíza de Oliveira Rodrigues

Dr. Bruno Cezar Lage Cota

 

Tema 307 – Diferença na cor da pele dos pais causa manchas café com leite nos filhos?

“Tenho um filho de 6 anos com 4 manchas e outro de 5 meses com 2 manchas desde o nascimento, ambos sem qualquer outro sinal de NF1. Eu sou branca, italiana, mas meu marido tem a pele escura, pois é de origem indiana. Dois médicos aqui em Ruanda e na Itália, disseram que não se trata de NF1 e que a diferença na cor de nossa pele é a causa destas manchas em nossos filhos. Isto é verdade? ” Mensagem em inglês de LF, de Ruanda, África.


Cara L, obrigado pela sua pergunta.
Esta informação, de que a diferença na cor da pele dos pais poderia causar manchas café com leite nos filhos, circula entre pessoas de várias partes do mundo, pois já a ouvi de médicos no Brasil, nos Estados Unidos, na Inglaterra[1] e agora você me fala dos médicos na África e na Itália.

Primeiramente, preciso deixar bem claro que as manchas café com leite típicas da neurofibromatose NÃO SÃO CAUSADAS pela possível diferença de cor da pele entre os pais, inclusive este esclarecimento já consta de nossa cartilha “As manchinhas da Mariana” (ver AQUI).

No entanto, esta ideia, de que o casamento entre pessoas com diferenças na cor da pele possa causar problemas de saúde, precisa ser melhor compreendida.

Este conceito, que considero equivocado parece-me pertencer às ideias de “pureza racial”, de que existiriam “raças” humanas e que algumas seriam melhores e outras piores e que o casamento (ou a reprodução) entre pessoas de cor de pele diferente levaria a uma “degeneração” da espécie humana. Ver o excelente filme “Loving”, que mostra como a luta de um casal nesta situação levou a mudanças nas leis racistas norte-americanas (ver o trailer AQUI).

Infelizmente, estas ideias de fundo racista continuam a ser defendidas por muitas pessoas, apesar de todas as evidências científicas de que não existem raças humanas no sentido biológico. O que existem são diferenças no campo das ideias, dos costumes, da língua, da música, ou seja, diferentes culturas entre populações que se originaram em regiões climáticas distintas (sobre isto, veja a excelente palestra da socióloga Dorothy Roberts AQUI).

A pele ficou diferente entre populações geográficas distantes entre si porque a maior ou menor exposição destas antigas populações à luz do sol fez com que a espécie humana (sem raças) se tornasse mais ou menos pigmentada para proteger sua saúde. Assim, em regiões de muita radiação ultravioleta, a pele mais escura protege uma vitamina importante no desenvolvimento neurológico, o ácido fólico; ao contrário, em regiões de pouca radiação ultravioleta, a pele mais clara permite a síntese de outra vitamina fundamental no desenvolvimento ósseo, a vitamina D.

Desta forma, as pessoas com pele mais pigmentada tiveram filhos mais saudáveis nos ambientes com muita radiação solar, enquanto as pessoas com pele mais clara tiveram filhos mais saudáveis em ambientes com pouca radiação solar. Ao longo de milhares de anos foram sendo selecionadas populações com diferentes cores de pele para cada uma das regiões climáticas do planeta.

Isto nada tem a ver com calor, nem mesmo com o câncer mais perigoso de pele, o melanoma, que não depende de exposição ao Sol. Também nada a ver com inteligência, caráter ou comportamento. São peles diferentes apenas pelos motivos evolutivos acima descritos. No entanto, a cor da pele tem servido para explicações racistas de afirmam que existem pessoas superiores e pessoas inferiores, explicações estas que são usadas para justificar a escravidão e a exploração das classes econômicas dominantes sobre o restante da população.

Assim, mais luz solar, pele negra; menor luz solar, pele branca. E se o casamento (ou a reprodução) acontecer entre pessoas de pigmentação diferente de pele, então múltiplas e maravilhosas variações na cor da pele surgem e aumentam a diversidade humana, que é a fonte principal de nossa riqueza, inclusive para nossa sobrevivência como espécie (ver o excelente livro de Pascal Picq AQUI ).

Ou seja, no casamento entre pessoas de diferentes cores de pele não há qualquer prejuízo à saúde dos filhos. Ao contrário, haverá maior diversidade biológica, fonte da resistência aos desafios do meio ambiente, ou seja, mais saúde.

Mas a sua pergunta ainda existe: nestes casamentos podem aparecer pequenas manchas atípicas?

Não encontrei qualquer estudo científico que tenha comprovado ou afastado esta ideia. No entanto, atendemos em nosso Centro de Referência uma população formada por cerca de um terço de genes de origem africana, um terço de origem indígena e um terço de origem europeia. Ou seja, somos uma população mestiça, onde há maior chance de casamento entre pequenas variações de cor da pele do que entre os extremos da pigmentação.

Portanto, para responder sua pergunta, teríamos que realizar um estudo científico adotando alguma das classificações de cor da pele e sair investigando todas as pessoas que se casam com outras de cor diferente para saber se em seus filhos aparecem ou não mais manchas cutâneas do que no restante da população. Vamos supor que o resultado mostrasse que sim, que haveria mais manchas ocasionais, qual seria a utilidade deste enorme esforço para a saúde das pessoas?

Não vejo utilidade médica ou clínica nesta divisão das pessoas pela cor da pele, exceto para algumas poucas doenças (como anemia falciforme, por exemplo). Ao contrário, penso que se dermos importância exagerada à cor da pele, além de seus efeitos biológicos de proteção do ácido fólico e da vitamina D, podemos aumentar os preconceitos, o racismo e a cruel divisão social que já existe entre os seres humanos.

[1] Ferner, Huson & Evans: Neurofibromatosis in Clinical Practice, Springer, London, 2011 ver AQUI

Problemas vasculares cerebrais na NF1

“Me chamo VR, tenho 25 anos e ultimamente sinto dores de cabeça constantes. Fiz uma ressonância e levei a um neurologista. Ele disse que tive um princípio de isquemia, mas ele não podia confirmar. E disse que há alterações em meus vasos cerebrais. Eu havia perguntando se era da neurofibromatose, mas ele não soube responder. E disse que eu era um achado na medicina. Eu gostaria muito de saber se o que tive foi devido à neurofibromatose. Espero que vocês possam me ajudar.” VR de local não identificado.

Cara V, obrigado pelo seu contato. Para poder opinar diretamente sobre a sua saúde, preciso examiná-la pessoalmente e para isto estou à sua disposição em Belo Horizonte pelo SUS (31 3409 9560) ou particular (31 3224 1213).

Falando em termos gerais, sabemos que existem, sim, alterações vasculares cerebrais nas pessoas com neurofibromatose do tipo 1 (NF1) que podem causar derrames (isquemias) e sinais neurológicos. Um estudo científico muito bem feito foi publicado em 2009 sobre doenças arteriais em crianças com NF1 no Canadá (ver AQUI ) e eles descobriram que, no mínimo, 6% das crianças com NF1 têm alterações importantes das artérias cerebrais e que esta doença vascular tende a surgir nos primeiros 6 anos de vida.

Os pesquisadores reviram 266 crianças com NF1 que haviam realizado ressonância magnética e 17 delas apresentavam doença vascular cerebral (6%). Para compreender melhor estes casos, eles realizaram outras análises.

Dentre todas as crianças, apenas 35 delas com NF1 realizaram a angiorressonância magnética (ARM), que é uma ressonância especial para examinarmos os vasos cerebrais. Por meio da ARM eles descobriram que a doença das artérias cerebrais era mais comum naquelas crianças com NF1 que também tinham gliomas ópticos (76%), especialmente os gliomas ópticos mais extensos (que ultrapassam o quiasma óptico).

E quais foram os problemas clínicos apresentados pelas crianças com NF1 e doença arterial cerebral? A tabela abaixo mostra os sinais e sintomas neurológicos que cerca da metade das 17 crianças com NF1 e doença vascular cerebral apresentaram e que provavelmente estão relacionados com a doença vascular.

Convulsões                                           4
Paralisias e perda de força                    7
Ataques isquêmicos transitórios           1
Reflexos aumentados                            2
Outros sintomas menos específicos      7

Em outras palavras, cerca da metade delas desenvolveu algum tipo de problema neurológico importante no exame clínico e estes sintomas e sinais podem ser sinais úteis para suspeitarmos da presença de problema vascular cerebral numa criança com NF1, especialmente se ela também apresentar glioma óptico. No entanto, a outra metade das crianças com NF1 e doença vascular cerebral não apresentava qualquer sintoma específico e devemos ficar atentos a esta possibilidade.

E quais foram os problemas vasculares encontrados na angiorressonância? A tabela abaixo mostra as principais alterações vasculares encontradas nas 17 crianças examinadas.

Estenose das artérias cerebrais (Doença de Moyamoya)     16
Deformidades das artérias                                                      8
Infarto cerebral                                                                       4
“Sinal da hera” na ressonância comum                                10

Vamos entender um pouco estes termos técnicos, para podermos compreender o seu significado clínico e as alternativas de tratamentos.

A Doença de Moyamoya é o estreitamento das artérias cerebrais na base do cérebro (ver figura acima) e pode acontecer em um ou ambos os lados do cérebro (ver AQUI). O estreitamento da artéria pode facilitar o seu entupimento completo em algum momento, fazendo com que falte sangue na região do cérebro irrigada por aquela artéria. Se faltar o sangue que leva oxigênio e açúcar, os neurônios e o tecido cerebral morrem, e a isto chamamos de infarto cerebral ou derrame cerebral. A consequência é a perda da função neurológica correspondente àquela área do cérebro que foi danificada (paralisia dos movimentos de um dos lados do corpo, por exemplo).

As deformidades das artérias são vasos tortos, dilatados, ausentes, menores ou dilatados, e todas estas situações podem facilitar o seu entupimento ou rompimento, com as consequências que vimos acima.

 

O “sinal da hera” é um sinal que pode ser visto na ressonância comum, e que está relacionado com a Doença de Moyamoya (ver AQUI ) e por isso ele deve ser procurado em todas as ressonâncias de crianças com NF1. O sinal se parece com a planta hera subindo pela superfície de uma pedra (ver figura ao lado as listas brancas penetrando o encéfalo).

 


Voltando ao estudo canadense, eles observaram que, ao longo de 7 anos de acompanhamento das 17 crianças com NF1 e doença vascular cerebral, 6 delas pioraram tanto seu estado clínico quanto sua angiorressonância, e por isso elas precisaram ser tratadas com cirurgia de revascularização.

Outro tratamento proposto para a prevenção do entupimento das artérias cerebrais nas crianças com NF1 e doença arterial cerebral foi o uso de ASPIRINA regularmente para impedir a formação de coágulos nas estenoses e assim evitar os infartos cerebrais. Apesar de os autores do estudo terem dado aspirina para várias das crianças com NF1 e doença vascular cerebral, eles afirmaram que ainda não podemos saber com segurança se a aspirina seria capaz de evitar de fato infartos futuros. Temos que lembrar que no Brasil, onde temos regiões com endemia de dengue, o uso de aspirina pode ser ainda mais arriscado.

O estudo canadense também sugere que a ressonância magnética deva ser feita em TODAS as crianças com NF1, o que contraria o consenso sobre o manejo clínico de pessoas com NF1 (ver aqui AQUI e AQUI), mas concorda com as recomendações da American Heart Association na prevenção do acidente vascular cerebral (ver aqui AQUI ).

Os canadenses avaliaram que além dos custos financeiros habituais da ressonância comum para o sistema nacional de saúde, a angiorressonância acrescentaria também 12% de tempo a mais de sedação para as crianças. No entanto, eles comentam que uma única criança com um acidente vascular cerebral corresponderia a cerca de 40 mil dólares o seu tratamento (cerca de 120 mil reais).

Eles concluem que toda criança com NF1 que for realizar um estudo de imagem (de preferência a ressonância magnética) deveria realizar a angiorressonância, especialmente se houver suspeita de glioma óptico e ou doença vascular cerebral. Caso não seja possível a angiorressonância, devemos pedir a ressonância magnética com contraste, com recomendação de se procurar sinais sugestivos de doença vascular e o Sinal da Hera, um detalhe técnico especializado percebido pelos bons radiologistas.

Nos casos de confirmação da doença vascular, eles recomendam o uso de aspirina para a prevenção de coágulos, mantendo sempre a perspectiva de que a cirurgia de revascularização poderá ser necessária.

Como estamos vendo, a doença vascular cerebral em crianças com NF1 é uma complicação importante, potencialmente grave e provavelmente tem sido pouco diagnosticada em nosso meio. E nós precisamos de mais cirurgiões vasculares familiarizados com esta complicação.

Um exemplo recente em nossa experiência

Atendemos em nosso Centro de Referência em Neurofibromatoses a menina JKC, de 8 meses na primeira consulta, com diagnóstico de NF1, uma mutação nova na família, que apresentava crises convulsivas acompanhada de alterações coerentes no eletroencefalograma e imagens de pouco desenvolvimento cerebral nas região frontal e parietal direitas. Nos meses seguintes evoluiu com grande dificuldade no controle das crises convulsivas e com crises de paralisia transitória dos membros à esquerda. Foi realizada a angiorressonância (ver imagem abaixo), que comprovou graves estreitamentos graves de várias artérias cerebrais.

As setas brancas indicam as obstruções, subdesenvolvimento e redução do calibre de diversas artérias no hemisfério cerebral direito.

 

Os neurocirurgiões consultados recomendaram o uso de aspirina e a cirurgia de revascularização por causa da progressão das crises de paralisia motora, mas todos reconhecem o alto risco do tratamento. Estamos aqui torcendo para que tudo corra bem com nossa querida JKC.

Depois deste post descobri mais um artigo científico que concorda em linhas gerais com o que foi exposto acima:

Moyamoya syndrome in children with neurofibromatosis type 1: Italian–French experience
Síndrome de moyamoya em crianças com neurofibromatose do tipo 1: experiência franco-italiana

Autores: Claudia Santoro e colaboradores. Publicado em 19/4/2017 DOI: 10.1002/ajmg.a.38212
Abstract
 

Moyamoya syndrome (MMS) is the most common cerebral vasculopathy among children with neurofibromatosis type 1 (NF1). In this study, we clinically, radiologically, and genetically examined a cohort that was not previously described, comprising European children with NF1 and MMS. The NF1 genotyping had been registered. This study included 18 children. The mean age was 2.93 ± 3.03 years at the NF1 diagnosis and 7.43 ± 4.27 years at the MMS diagnosis. In seven patients, MMS was diagnosed before or at the same time as NF1. Neuroimaging was performed in 10 patients due to clinical symptoms, including headache (n = 6), cerebral infarction (n = 2), and complex partial seizures (n = 2). The remaining eight children (47%) had MMS diagnosed incidentally. Sixteen children were characterized molecularly. The features of MMS were similar between patients with and without NF1. Additionally, the NF1 phenotype and genotype were similar between children with and without MMS. Interestingly, three children experienced tumors with malignant histology or behavior. The presence of two first cousins in our cohort suggested that there may be potential genetic factors, not linked to NF1, with an additional role respect of NF1 might play a role in MMS pathogenesis. The incidental diagnosis of MMS, and the observation that, among children with NF1, those with MMS were clinically indistinguishable from those without MMS, suggested that it might be worthwhile to add an angiographic sequence to brain MRIs requested for children with NF1. A MMS diagnosis may assist in properly addressing an NF1 diagnosis in very young children who do not fulfill diagnostic criteria.

4/6/2017 – Uma leitora deste blog perguntou se podemos usar o doppler transcraniano (DoppT) diante da suspeita de uma doença vascular cerebral em pessoas com NF1. Estudei o assunto e encontrei dois estudos científicos que utilizaram o DoppT com esta finalidade. Um deles (ver AQUI) realizou DoppT em 40 crianças com NF1 e 4 delas apresentaram alterações sugestivas de problemas vasculares. Os médicos realizaram então uma ressonância magnéticas nestas quatro crianças e em 3 delas havia doença vascular cerebral. Portanto, sim, creio que o doppler transcraniano pode ser usado nas crianças com NF1 com suspeita de doença vascular cerebral.


Observação de 14/7/2017:

Algum tempo depois de publicada esta informação, recebi o seguinte e-mail de FGM:

“Estou lendo seu blog e fiquei com algumas dúvidas sobre minha filha MF, de 5 anos. Moro no interior de SP e já estive no CRNF do HC da UFMG por duas vezes e o senhor me tranquilizou muito a respeito da doença e ainda me passou que o grau dela é mínimo. Porém, no ano passado, quando fui à consulta levei a ressonância do crânio (pedida por outro médico) e o senhor me disse que o resultado é comum em pessoas com NF1. Minha filha nunca teve nada de anormal, mas lendo a última publicação fiquei na dúvida sobre doença vascular cerebral. Como posso verificar isso? ”

Cara F., obrigado pelo seu comentário. Não era minha intenção trazer preocupação adicional aos pais de crianças com NF1 com este comentário sobre doença vascular cerebral. No entanto, considerando a chance de 5% desta complicação aparecer em pessoas com NF1, é minha obrigação trazer este alerta.

Para afastarmos com segurança a presença de doença vascular cerebral em pessoas com NF1 temos que realizar uma angiorressonância, que tem seus custos financeiros além dos riscos da sedação que muitas vezes é necessária em algumas crianças. Por isso, não indicamos a angiorressonância para todas as pessoas indiscriminadamente, mas apenas para aquelas que possuem risco maior (presença de gliomas, por exemplo) ou sinais neurológicos (convulsões, paralisias focais, por exemplo). Sua filha não possui nenhum destes fatores de risco, portanto, não faz sentido submetê-la a uma angiorressonância sem qualquer sintoma a ser esclarecido.

Uma alternativa que estamos tentando implementar é a realização mais frequente de doppler transcraniano em crianças com NF1, como uma forma de triagem para possíveis casos de doença vascular cerebral. O doppler transcraniano permite a identificação de estenoses e alterações no fluxo sanguíneo de forma rápida, segura e não invasiva, e que não necessita de sedação. Para isto estamos implementando uma parceria com a Hemominas (ver aqui http://lormedico.blogspot.com.br/2017/07/tema-311-nova-parceria-com-hemominas.html ).

Espero que num futuro breve possamos contar com este exame para indica-lo com mais frequência nas crianças com NF1 como forma de prevenção da doença vascular cerebral.

 

Tema 299 – Sinal dos dedos dos pés está associado à deleção completa do gene NF1


Foi publicado na última semana (30/3/2017) na revista científica internacional American Journal of Medical Genetics Part A o nosso artigo intitulado “Bilateral second toe superposition associated with neurofibromatosis type 1 and NF1 whole gene deletion” (tradução: Superposição bilateral do segundo dedo dos pés está associada à deleção completa do gene NF1 – ver a referência do artigo em inglês AQUI)

Esta publicação numa revista de alta qualidade científica nos traz mais segurança para orientarmos as famílias com este sinal (ver a figura), cerca de 10% das famílias com NF1, no sentido de procurarmos a confirmação da deleção por meio de teste genético (MPLA), uma vez que esta forma da NF1 requer alguns cuidados especiais.

(Ver aqui AQUI excelente revisão científica recente, de 2017, sobre os aspectos clínicos e genéticos das deleções do gene NF1).

Este estudo científico foi realizado pelos pesquisadores do Centro de Referência em Neurofibromatoses do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais (Luiz Rodrigues, Juliana Souza, Luíza Rodrigues e Nilton Rezende), em colaboração com pesquisadores do Laboratório Hermes Pardini (Frederico Malta, Juliana Rodrigues e Patricia Couto), sob a orientação do médico pioneiro das Neurofibromatoses o Dr. Vincent Riccardi, do The Neurofibromatosis Institute, La Crescenta, Califórnia, Estados Unidos.

Em resumo, a American Journal of Medical Genetics Part A publicou as informações a seguir.

Em alguns indivíduos atendidos no CRNF com o diagnóstico de NF1 notamos a superposição do segundo dedo sobre o terceiro de ambos os pés. Chamamos a este sinal anatômico de Superposição do Segundo Dedo (em inglês a sigla ficou STS) (outras imagens do STS depois do texto abaixo).

Numa etapa seguinte, nós perguntamos por meio de um questionário especial a 445 pessoas com NF1 atendidas e diagnosticadas no nosso CRNF quem possuía o STS. Entre as 162 que responderam ao questionário, 11,9% delas confirmaram a presença da superposição do segundo dedo.

Baseados nestas observações anteriores, nós fotografamos os pés de 187 pessoas COM NF1 e 194 SEM NF1 e as fotografias foram avaliadas por 3 examinadores independentes, que não sabiam quem tinha ou não NF1. O resultado mostrou que o STS estava presente em 8% das pessoas com NF1, ausente em 80,2% e indeterminado em 11,8% delas. Na população controle (isto é, sem NF1), o STS estava presente somente em 0,5%, ausente em 95,4% e indeterminado em 4,1% delas. Ou seja, o STS foi 16 vezes mais presente na NF1 do que nas pessoas sem NF1, o que foi estatisticamente significativo (P<0,0001).

O passo seguinte foi analisarmos a presença da deleção completa do gene NF1 por meio de um teste laboratorial denominado Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification (MLPA), o qual foi realizado em 28 pessoas com NF1, entre as quais encontramos 8 delas com a deleção completa e 7 delas apresentam o sinal do segundo dedo dos pés. As demais pessoas com NF1 não apresentavam nem a deleção nem o sinal do dedo.

As análises estatísticas destes resultaram mostraram que a relação entre o sinal do dedo e a deleção foi altamente significativa (P=0,00007). Ou seja, ao encontramos uma pessoa com NF1 e o STS devemos pensar imediatamente na possibilidade de ela apresentar também a deleção completa do gene NF1.

Além disso, todas as pessoas com deleção completa do gene NF1 nesta amostra são do sexo feminino e também são uma mutação nova na família. Ainda não sabemos com segurança o significado deste achado, que será estudado a seguir.

Nossa conclusão é de que o STS é um sinal precoce das manifestações clínicas da NF1 e pode ser útil no diagnóstico e acompanhamento das pessoas que o apresentam.

Agradeço a todas as pessoas que contribuíram para que este conhecimento tenha sido construído em nosso CRNF, em especial às famílias que autorizaram as fotos e coletas de sangue para que o estudo pudesse ser realizado. Vocês contribuíram para que a NF1 seja um pouco mais bem conhecida em todo o mundo a partir desta semana.

 
Abaixo, mais algumas fotos de pessoas com o STS e deleção completa comprovada pelo MPLA.

 

 

 

 

 

Ansiedade materna com possibilidade de NF1

“Meu marido é portador de NF1 confirmada por meio de teste genético. Há cerca de 1 ano, procuramos uma instituição e estava tudo encaminhado para que eu tentasse engravidar por meio de fertilização in vitro com diagnóstico genético pré-gestacional. Eis que um mês depois veio a surpresa: eu havia engravidado de forma natural. Choramos muito e chegamos a pensar em aborto, mas isso vai totalmente contra meus princípios. No início foi muito difícil, sofri muito e posso dizer que li praticamente 100% dos artigos e depoimentos na internet sobre o assunto, mas depois (creio que por Deus) fui tomada por uma enorme tranquilidade e curti muito a gravidez do meu filho.
Ele está agora com dois meses e não apresenta nenhuma das características da doença, mas recentemente fui novamente tomada pelo desespero diante da possiblidade dos sintomas começarem a aparecer. Inspeciono o corpinho dele compulsivamente, várias vezes ao dia para verificar se não surgiram as manchas café com leite típicas da NF1. As vezes perco o sono relendo os artigos da internet que já li. Creio que precisarei de auxílio psiquiátrico.
Há algo que o senhor possa dizer para me tranquilizar? Em que idade posso parar de me preocupar com o aparecimento das manchas? ”
JFF, de local não identificado.

Cara J, compreendo seu receio de que seu filho tenha herdado a NF1 do pai, especialmente depois de você ter tomado conhecimento de algumas das manifestações mais graves da doença em suas leituras na internet e na convivência com seu marido.

Inicialmente, lembro que para opinar com maior segurança estou à sua disposição para examinar seu filho e seu marido pessoalmente. Esta avaliação médica pessoal se torna necessária porque outros aspectos clínicos da criança podem ser úteis no reconhecimento precoce da doença, por isso a opinião de alguém experiente em NF é fundamental para ajudar no esclarecimento de sua dúvida.

Em termos gerais, posso dizer que as manchas café com leite são congênitas, ou seja, são formadas durante a vida intrauterina, e na maioria das pessoas com NF1 elas se revelam nos primeiros dias depois do contato da criança com a luz solar, direta ou indiretamente. No entanto, em algumas pessoas com NF1 as manchas café com leite somente se tornam nítidas depois de algumas semanas ou talvez meses de contato. Digo “talvez” porque não conheço trabalhos científicos que fizeram este acompanhamento do aparecimento ou não das manchas examinando mês a mês filhos de pessoas com NF1.

Assim, a ausência de manchas café com leite e de quaisquer outros sinais da NF1 aos dois meses de idade ainda não se constitui num sinal totalmente seguro de que uma criança NÃO herdou a NF1 de um de seus pais que possui a doença. No entanto, minha impressão (veja bem, é apenas uma impressão clínica) é de que a maior probabilidade é de que se não houver manchas café com leite típicas até dois meses de idade a criança NÃO deve ter herdado a NF1.

Em outras palavras, a cada dia que passa, sem a presença das manchas café com leite, aumenta a sua segurança de que seu filho não herdou a NF1.

Você também pode realizar um teste genético, como aquele realizado pelo seu marido, para saber se a mutação está presente em seu filho. Se der positivo, significa que sim, ele teria herdado a NF1. Por outro lado, se der negativo, apesar de haver uma margem de insegurança de cerca de 5%, aumentaria em muito a chance de não ter ocorrido a transmissão da mutação de pai para filho. Juntando este resultado negativo no DNA com a ausência de manchas café com leite depois de 2 meses de idade, ficaríamos bastante confiantes de que seu filho não tem a NF1.

No entanto, quaisquer que sejam os resultados de todos os procedimentos acima, seu filho vai precisar de amor e acolhimento para desenvolver seu potencial humano e ser feliz. Independentemente do resultado, nenhuma conduta diferente seria adotada pois o que deve ser feito para uma criança com ou sem NF1 é garantir a ela uma vida semelhante às demais crianças de sua idade e avaliações pediátricas anuais.

Quanto à sua ansiedade sobre a NF1, ela me parece inevitável até certo ponto, mas se a angústia estiver impedindo você de viver as alegrias da maternidade, acho que vale a pena buscar o apoio de profissional da psicologia para vencer esta fase. Contar com uma escuta amiga, que lhe permita expressar seus medos, poderá ajudar a você abraçar seu filho sem qualquer espinho entre vocês.

Febre ou aumento da temperatura pelo calor?

“O senhor escreveu que as pessoas com NF1 toleram menos o calor e depois falou sobre convulsões e febre. Como saber se uma criança com NF1 está com calor ou febre? ” TR, do Rio de Janeiro.

Cara T, obrigado pela sua excelente pergunta, pois ela me permite explicar melhor as diferenças entre os sinais físicos de uma pessoa com calor ou com febre.

Calor

Começo pela pessoa que ficou exposta a um ambiente quente durante certo tempo realizando uma atividade física qualquer, ou um esporte ou um trabalho braçal. À medida que absorvemos o calor do ambiente (por exemplo, dos raios solares), nosso corpo vai aquecendo e sua temperatura aumenta. Quando fazemos atividades físicas, os músculos produzem calor e também aquecem o nosso corpo. Se somarmos as duas fontes de calor, ambiente quente e exercício físico, nosso corpo aumentará ainda mais rapidamente a sua temperatura.

Sabemos que nosso cérebro só funciona bem dentro de uma faixa normal de temperatura. Quem desejar saber mais sobre este assunto pode ver meu livro para crianças chamado “Cabeça fria é que faz gol” (AQUI).

Para manter a temperatura do cérebro dentro da faixa saudável, o corpo distribui uma parte do sangue sob a pele e começa a suar. Por isso a nossa pele fica avermelhada pelo sangue (chamada de rubor) e umedecida pelo suor. Se você colocar um termômetro na axila desta pessoa suando e com a pele quente, especialmente nas extremidades (mãos e pés, que continuam secos), poderá encontrar a temperatura um pouco aumentada, como se fosse febre, mas não é. É aumento da temperatura do corpo por causa do ambiente e/ou do exercício.

Se o suor evaporar, a evaporação retira calor da pele, que resfria o sangue, que então resfria o cérebro. Se o suor não puder evaporar, como nos ambientes úmidos (da floresta amazônica, por exemplo), o calor vai acumulando e aquecendo o cérebro e prejudicando as suas funções a partir de uma certa temperatura, geralmente acima de 40 graus centígrados.

O nível de tolerância de uma pessoa ao aumento da sua temperatura cerebral depende de quanto está acostumada com o ambiente quente e com o exercício (condicionamento) e de seu estado de saúde. Diversas doenças, incluindo a NF1, reduzem a tolerância das pessoas ao aumento do calor corporal.

Febre

No aumento do calor corporal por causa do ambiente e do exercício nosso corpo QUER jogar calor para fora e baixar a temperatura, mas NÃO CONSEGUE. Ao contrário, na febre, o corpo QUER conservar calor para aumentar a temperatura e assim combater a infecção que o está atingindo, possivelmente atrapalhando o crescimento de algumas bactérias.

Então, na febre, o organismo vai fazer ao contrário do que no ambiente quente: vai retirar o sangue da pele, para evitar a perda de calor para o ambiente, e por isso ficamos pálidos. Além disso, enquanto a febre estiver subindo, o corpo não vai suar. Se estas duas tentativas não forem suficientes para aumentar a temperatura em 1 ou 2 graus, o indivíduo começa a tremer para produzir calor por meio de contrações musculares involuntárias.

Esta é a primeira fase, na qual a febre está subindo (ver figura acima). Nesta fase as pessoas sentem frio, calafrios e outras manifestações de desconforto, fadiga e desânimo. Esta fase pode durar alguns minutos ou mesmo horas, dependendo da doença que está causando a febre.

Assim que o acúmulo de calor atinge a temperatura corporal que a evolução selecionou como sendo a mais adequada para aquela infecção, a palidez melhora, o tremor desaparece e a pessoa se sente mais confortável, apesar de estar com a temperatura interna acima de 38 graus centígrados. Esta é a fase estável de febre (ver figura acima), e pode durar várias horas.

No momento em que o organismo entende que a causa da febre diminuiu (a produção de certas proteínas pelas bactérias ou pelas células que combatem a infecção), começa então a última fase da febre, na qual o corpo tenta eliminar o excesso de calor que acumulou nas fases anteriores. Neste momento começa a vermelhidão da pele, a produção de suor e a sensação de calor que faz com que as pessoas retirem as cobertas e as roupas quentes (ver figura acima).

Tratamentos?

Dependendo do aumento da temperatura corporal causado por ambiente quente e exercício, ele precisa ser combatido com medidas urgentes como interromper a atividade física e retirar a pessoa do calor, dar banhos de água fria e acomodá-la em ambiente com ar condicionado. Algumas vezes estas medidas podem ser de emergência, pois a insolação (ou hipertermia) pode ser fatal ou deixar graves sequelas.

Outras formas raras de aumento da temperatura corporal, chamadas hipertermias malignas, que ocorrem por sensibilidade a determinados medicamentos, especialmente anestésicos, devem ser tratadas intensivamente pois podem ser fatais.

Por outro lado, estou convencido cientificamente de que não há necessidade de tratarmos a febre comum, causada por infecções bacterianas e virais, porque ela segue seu curso natural das três fases descritas acima, mesmo nas crianças que apresentaram algum episódio de convulsão febril (ver aqui). A febre em si não causa qualquer dano, pois ela geralmente é autolimitada a menos de 40 graus, ou seja, abaixo dos limites para causar problema cerebral.

Uma exceção que justifica o tratamento da febre alta seria para aquelas pessoas com insuficiência cardíaca grave, pois o aumento do metabolismo causado pelos tremores musculares poderia ser o bastante para descompensar a função cardíaca que já está muito limitada.

Além disso, a primeira fase da febre costuma durar menos tempo do que o tempo necessário para um antitérmico por via oral fazer seu efeito (a não ser os injetáveis). Também não faz sentido tratar a febre na sua fase dois, em que ela está estável, já atingiu seu limite natural e a pessoa já está mais confortável. Menos necessário ainda seria o tratamento na terceira fase da febre, na qual ela está espontaneamente desaparecendo.

Parece-me que muitas vezes damos os medicamentos antitérmicos apenas para aliviar os sintomas de desconforto e fadiga causados pela febre. No entanto, estes sintomas são restritos apenas à fase inicial da febre e fazem parte das defesas do organismo para ficarmos mais quietos e protegidos num momento em que nosso corpo está empenhado no combate à infecção.

 

Tema 285 – Quanto tempo para a aprovação do novo medicamento para os plexiformes? (também em inglês)


Dr. LOR, hoje faço uma pergunta sobre o tema do SELUMETINIBE. Sei que não é possível precisar data. Sabemos que as pesquisas demoram e tem etapas a serem cumpridas. Em medicamento pelo que tenho visto acredito que agora entrará na Fase 2 e depois na Fase 3, para depois ser liberada para produção caso seja aprovado. Quanto tempo deve durar esta Fase 2? E quanto tempo deverá estar disponível caso se mostre eficaz? E depois de quanto tempo liberado nos EUA costuma ser liberado no Brasil? Tem como o senhor fazer uma abordagem sobre este tema? E particularmente, se meu filho tiver a oportunidade de entrar em uma das próximas fases da pesquisa, seria melhor na Fase 2 ou na Fase 3? Ou melhor (esperar) chegar ao comércio? ” FP, de local não identificado.

Caro FP, obrigado pela sua pergunta, que considero muito importante. Para responder, preciso recuperar alguns conhecimentos que já temos discutido neste blog.

Este post ficará um pouco mais longo e por isso dividirei em partes que podem ser lidas aos poucos.

Este post também está disponível em inglês, adaptado pelo Dr. Nikolas Mata-Machado da NF Clinic at Amita Health/St. Alexius, em Chicago, Estados Unidos, no site da associação de apoio às pessoas com NF a Neurofibromatosis Midwest (ver aqui AQUI).

Parte 1 – Diferenças entre os neurofibromas

Para começar, lembro que o estudo com o SELUMETINIBE que nos deu esperança (ver aqui) precisa ser repetido por outro grupo de cientistas independentes da indústria farmacêutica que produz o remédio, para que possamos ter mais segurança de que o medicamento traz mais benefícios do que danos às pessoas.

Além disso, os próximos testes com o medicamento precisam levar em consideração se o SELUMETINIBE funciona da mesma forma para os diferentes tipos de neurofibromas plexiformes, se funciona apenas quando os neurofibromas estão crescendo e se funcionam em qualquer idade das pessoas que apresentam neurofibromas plexiformes.

Isto porque o comportamento dos neurofibromas plexiformes varia muito nas pessoas com neurofibromatose do tipo 1 quanto ao tipo, a taxa de crescimento e a idade das pessoas, como mostrou um estudo muito bem realizado em 2012, na Alemanha, pela equipe do Dr. Victor Mautner (ver artigo completo em inglês AQUI).

Os plexiformes podem ser difusos, ou nodulares, ou mistos e uma mesma pessoa pode apresentar um ou mais de cada um destes tipos. Os diferentes tipos apresentam crescimento e complicações variadas e uma mesma pessoa pode apresentar um plexiforme que está crescendo e outro que permanece do mesmo tamanho (ou até se reduz, veja adiante).

No entanto, no estudo em questão, por meio da ressonância magnética tridimensional de corpo inteiro, a equipe do Dr. Mautner examinou todos os plexiformes em conjunto, sem separar em difusos ou nodulares ou mistos.

Parte 2 – Resultados dos estudos na Alemanha

Segundo o estudo do grupo do Dr. Mautner, cerca da metade das 201 pessoas com NF1 apresentou neurofibromas plexiformes, sendo 40% internos, ou seja, visíveis nos estudos de imagem, e 30% superficiais, ou seja, visíveis no exame clínico.

Os plexiformes geralmente são congênitos, ou seja, já estão presentes no momento do nascimento. No estudo, aquelas pessoas que não possuíam plexiformes no início do estudo, não apresentaram novos tumores. Aquelas outras pessoas que já apresentavam plexiformes, desenvolveram novos tumores ao longo do estudo, numa taxa de 1 novo tumor a cada dois anos.

Este resultado sugere que quem não apresenta um plexiforme até o final da infância, provavelmente nunca desenvolverá este tumor ao longo da vida e esta é uma informação importante para as famílias.

Os pesquisadores também verificaram que os plexiformes podem ser pequenos ou grandes em volume: o tamanho médio encontrado foi de 86 mililitros (ou seja, cerca de quatro colheres de sopa), variando do menor com 5 mililitros ao maior com quase 6 litros.

A taxa de crescimento médio dos plexiformes foi de 3,7% ao ano, e foi influenciada pelo volume do tumor: quanto maior o volume inicial, maior a taxa de crescimento, que variou de -13,4% até + 111% ao ano.

Um achado surpreendente, pelo menos para mim, foi a diminuição de 3,4% do volume do plexiforme por ano em cerca de 35% dos adultos, sem qualquer tipo de medicamento ou cirurgia. Embora os autores tenham levantado a possibilidade de erro de medida, esta redução espontânea (ou erro de medida) precisa ser levada em conta nos estudos que testam medicamentos, como o SELUMETINIBE.

A taxa de crescimento dos plexiformes também variou conforme a idade, sendo maior na infância do que depois dos 18 anos. O mesmo grupo de cientistas já havia observado até 20% de aumento de volume por ano em crianças mais novas (ver AQUI resumo do artigo). Por exemplo, uma criança de 5 anos com um plexiforme com o volume de 200 ml (um copo comum) pode apresentar o tumor com cerca de 240 ml um ano depois.

Em torno dos 25 anos a taxa de aumento dos plexiformes já é bem menor, apenas cerca de 0,5% (meio por cento) ao ano. Ou seja, um adulto com 25 anos com um tumor de 200 ml estaria com um tumor de 201 ml no ano seguinte, ou seja, uma mudança praticamente imperceptível a olho nu.

Parte 3 – Efeitos da cirurgia sobre os plexiformes

Num outro estudo científico publicado no ano seguinte (2013), o mesmo grupo do Dr. Mautner apresentou novas informações sobre o comportamento dos plexiformes após tratamento cirúrgico (ver AQUI).

Estes resultados são fundamentais para compararmos os efeitos da cirurgia com o SELUMETINIBE ou outras drogas.

Os pesquisadores estudaram 52 pessoas com NF1, com a média de idade de 25 anos, que foram submetidas à cirurgia para tratamento de neurofibromas plexiformes por causa de dor (20), ou de deformidade estética (21), ou de déficit neurológico (16) ou por estas causas combinadas.

Os principais resultados da cirurgia foram: resolução completa dos sintomas em 46% das pessoas, resolução parcial em 10% e resultado inalterado em 31% dos casos operados. Os tumores voltaram (ou continuaram) a crescer em 23% das pessoas depois da cirurgia, e a análise mostrou que a cirurgia não interferiu na taxa de crescimento dos plexiformes.

Por outro lado, os efeitos indesejáveis da cirurgia foram complicações agudas, como sangramento, em 10% e dificuldades de cicatrização em 5%. Alguns pacientes (13%) desenvolveram novas queixas depois da cirurgia.

O melhor resultado observado com a cirurgia foi quando os médicos conseguiram remover completamente (a olho nu) os plexiformes e isto aconteceu em 25% dos casos, e estes tumores não voltaram a crescer até o final do acompanhamento (cerca de 3 anos). No entanto, estes tumores que puderam ser completamente ressecados eram os menores e mais superficiais e em pessoas acima dos 18 anos.

Em conclusão, os dois estudos comentados sugerem que as crianças com plexiformes mais volumosos apresentam a maior taxa de crescimento dos tumores e que a cirurgia dos plexiformes apresenta seus piores resultados nos tumores maiores e mais complexos (pescoço e cabeça) justamente nesta população.

Assim, os novos estudos com medicamentos (como o SELUMETINIBE) deveriam focar esta população na qual a cirurgia apresenta seus piores resultados.

Em outras palavras, precisam esclarecer se o medicamento deverá ser usado apenas nas crianças ou também nos adultos. Além disso, deveria ser usado apenas nos tumores que estão crescendo ou em todos eles?

Parte 4 – Então, qual seria a duração das novas fases das pesquisas com o SELUMETINIBE? 

Não sou capaz de responder precisamente sobre este medicamento, o SELUMETINIBE, porque ainda não conheço os detalhes do projeto de pesquisa. No entanto, de um modo geral, se a meta dos novos estudos continuar sendo a de diminuir em pelo menos 20% o tamanho do tumor inicial, será preciso um tempo de estudo suficientemente grande e parecido com o estudo original para este efeito ser observado, que foi de um ano e meio do uso do SELUMETINIBE.

Outro problema na determinação da duração de qualquer estudo com medicamentos é que ele pode ser interrompido quando se percebe que já se tem as respostas antes do prazo marcado, seja para o bem (efeitos positivos sobre a saúde) ou para o mal (efeitos tóxicos ou piora da saúde).

Portanto, de um modo geral, eu imagino que a duração de cada uma destas próximas fases da pesquisa com o SELUMETINIBE será em torno de 2 anos, para que ele seja definido como uma droga adequada ou não para o tratamento dos plexiformes. Isto, no plano das pesquisas científicas. Se o medicamento se mostrar efetivo, deverá ser submetido aos órgãos de vigilância sanitária nos Estados Unidos e no Brasil, o que pode levar mais um tempo que não sou capaz de definir com segurança.

Finalmente, o leitor FP havia perguntado se seu filho teria a oportunidade de entrar em uma das próximas fases da pesquisa ou se seria melhor esperar o medicamento chegar ao comércio.

Minha impressão é que o mais seguro para qualquer pessoa é receber uma medicação que seja adequada ao seu caso e que seja comprovadamente eficaz e somente depois de ter sido aprovada pelos órgãos reguladores, no nosso caso a ANVISA.