Parte 5 – Medidas objetivas para o tratamento dos neurofibromas cutâneos

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Continuamos o texto adaptado para a página da AMANF a partir da edição especial da NEUROLOGY por Luiz Oswaldo Carneiro Rodrigues e Sara de Castro Oliveira.

Diversos grupos de cientistas internacionais envolvidos com as neurofibromatoses, inclusive o Centro de Referência em Neurofibromatoses do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais, estão trabalhando para o desenvolvimento de tratamentos eficazes para os neurofibromas cutâneos (NFc).

Para conseguirmos estes tratamentos eficientes para os NFc, alguns passos precisam sem realizados de forma cuidadosa, rigorosa e científica:

  1. Definição internacional dos diferentes tipos de NFc (se desejar ver novamente esta definição clique AQUI);
  2. Definição dos objetivos dos tratamentos: tamanho dos NFc, número de NFc e qualidade de vida das pessoas com NF1 (ver Tabela 1);
  3. Aquisição de dados prospectivos sobre a taxa de aparecimento das várias formas de novos NFc e sua taxa de crescimento em crianças e jovens adultos;
  4. Taxa de crescimento dos NFc “nascentes” versus o NFc “maduros”;
  5. Influência dos hormônios e outros fatores de crescimento no desenvolvimento e proliferação de NFc;
  6. Taxa de involução espontânea (se houver);
  7. Identificação de biomarcadores confiáveis que indiquem o crescimento dos NFc;
  8. Comparação entre as diferentes técnicas de medida dos NFc.

Técnicas de medida dos NFc

Fotografia e contagem (quela que a Dra. Sara de Castro está usando em nosso Centro de Referência)

Uma técnica para medida dos NFc foi desenvolvida e apresenta baixo custo e acessível a todos. Utiliza-se uma cartela padronizada (ver Figura 4) com uma janela de 100 cm2 que é colocada nas costas, no abdome e na coxa, fotografando-se e contando-se manualmente o número de NFc contidos naquela área. O tamanho dos NFc é medido por meio de um compasso milimétrico. (Ver trabalho original AQUI ).

Esta técnica está sendo utilizada em diversas pesquisas e apresenta bons resultados apesar de algumas limitações (dificuldade na contagem de grande número de NFc e impossibilidade de medir o volume total do NFc incluindo a parte abaixo da pele).

Outras técnicas

Outras técnicas podem medir o tamanho completo do NFc, ou seja, incluindo a parte que fica abaixo da pele, e elas podem permitir maior sensibilidade para as mudanças de tamanho ao longo da vida ou em resposta a terapias, encurtando o tempo das pesquisas

A tomografia de coerência óptica (TCO) permite a visualização da estrutura completa da pele humana numa resolução de 5 micrômetros (5 milionésimos do metro), permitindo a visualização de dutos das glândulas sudoríparas, capilares e fluxo sanguíneo, exceto terminações nervosas (abaixo de 2 micrômetros).

O ultrassom de alta frequência (USAF) é uma técnica também não invasiva que usa frequências entre 20 e 100 MHz e tem sido usada para visualização e tratamento de tumores na pele, como o carcinoma de células basais. Um estudo recente com USAF de 25 MHz realizado em 108 NFc mostrou achados consistentes e revelando um padrão hipoecóico (pouca reflexão do som) do NFc, podendo ser usado no lugar de biópsias (ver AQUI ). Novos estudos são necessários para se verificar a utilidade do USAF nas pessoas com NF1.

Fotografias em 2D e 3D, ultrassom convencional e ressonância magnética têm sido utilizadas para dimensionar os NFc, no entanto, assim como a TCO e a USAF, elas não são capazes de abranger a quantidade total de NFc no corpo de uma pessoa com NF1.

Todas estas técnicas envolvem custos financeiros mais elevados, o que precisa ser levado em conta nas pesquisas sobre os futuros tratamentos dos NFc.

Além disso, o impacto dos NFc sobre a vida das pessoas com NF1 não depende apenas do tamanho e quantidade dos NFc. Por exemplo, reduções parciais do tamanho podem não afetar a qualidade de vida, mas, ao contrário, tratamentos que reduzam a dor, prurido ou desconforto podem ser de grande significado clínico para as pessoas com NF1.

 

Medidas dos efeitos clínicos

Além das técnicas para a medida objetiva dos NFc, para a avaliação dos efeitos dos tratamentos dos NFc é preciso desenvolvermos métodos de avaliação global dos indivíduos com NF1, os quais sejam comparáveis entre os diversos cientistas.

Ainda não temos um protocolo padronizado sobre como medir o impacto dos NFc e de seu tratamento, assim como os efeitos tóxicos colaterais dos medicamentos nas pessoas com NF1. Há alguns métodos de avaliação neste sentido que estão sendo considerados pela equipe de cientistas envolvidos (ver Tabela 2, página S35 do artigo original:  AQUI )

Na próxima semana continuamos com mais informações sobre tratamentos dos neurofibromas cutâneos.

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Tratamentos alternativos

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Durante a primeira reunião da AMANF de 2019 discutimos vários assuntos importantes (ver abaixo a pauta completa), mas um deles merece o destaque da semana: os chamados tratamentos alternativos para as pessoas com NF.

O tema surgiu quando uma das mães presentes citou alguns tratamentos que foram sugeridos por uma clínica para seu filho (entre eles algo chamado ozonioterapia), que seriam empregados depois de exames de sangue complexos que indicariam o futuro da criança e perguntou o que nós achávamos.

Respondi que tenho uma filha com neurofibromatose do tipo 1 e não recomendo a ela qualquer tipo de tratamento entre aqueles chamados de alternativos (homeopatia, cristais, medicina ortomolecular, tratamento com plantas e ervas, ozonioterapia, quiropraxia, dietas especiais, etc.).

Por que não indico estes tratamentos para ela, se a amo tanto?

Porque não há qualquer evidência científica de que eles sejam eficazes em pessoas com neurofibromatoses.

Porque oriento minha ação como médico (e como pai) na medicina baseada em evidências científicas (ver AQUI o manifesto pela Medicina Baseada em Evidências).

Porque há muita dúvida sobre os efeitos das chamadas terapias alternativas para quaisquer outros tipos de doenças (ver o livro Truque ou tratamento – verdades e mentiras sobre a medicina alternativa – clique para ver o livro: AQUI  ).

Lembro que já discutimos esta questão dos tratamentos alternativos neste blog e sugiro que releiam (VER AQUI)

O que indicamos para todas as pessoas com NF são os tratamentos específicos para algumas complicações (tumores, convulsões, dor, problemas estéticos, etc.) e somente aqueles baseados em métodos científicos comprovadamente eficazes.

Além disso, recomendamos um estilo de vida saudável com atitudes que já são indicadas para a população em geral e que devem ser ainda mais importantes para as pessoas com NF1.

Não fumar

Manter o peso corporal adequado

Alimentar-se de forma saudável, com menos açúcar e mais frutas e verduras

Realizar exercícios físicos regularmente

Tomar banhos de sol diariamente

Usar bebidas alcoólicas com moderação

Descansar e dormir horas suficientes

Não trabalhar em excesso

Quem puder alcançar este estilo de vida provavelmente terá melhores condições gerais de saúde para enfrentar os desafios da NF1 e suas complicações.

Em resumo, precisamos ter paciência e manter a esperança com o lento, mas seguro, progresso da ciência no desenvolvimento de tratamentos melhores para as pessoas com neurofibromatoses.

Dr LOR

Abaixo a pauta da reunião do dia 23/2/2019

  • Notícias sobre nossa regularização da documentação da AMANF no cartório. Andamento favorável.
  • Bruno Cota passa a atender no CRNF todas as segundas feiras pelo SUS. Além disso, a pesquisa do Dr. Bruno, sobre efeitos das atividades musicais sobre os problemas cognitivos e comportamentais das pessoas com NF1, entrou em sua segunda fase e está recebendo voluntários e voluntárias entre 12 e 18 anos.
  • Verbas do consultório estão sendo usadas na pesquisa da Dra. Sara Castro (aliás, convidamos a todas as pessoas que desejarem, de todas as faixas etárias, a participarem como voluntárias na pesquisa: apenas uma avaliação clínica e algumas fotos agora, que serão repetidas dentro de um ano);
  • Página da AMANF na internet continua cumprindo seu papel de informação com média de 600 acessos diários;
  • O segundo curso de capacitação ainda não está planejado, devendo ser adiado para o segundo semestre;
  • Pesquisa sobre psicologia aplicada ao tratamento dos distúrbios do sono na NF1: em andamento. Em greve um questionário será disponibilizado na internet.
  • Discussão sobre novos medicamentos que estão em pesquisa atualmente em todo o mundo.
  • Resultados da Dra. Vanessa Waisberg e sua repercussão científica;
  • Giorgete Viana Silva trouxe uma questão sobre o que faz a AMANF? Foi discutido que a AMANF é uma instituição jurídica e simbólica de congraçamento de pessoas que se apoiam mutuamente, que permitiu o surgimento do Centro de Referência em NF do Hospital das Clínicas e que permitiu a realização de pesquisas e divulgação científica sobre as NF, inclusive na forma da página da AMANF na internet. Além disso, tem financiado pesquisas e apoiado tratamentos de pessoas carentes.
  • Decidimos reimprimir a cartilha “As manchinhas da Mariana” com alguns pequenos melhoramentos nas informações. Foi lançada a ideia de contribuições financeiras para imprimirmos a cartilha.

Sem mais nada paratratar, encerramos a reunião, que contou com as presenças de:

Karina Imaniche

Carlos Cesar Minoro Imaniche

Valquíria Raussis

Carla Adriana Raussis Nascimento

Maria José R. Raussis

Manoel Raussis

Letícia Aparecida Miguel dos Santos

Rosângela da Silva Santos

Edenilson Ribeiro de Souza

Dilma Vicenti da Silva

Giorgete Viana Silva

Luiz Oswaldo Carneiro Rodrigues

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Outra boa notícia: Dr. Bruno Cota passa a atender toda segunda-feira!

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Dr. Bruno, Dr. Nilton, Thalma e Dr. Lor durante Congresso Mundial em Neurofibromatoses em Paris em 2018

A partir desta semana contamos com mais um médico especializado em neurofibromatoses para atender pelo Sistema Único de Saúde (SUS) no nosso ambulatório do Centro de Referência em Neurofibromatoses do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais, localizado na Alameda Álvaro Celso 55, Sala 226, Bairro Santa Efigênia, Belo Horizonte, MG.

O horário do Dr. Bruno Cota será durante as manhãs das segundas-feiras.

O agendamento pode ser feito pelo telefone 31 3409 9560 (ligar de terça a sexta de 7 às 10 da manhã).

Agora, somos três médicos atendendo regularmente no CRNF: Dr. Nilton Rezende (também segunda de manhã), Dr. Bruno Cota e Dr. Lor (quinta à tarde).

Vamos em frente!

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Venha participar da pesquisa sobre efeitos da música sobre o aprendizado em adolescentes com NF1!

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Você vai gostar de participar e nos ajudar a conhecer melhor a neurofibromatose do tipo 1 para podermos tratar melhor os problemas de aprendizado e comportamentais.

A pesquisa “Treinamento musical como recurso terapêutico para problemas cognitivos e dificuldades de socialização na Neurofibromatose tipo 1” está com vagas disponíveis para adolescentes com NF1, de 12 a 18 anos, para a próxima turma que iniciará em março.

A técnica das aulas foi desenvolvida por um grupo de pesquisadores e educadores musicais, com enfoque na musicalização em grupo e também com aulas de canto ou instrumento (opções: violão, teclado, flauta doce e percussão).

O objetivo desse projeto é oferecer o aprendizado musical aos adolescentes com NF1, promovendo um ambiente agradável de socialização e avaliar os possíveis efeitos benéficos do treinamento musical sobre as dificuldades de aprendizado e problemas de comportamento.

Desejamos melhorar a sua qualidade de vida.

Quando? As aulas de musicalização ocorrem todas às terças-feiras

Horário: às 17 horas

Onde? No Centro de Referência da Juventude – CRJ, que se situa na rua Guaicurus, 50 – Centro, Belo Horizonte, na Praça da Estação.

 

Venha fazer uma aula experimental e obter maiores informações!

Basta entrar em contato com o Dr. Bruno Cota, nos números:

31- 99851-8284 (Vivo – zap)

31- 99194-2235 (Tim)

 

 

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Novidades do Congresso 4 – Impressões do Dr. Bruno Cota

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Momentos do Congresso em Paris – Esquerda: Dr. Vincent Riccardi e sua esposa Susan e Dr. Lor e sua esposa Thalma. Direita: Dr. Vincent Riccardi conversando com Dr. Bruno Cota sobre sua pesquisa sobre a música como tratamento na NF1.

Impressão geral

Essa foi a minha primeira participação em um congresso internacional de neurofibromatoses, portanto algumas impressões podem estar superestimadas por algum encantamento inicial, enquanto outras possam estar subestimadas por eu não ter destinado a merecida atenção a temas possivelmente relevantes, dentre tantos trabalhos interessantes que foram apresentados.

Primeiramente, o congresso motivou-me desde a sua abertura, quando ao longo de toda a manhã foi realizado um ciclo de palestras, com pesquisadores de diferentes áreas, sobre os avanços científicos sobre os aspectos genéticos e fisiopatológicos, avaliação e manejo dos neurofibromas cutâneos.

Além dos pesquisadores presentes, ressalto a importante participação de um paciente e de uma mãe de um paciente com NF1, que compuseram a mesa de debate que se seguiu às palestras.

Uma verdadeira nuvem de palavras composta por siglas, termos e jargões técnicos por parte dos cientistas, entremeadas com números e índices percentuais, foi enriquecida com a opinião daqueles a quem mais importa toda a discussão proposta: as pessoas e famílias com NF1.

Ao final dessa seção surgiram-me inúmeras reflexões: Estamos desenvolvendo aquilo que o paciente realmente deseja? Nossos anseios são coerentes com o anseio do paciente e de seus familiares? Aquilo que consideramos ter maior impacto sobre as suas vidas tem o mesmo impacto atribuído por eles? Creio que essas questões devem ser norteadoras no desenvolver da ciência.

 

Tratamentos para neurofibromas cutâneos

Embora não tenha sido apresentado nenhum estudo com algum medicamento comprovadamente eficaz no manejo dos neurofibromas cutâneos, muitos avanços têm sido obtidos com a melhor compreensão dos mecanismos biológicos que levam ao surgimento desses tumores benignos, bem como na avaliação da quantidade e crescimento dessas lesões, de modo que, respectivamente, drogas mais eficazes possam ser desenvolvidas, bem como parâmetros mais fidedignos para a análise dessa eficácia possam ser obtidos.

Quanto ao tratamento cirúrgico dos neurofibromas cutâneos, uma técnica que parece ganhar mais adeptos e que realmente sugere melhores resultados, especialmente na quantidade de lesões que podem ser tratadas em um único procedimento, é a eletrodissecção. No entanto, não devemos nos esquecer que a sua execução demanda um profissional bem habilitado, além da disponibilidade de bloco cirúrgico e necessidade de anestesia geral.

 

Diagnóstico das NF

Em relação ao diagnóstico das NF, muito se estuda quanto às mutações genéticas específicas e marcadores biológicos, mas nenhum ainda se mostrou com acurácia e viabilidade suficiente para determinar isoladamente o diagnóstico de certeza da NF1, NF2 e schwannomatose.

No entanto, a utilização da análise genética como auxílio ao diagnóstico é uma das propostas apresentadas na revisão dos critérios diagnósticos, ainda em construção. Um ponto, ao meu ver positivo, foi a cautela na discussão sobre a construção de um novo modelo de definição diagnóstica, na qual foi mantida a relevância dos critérios clínicos, bem como a viabilidade para a aplicação dos critérios diagnósticos, inclusive por aqueles não são especialistas em NF.

Neurofibromas plexiformes

Outro ponto chave foi referente aos avanços no desenvolvimento de drogas para o tratamento de tumores plexiformes inoperáveis. Alguns estudos foram apresentados, com resultados promissores com o uso de fármacos imunoterápicos, mas que ainda carecem de comprovação do efeito e tolerabilidade do medicamento em um número maior de pessoas, para que possam ser criteriosamente utilizados fora do âmbito da pesquisa.

Além da redução dos tumores plexiformes inoperáveis em parte considerável dos pacientes, foi observado em um desses estudos uma melhora em alguns parâmetros cognitivos e de qualidade de vida, mas que também carecem de observação por um tempo maior e em maior número de pessoas, além de uma metodologia direcionada para esse desfecho.

O valor dado ao parâmetro “qualidade de vida” como objetivo dos tratamentos propostos foi sem dúvida um dos pontos positivos do congresso, sendo inclusive proposto em um dos estudos a utilização de um questionário específico para mensurá-lo nas pessoas com NF1.

 

Problemas psicológicos e de aprendizado

Problemas de caráter psicológico também foram temas recorrentes, não somente em relação àqueles já conhecidos na doença, que compõe os problemas cognitivos, mas também relacionados aos transtornos do humor, como a depressão.

Quanto à parte cognitiva, também há um enorme contingente de pesquisadores no mundo inteiro dedicados tanto com à avaliação, diagnóstico e estratificação desses problemas, inclusive com a utilização de modelos animais, bem como com a investigação da correlação desses problemas com determinantes genéticos específicos.

No entanto, poucos estudos referentes ao tratamento dos problemas cognitivos foram apresentados, dentre os quais se incluem modelos de terapias cognitivas não farmacológicas, realizadas por neuropsicólogos ou por meio de programas computadorizados, que apresentaram alguns resultados animadores, mas que por outro lado carecem de metodologias mais robustas e replicação em outros estudos;  e as terapias farmacológicas, dentre as quais ainda não se observou grandes avanços, exceto com o uso do metilfenidato para os sintomas específicos da TDAH, em alguns grupos de pacientes com NF1. A lovastatina, como já descrito anteriormente em outro tema específico desse blog, ainda não demonstrou benefício significante para os problemas cognitivos na NF1.

Música e NF1

O único estudo apresentado envolvendo a música e a sua possível utilidade como recurso terapêutico para os problemas cognitivos e de socialização na NF1 foi o que apresentamos, de autoria dos pesquisadores do CRNF e de outros pesquisadores e estudantes de diversas áreas, como a musicoterapia, fonoaudiologia, psicologia, e, é claro, da música.

Esse estudo encontra-se em seus estágios iniciais, ainda como projeto piloto, do qual participam adolescentes de 12 a 18 anos com NF1.  O projeto consiste em aulas semanais de música, com enfoque no desenvolvimento da rítmica musical, que além de construir um modelo de treinamento musical específico para as pessoas com NF1, tem o objetivo de investigar se esse treinamento pode resultar em benefícios para alguns aspectos da cognição, para a socialização e qualidade de vida dos pacientes.

O trabalho despertou o interesse de pesquisadores da área da cognição de outros países, sendo que um deles já considerará como uma das ferramentas a ser utilizada no seu próximo estudo. Um notável pesquisador que demonstrou interesse especial pelo tema foi um dos nossos grandes mentores em pesquisas na NF, doutor Vincent Riccardi, com o qual tive a honra e o prazer de conversar pessoalmente, e ainda o privilégio de ouvir algumas de suas ideias motivadoras (ver foto, Dr. Riccardi conversando comigo sobre o projeto).

Tendência para alguns tipos de câncer

Outros temas do congresso também me despertaram muita atenção, seja por sua relevância clínica ou por seu caráter inovador, dentre os quais destaco, todos referentes à NF1: a incidência aumentada de câncer de mama; a proposta de um novo modelo animal para os estudos experimentais; o uso de técnicas modernas de neuroimagem nos estudos de avaliação cognitiva; os problemas na cavidade oral, descritos pela Dra. Karin Cunha; além, obviamente, dos excelentes trabalhos apresentados pelos pesquisadores do CRNF, alguns já descritos nesse blog.

Peço desculpas por não ter abordado o tema NF2 e Schwannomatose aqui, uma vez que a minha área de estudo até o momento abrange somente a NF1, e como foram muitos os trabalhos apresentados no congresso, na maioria das vezes simultâneos e em salas diferentes, precisei dirigir o meu foco de atenção ao meu campo de pesquisa atual.

Convite

Obrigado a todos que tiveram paciência de ler até aqui, e aproveito para convidar os adolescentes de 12 a 18 anos que têm NF1 para participarem das aulas de música, à partir de fevereiro de 2019, compondo um novo grupo do estudo que citei acima. O contato pode ser feito diretamente comigo, pelo email brucezar@hotmail.com.br, ou pelo telefone 31-99851-8284.

Bruno

 

 

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Novidades do congresso 2 – Multidisciplinaridade em destaque

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Hoje trazemos as impressões sobre o congresso enviadas pelo Professor Marcio Leandro Ribeiro de Souza, Nutricionista, Doutor e Mestre em Saúde do Adulto pela Faculdade de Medicina da UFMG.

A Joint Global Neurofibromatosis Conference, conferência mundial sobre as neurofibromatoses, que aconteceu em novembro de 2018 em Paris, foi o maior evento realizado com pesquisadores sobre a doença. Já tive oportunidade de participar em anos anteriores nos Estados Unidos, mas essa foi diferente, com mais participantes e mais trabalhos científicos apresentados.

Como nutricionista, eu fiquei ainda mais feliz em ver que cada vez mais outras áreas da saúde, além da Medicina, também se destacam no evento, como Fonoaudiologia, Odontologia, Psicologia e, claro, a Nutrição.
Os aspectos nutricionais começaram a ser estudados aqui no Brasil em 2011-2012 por nosso grupo de pesquisa e hoje percebemos que é uma área que passou a receber a atenção de outros pesquisadores. Pude ver trabalho científico testando nutrientes ou alterações dietéticas na doença. Ainda são trabalhos em modelo animal, mas que reforçam que a Nutrição é uma área a ser melhor explorada nas neurofibromatoses, especialmente a NF1, que é a doença que estudei em meu mestrado e doutorado.
Essa conferência teve uma importância ainda maior para mim, pois pude apresentar os resultados finais do meu doutorado. Levei dois trabalhos científicos.
Um deles verificava a associação entre consumo alimentar dos indivíduos com NF1 com as características ósseas, comumente alteradas na doença e também demonstradas na minha pesquisa de doutorado.
O outro trabalho avaliou a taxa metabólica de repouso na NF1 e sua associação com a composição corporal e força muscular. Essa taxa metabólica de repouso corresponde à energia que o nosso corpo gasta para manter as funções vitais, como respiração, circulação, entre outras.
Em nossa pesquisa, encontramos menor força muscular e menor massa magra apendicular na NF1 e, pensando nisso, esperava-se que a taxa metabólica de repouso fosse menor na doença. Porém o que encontramos foi o contrário: maior taxa metabólica de repouso em indivíduos com NF1. Os mecanismos dessa alteração precisam ser estudados daqui para frente.
Mas esse resultado aparentemente contraditório e intrigante chamou a atenção dos pesquisadores da doença de diferentes países, com os quais pude conversar durante a apresentação do trabalho. Além disso, esse trabalho foi selecionado como finalista para concorrer ao prêmio de Melhor Trabalho Clínico da conferência, o que torna esse evento ainda mais especial para mim. Fazer pesquisa no Brasil não é algo simples, pois temos algumas limitações financeiras, mas ter um trabalho brasileiro e de Nutrição dentre os melhores do congresso, é algo para se comemorar.
Foi uma ótima forma de fechar esse ciclo do doutorado. Em breve teremos os artigos científicos publicados sobre esses temas. Esse evento nos mostrou que estamos no caminho certo e que muitas pesquisas ainda precisam ser realizadas sobre Nutrição na Neurofibromatose. Ainda temos muitas dúvidas para serem respondidas.
Abraços a todos.
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Temas apresentados pelo CRNF na reunião de Paris 2018

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Profissionais do Centro de Referência em Neurofibromatoses do Hospital das Clínicas participaram do primeiro Congresso Mundial em Neurofibromatoses, realizado em Paris, de 2 a 6 de novembro de 2018.

Os seguintes temas foram apresentados:

  • Novo modelo para a compreensão da redução da força muscular nas pessoas com NF1 – palestra da Dra. Juliana Ferreira de Souza.
  • O que as pessoas procuram na internet sobre NF? – Análise de mais de 250 mil acessos na página da AMANF.
  • Correlações entre o metabolismo de repouso, a força muscular e a composição corporal em pessoas com NF1.
  • Novas correlações entre o sinal do segundo dedo dos pés e a deleção completa do gene NF1.
  • Apresentação de várias pessoas com NF1 e displasia da tíbia com sinal do segundo dedo no membro afetado.
  • Poderia o treinamento musical melhorar as dificuldades cognitivas e sociais de adolescentes com NF1?
  • Apresentação de uma nova técnica cirúrgica para descompressão de neurofibromas cervicais em pessoas com NF1.
  • O gene NF1 nos primeiros seres humanos – análise de um fóssil Cro-Magnon com sinais de NF1.

Abaixo apresentamos os resumos.

Uma nova abordagem cirúrgica para múltiplos neurofibromas espinhais cervicais compressivos – Centro de Referência Ambulatorial de Neurofibromatose do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais, rodrigues.loc@gmail.com   

Introdução: A neurofibromatose tipo 1 (NF1) é uma doença genética autossômica dominante com penetrância total e alguns indivíduos afetados apresentam neurofibromas nas raízes espinhais cervicais (NRE) com fraqueza progressiva dos membros e dor neuropática devido à mielopatia compressiva. O tratamento neurocirúrgico tradicional tem sido apenas uma excisão do tumor por dura-máter aberta, o que aumenta o risco de fístulas e requer novas cirurgias. Objetivo: Relatar dois casos de pacientes com NF1 com dor neuropática e tetraparesia causada por mielopatia secundária a NRE de múltiplos níveis. Eles foram tratados com uma nova abordagem com múltiplas excisões de CSN em apenas uma única cirurgia, sem abrir a dura-máter e evitando a invasão subaracnoide. Métodos: Dois adolescentes NF1 (ELL, 18 anos, sexo feminino e PIB, masculino, 15 anos) com incapacidade de deambulação (MF2/2) foram tratados com incisão posterior cervical mediana com laminectomia total (C1-C5), facetectomia subtotal bilateral realizada com broca de alta velocidade (C3-C6) sem visualização da artéria vertebral para expor todos os pontos das lesões. Por meio de microscopia, foram feitas incisões abertas cruzadas no centro posterior dos neurofibromas, com dissecção acentuada e separação fina do tumor da dura-máter e evitando danos aracnoides. Não usamos pinças tumorais tradicionais ou bisturi e as excisões foram feitas com aparelho de aspiração ultrassônica para quebrar tumores e evitar tração. A preservação da raiz motora anterior foi o objetivo principal, alcançado com múltiplos estímulos neurofisiológicos que orientaram o limite de excisão. O tempo médio de cirurgia foi de 4 horas para fazer 5 (ELL) e 7 (PIB) ressecções tumorais (totais ou parciais). Resultados: Ambos os pacientes alcançaram supressão total da dor, recuperando a locomoção e uma qualidade de vida quase normal. Não apresentavam fístulas, pseudomeningoceles ou infecção. Os exames de imagem de controle mostraram ausência de mielopatia compressiva. As principais desvantagens dessa nova abordagem cirúrgica foram maior tempo cirúrgico com maiores perdas sanguíneas, terapia de tratamento intensivo duradoura para recuperação e colar cervical ortopédico transitório até a artrodese para prevenir pseudoartrose. Outros casos poderiam ser submetidos a um pequeno número de excisão de neurofibromas espinhais para reduzir esses efeitos colaterais indesejáveis.  Conclusão: A presente nova técnica cirúrgica de abordagem exclusiva extra-aracnoide parece inovar o tratamento cirúrgico da mielopatia do neurofibroma compressivo e merece mais estudos. 

Palavras-chave: neurofibromatose, neurofibromas espinhais, cirurgia da coluna, tumores compressivos da coluna vertebral Conflito de interesse: nenhum. Financiamento da Universidade Federal de Minas Gerais e CNPq  

Original em inglês

A new surgical approach to multiple compressive cervical spinal neurofibromas

Morato EG, Rezende NA, Rodrigues LOC. Neurofibromatosis Outpatient Reference Center of Clinics Hospital of the Federal University of Minas Gerais, Brazil, rodrigues.loc@gmail.com

Background: Neurofibromatosis type 1 (NF1) is a genetic autosomal dominant disease with full penetrance and some affected individuals present cervical spinal neurofibromas (CSN) with progressive limb weakness and neuropathic pain due to compressive myelopathy. Traditional neurosurgical treatment has been just one tumor excision via opened dura mater, which increases fistulae risk and requires further surgeries. Purpose: To report two cases of NF1 patients with neuropathic pain and tetra paresis caused by myelopathy secondary to multiple level CSN. They were treated using a new approach with multiple CSN excisions in just one-time surgery, without opening dura mater and avoiding subarachnoid invasion. Methods: Two NF1 teenagers (ELL, 18 y, female and PIB, male, 15 y) with inability to walk (MF2/2) were treated with median cervical large posterior incision with total laminectomy (C1-C5), bilateral subtotal facetectomy performed with high speed drill (C3-C6) without vertebral artery visualization to exposed all lesions spots. Using microscopy, cross open incisions were made in the posterior center of neurofibromas, with sharp dissection and fine separation of the tumor from the dura and avoiding arachnoid damage. We did not use traditional tumor forceps or scalpel and the excisions were done using ultrasound aspiration device to break tumors and avoid traction. The preservation of the anterior motor root was the main objective, achieved with multiple neurophysiological stimuli that guided the limit of excision. The mean surgery time was 4 hours to do 5 (ELL) and 7 (PIB) tumor resections (total or partial). Results: Both patients achieved total pain suppression, recovering locomotion and a near normal quality of life. They did not present fistulae, pseudo meningoceles or infection. The control imaging studies showed absence of compressive myelopathy. The main handicaps of this new surgical approach were longer surgical time with higher blood losses, lasting intensive treatment therapy for recovery and transient orthopedic cervical collar until arthrodesis to prevent pseudo arthrosis. Further cases could be submitted to a small number of spinal neurofibromas excision to reduce these undesirable side effects.  Conclusion: The present new surgical technique of exclusive extra-arachnoid approach seems to innovate the surgical treatment of compressive neurofibroma myelopathy and deserve further studies.

 

Figure 1 – Diagram of the classical and the new surgical approach to treat cervical compressive neurofibromas myelopathy. Left: opening dura mater and one tumor excision per surgery; Right: multiple neurofibroma excisions preserving dura mater and arachnoid.   

Key words: neurofibromatosis, spinal neurofibromas, spine surgery, compressive spinal tumors

Conflict of interest: none.

Funding by Federal University of Minas Gerais and CNPq

 

 

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O crescimento nas pessoas com NF1

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Convidamos a endocrinologista Dra. Sara Castro Oliveira para nos explicar como acontece o crescimento nas crianças e adolescentes com neurofibromatose do tipo 1. Dra. Sara está iniciando o seu mestrado em nosso Centro de Referência em Neurofibromatoses do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais. Vejamos o que ela disse. Sua pesquisa será estudar o crescimento ou redução dos neurofibromas cutâneos com o uso de alguns medicamentos.

O crescimento corporal é um processo complexo e influenciado por diversos fatores que interagem não apenas para determinar a estatura final alcançada (que chamamos geralmente de altura), mas também o ritmo e o momento do crescimento. Muitas pesquisas tentam desvendar as complexidades hormonais e genéticas que explicam o crescimento normal e aqueles fora dos padrões.

Crianças com NF1 frequentemente apresentam alterações do crescimento e é importante ressaltar que nem sempre é possível identificar a causa deste crescimento inadequado na NF1.

Em certos casos algumas causas parecem estar envolvidas com o menor crescimento na NF1: deficiência de hormônio do crescimento (GH), tumores cerebrais, cirurgia ou radioterapia para tais tumores, escoliose, outros problemas esqueléticos que podem interferir com o desenvolvimento normal dos ossos e uso de algumas medicações como metilfenidato para déficit de atenção.

Por exemplo, um estudo com 89 pacientes com NF1 mostrou que 25% dos pacientes tinha estatura abaixo do esperado apesar de todos os exames serem normais. Esse fato sugere que existe um retardo do crescimento que está associado a doença em si, e para o qual até o momento não existe explicação.

Cerca 15% das crianças com NF1 apresentam tumores chamados de gliomas, que envolvem as vias ópticas e podem acometer a uma região do cérebro chamada hipotálamo. Esses tumores não são específicos da NF1, mas nas pessoas com NF1 apresentam um comportamento benigno e não progressivo. Na maioria das vezes, são assintomáticos e não requerem intervenção.

Em algumas pessoas com NF1, os gliomas são acompanhados de alterações hormonais que interferem com o crescimento reduzindo-o (deficiência do GH) ocasionando baixa estatura, ou acelerando-o (excesso de GH e puberdade precoce central).

Vejamos cada uma dessas alterações com mais detalhes:

 

Deficiência de GH

 

A deficiência de hormônio do crescimento é mais comum em indivíduos com NF1 em relação a população geral, embora não se saiba a incidência exata. A causa da deficiência também não é clara, mas parece estar relacionada a presença de tumores intracranianos, embora haja também casos de deficiência sem a coexistência de tumores. A deficiência desse hormônio pode levar a um grande atraso no crescimento.

É possível repor o GH, mas há uma grande preocupação de que a reposição do GH nas crianças com NF1 possa aumentar adicionalmente o risco de crescimento de tumores. Dados de acompanhamento de 102 crianças com NF1 e deficiência de GH que receberam tratamento mostrou alguma resposta em relação ao crescimento, mas menor do que a resposta que ocorre em crianças com deficiência de GH sem NF1.

Após cerca de dois anos de tratamento, 5 desses 102 pacientes tratados apresentaram reaparecimento de um tumor cerebral existente previamente ou desenvolveram um segundo tumor, taxa considerada similar a pacientes com NF1 que não foram tratados com GH. Apesar desses dados tranquilizadores em relação ao aparecimento de tumores, ainda precisamos de estudos de melhor qualidade sobre a eficácia e a segurança da reposição de GH em pacientes com NF1. Até o momento, a reposição desse hormônio é recomendada apenas em situações de pesquisa clínica (VER AQUI).

 

Excesso de GH

 

Embora muito mais raro, o excesso de GH ou gigantismo também pode ocorrer em pessoas com NF1. Essa produção excessiva de GH na NF1 está associada ao glioma de vias ópticas, é uma condição pouquíssimo frequente e pode trazer várias consequências como estatura acima do esperado, ganho excessivo de peso, hipertensão e alterações de glicose.

Desconfiamos da sua ocorrência quando observamos crescimento acima do esperado para a idade e padrão familiar. Diante da suspeita, exames de laboratórios, como a dosagem de IGF1 (substância produzida pelo fígado sob a ação do GH) e do GH após ingestão de um açúcar chamado dextrosol podem confirmar o diagnóstico.

Não sabemos exatamente o que leva à produção excessiva do GH em pessoas com glioma de vias ópticas na NF1. Sabemos apenas que a produção de GH não é feita pelo tumor em si. A suspeita principal é que o tumor, de alguma maneira, interfira com a regulação a parte do cérebro chamada hipotálamo e da glândula hipófise e essa passa, consequentemente, a secretar excesso de GH.

Uma das principais preocupações com o excesso de GH em pessoas com NF1 é o risco aumentado de tumores benignos e malignos. Acredita-se que a produção excessiva de GH possa aumentar ainda mais esse risco, contribuindo inclusive para o crescimento do próprio glioma. Dessa forma, apesar não sabermos ainda o tratamento ideal para esses casos, a recomendação é usar medicações para reduzir a secreção de GH. O tempo de tratamento deve ser individualizado para cada paciente, pois muitos apresentam melhora do quadro de gigantismo com o passar do tempo (VER AQUI).

 

Puberdade precoce central

 

Outra condição relacionada à NF1 que pode levar a alteração do crescimento e da estatura final é a puberdade precoce central. Ela é a disfunção hormonal mais comum na NF1 em crianças, com prevalência em torno de 3%. Geralmente está associada a glioma de vias ópticas.

As mudanças mais visíveis durante a puberdade são o aumento da velocidade de crescimento e o desenvolvimento dos caracteres sexuais secundários, como aumento de mamas em meninas e aumento dos testículos em meninos. Quando essas alterações ocorrem antes de 8 anos nas meninas e antes dos 9 anos nos meninos, devemos ficar atentos para a possibilidade de puberdade precoce. Exames para avaliação dos hormônios da puberdade e do grau de maturação dos ossos da mão e punho auxiliam no diagnóstico.

Apesar de crescerem muito inicialmente, as crianças com puberdade precoce tendem a ser mais baixas quando adultas. Isso porque os hormônios sexuais levam a uma rápida maturação dos ossos e a criança interrompe o crescimento. Dessa forma, o diagnóstico e o tratamento devem ser feitos o mais rápido possível para que seja eficaz e evite a baixa estatura (VER AQUI ).

 

Conclusão

Podemos concluir que acompanhar o crescimento e o desenvolvimento da criança com NF1 é muito importante porque algumas das condições que resultam em alterações da estatura trazem repercussões sobre a saúde e podem ser tratadas.

 

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Pesquisa sobre música na NF1 continua!

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Venham participar!

Convite a jovens de Belo Horizonte e cidades próximas!

Ainda temos vagas para voluntários com idade entre 12-16 anos que tenham interesse em participar do projeto de pesquisa do doutorado do dr. Bruno Cota.

Dr. Bruno está estudando se as pessoas com NF1 poderiam ser beneficiadas em suas dificuldades cognitivas pelo treinamento musical.

As aulas de música ocorrem aos sábados pela manhã, na Faculdade de Medicina da UFMG, e são ministradas pelos educadores musicais Bruno Messias e Ana Nolli, que é pós-graduanda em musicoterapia.

Ligue agora (31) 99851-8284

ou mande um e-mail para o Dr. Bruno: brucezar@hotmail.com.br

Abraços a todas e todos.

Dr. Lor

 

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Uma boa conversa sobre NF1, dificuldades de aprendizado, vitamina D e outros assuntos.

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Reproduzo abaixo a conversa interessante que tive por e-mail com a leitora SS, de Curitiba, sobre o uso de Vitamina D como possível prevenção do crescimento de neurofibromas em sua filha. Separei o texto por assuntos e irei respondendo passo a passo.

Agradeço à S pela pergunta, pelas questões muito bem ponderadas e pelo artigo que me enviou sobre Vitamina D.

Atraso no desenvolvimento?

“Há algum tempo atrás você me respondeu algumas perguntas sobre a NF1, que descobrimos em minha filha quando ela tinha uns 10 meses (que dias de aflição, meu deus). Atualmente ela está com 1 ano e 10 meses e por enquanto parece estar tudo bem. A única coisa que ainda me incomoda é a fala. As palavras que ela diz são: mamãe, papai, aqui, esse, au-au, mimi (o nome dela), mamá, papá, abi (abre), pepê (chupeta). A neuro nos disse que isso ainda não é motivo de preocupação, então continuamos estimulando. Ela se comunica bem, nos entende e se faz entender, mas falar mesmo, ainda não está lá essas coisas. Outra coisa que noto é que ela parece ser mais bebezinha do que as crianças da idade dela: ela é um pouco menos ágil: por exemplo, uma criança da idade dela já consegue pular e fazer movimentos mais rápidos, mas a M. parece não ter a mesma capacidade. Ela se ergue devagar, por exemplo. Ela não engatinhou e andou com 1 ano e 3 meses (e ambos os casos eu sei que não dá para considerar categoricamente como atraso no desenvolvimento). É difícil isso, não saber se essas constatações são fruto da NF1 ou se simplesmente são “o tempo dela”.

Resposta: Cara S, você descreveu um conjunto de manifestações frequentemente encontradas nas crianças com NF1, ou seja, um certo atraso no desenvolvimento psicomotor em relação às outras crianças da mesma idade. Independentemente da causa, nossa impressão é de que devemos oferecer apoio pedagógico adicional para estas crianças, como fonoterapia e terapia ocupacional (integração sensorial – VER AQUI) para que elas alcancem o seu potencial humano. Além disso, estimular em casa com brincadeiras que envolvam atividades físicas com ritmo, dança, cantos e equilíbrio.

 

Revelar ou não a doença?

“Ontem estivemos na escola para conversar sobre a mudança de turma. M. nasceu em outubro e por ser menorzinha, a diretora optou por mantê-la na turminha do berçário em lugar de passá-la para a próxima turma (nós não contamos à escola sobre a NF1, porque não queremos que ela seja tratada de forma diferente. Queremos ver como a escola vê o desenvolvimento dela sem saber de sua condição, já que sabendo, poderiam ser sugestionados e enxergar problema onde talvez não exista)”.

Resposta: Concordo com você, porque revelar a doença antes que ela seja evidente pode trazer tratamentos diferenciados para a criança (VER AQUI). Uma boa estratégia é oferecer o apoio pedagógico adicional, em paralelo à escola, que já mencionei acima. Se a escola pedir uma avaliação neurológica ou psicológica, será o momento de revelar e informar sobra a NF1.

Qual a turma ideal?

“Aparentemente a escola acredita que a M. tem condições de ir para a próxima turma, onde todas as crianças são maiores que ela. Acreditamos que ali ela vai desenvolver melhor a questão da independência, da convivência, da autodefesa, da linguagem, etc. Aparentemente eles não notaram qualquer problema no desenvolvimento dela, apenas sentem que ela “está no tempo dela”, o que, de alguma forma, é bom. Mesmo crianças sem NF1 não atingem todos os “marcos” no tempo esperado. ”

Resposta: Você tem razão, pois o desenvolvimento de cada criança segue ritmos próprios, apesar de haver uma média geral e limites aproximados. Temos notado que as crianças com NF1 preferem a convivência de outras com idade um pouco menor do que a sua, talvez porque se sintam mais capazes de acompanhar as atividades adequadamente.

Vitamina D e neurofibromas?

“Queria comentar com você é sobre vitamina D. Eu li todas as perguntas no seu blog e já sei que nos estudos que vocês conduziram não foram achadas diferenças significativas na dosagem entre o grupo controle e o NF1, diferente do estudo da Alemanha, no qual foi encontrada relação direta entre o número de neurofibromas e a dosagem da vitamina D. “

Resposta: De fato, observamos que tanto as pessoas com NF1 como as pessoas sem NF1 apresentaram níveis menores (do que o ideal) de Vitamina D nas dosagens que fizemos, mas não houve diferença entre as pessoas com NF1 e sem NF1.

Nosso interesse sobre a Vitamina D se refere à sua possível correlação com o número de neurofibromas, mas também com o desenvolvimento ósseo, pois as pessoas com NF1 apresentam maior tendência para a osteopenia (situação intermediária entre o osso normal e a osteoporose – VER AQUI )

Esclerose múltipla?

“O que me fez escrever foi que eu li bastante sobre o tratamento do Dr. Coimbra para esclerose múltipla que usa doses cavalares de vitamina D, sem os medicamentos que normalmente são prescritos para essa doença. Gosto muito dos relatos dos próprios pacientes. ”

Resposta: Não conheço cientificamente a esclerose múltipla, portanto não posso opinar com segurança sobre esta questão.

 

Qual a dose de suplementação de Vitamina D?

“Lendo sobre a vitamina D (e tentando achar fontes confiáveis), me parece já haver um consenso de que há uma defasagem praticamente mundial nos níveis da população em geral. E também vi um outro estudo (esse honestamente não li inteiro e também não sei o quanto é confiável) que menciona haver um erro estatístico nas doses diárias recomendadas para reposição da vitamina D, que deveriam ser maiores do que aquelas atualmente praticadas. Ei-lo: VER AQUI
Lendo um pouco sobre a relação da vitamina D e tumores e mais muitas e muitas outras condições em que ela tem papel relevante, eu me perguntei se simplesmente aumentar a dose de vitamina D que eu dou para a minha filha não poderia atuar como uma profilaxia para evitar algumas das complicações da NF1 no futuro. Atualmente estamos dando 200u.i. por dia, mas já li que deveria ser 600 ou mais.”

Resposta: Obrigado pelo artigo que enviou, que achei muito interessante. Ele se refere aos níveis de Vitamina D alcançados no sangue com a suplementação e não aos efeitos destes níveis sobre a saúde.

Tenho acompanhado este debate sobre os níveis ideais de Vitamina D para a saúde da população. De um lado, há pesquisadores que insistem em níveis acima de 50 mmol/L e recomendam suplementação diária, mas a maioria dos estudos foi feita em países com pouca radiação solar (o sol é fundamental para a síntese natural da Vitamina D) e alguns destes cientistas estão fortemente ligados à indústria farmacêutica (especialmente o Hollick VER AQUI).

Há também quem recomende a suplementação de Vitamina D em pessoas com NF1 (como VER AQUI) para melhorar a densidade óssea, mas o estudo foi feito pelo grupo do Dr. Mautner, na Alemanha, sabidamente um país com menor radiação solar do que o Brasil, por exemplo.

Por outro lado, há autores que questionam a necessidade de suplementação de Vitamina D, por exemplo, o Dr. Stevenson de Utah, nos Estados Unidos, que não encontrou relação entre Vitamina D e neurofibromas e nem com a densidade óssea em pessoas com NF1 (VER AQUI ).

Outro estudo multicêntrico, incluindo Europa e Estados Unidos, encontrou menor força muscular nas pessoas com NF1 mas sem relação com os níveis de Vitamina D ( VER AQUI ).

Em conclusão, temos recomendado em nosso Centro de Referência que as pessoas com NF1 tomem banhos de sol regularmente e meçam a Vitamina D ocasionalmente. Se os níveis de Vitamina D vierem menores do que 20 mmol/L recomendamos a suplementação com 400 UI diariamente.

 

O que está sendo estudado sobre Vitamina D e NF1?

“Entendo que se eu decidir suplementar diariamente e se por ventura minha filha não apresentar tantos sinais da doença no futuro, não necessariamente isso será por conta da vitamina D, pode ser simplesmente porque a NF1 dela era dos casos “leves”. Assim, pergunto: existe algum estudo sobre suplementação diária de vitamina D, com doses realmente significativas, sendo conduzido ou alguma criança que vocês acompanhem e que esteja recebendo doses de vitamina D como profilaxia (como aquele médico italiano fez com o cetotifeno)? E em relação às pessoas estudadas, as que tinham menos neurofibromas faziam uso de algum suplemento de vitamina D? As pessoas que foram diagnosticadas com casos mais “leves” tem níveis diferentes de vitamina D do que as demais?

Em suma, gostaria de saber se não é interessante a suplementação de vitamina D, em níveis maiores do que os atualmente recomendados, desde a mais tenra idade, como forma de mitigar/atrasar os sinais da NF1 no adulto. Tomar sol aqui em Curitiba não é fácil e essa é uma recomendação que realmente não dá para seguir, por isso, me parece que suplementar é ideal, não só para a NF1, mas para a saúde em geral. Mas quanto?

Resposta: Cara SS, lendo a sua pergunta imagino que tenha uma boa formação científica, pois você mencionou de forma lúcida as principais questões que devem ser levadas em consideração se quisermos responder com uma boa pesquisa experimental sobre os efeitos da Vitamina D sobra as pessoas com NF1.

Não conheço nenhum estudo científico neste momento que preencha todas estas condições que você mencionou. Talvez pelo fato da maioria dos centros de pesquisa em NF que possuem grandes recursos financeiros esteja interessada em outras questões mais urgentes e graves (como plexiformes e transformação maligna, por exemplo).

Nosso grupo de pesquisadores na UFMG está implementando uma técnica desenvolvida pelo grupo do Dr Mauro Geller para contar e medir o tamanho dos neurofibromas cutâneos (VER AQUI). Quem sabe poderemos avaliar os efeitos da Vitamina D num futuro breve? Quem sabe você poderia participar deste estudo?

No entanto, neste momento, não tenho respostas seguras baseadas em evidências científicas para todas as perguntas importantes e inteligentes que me fez.

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