Este espaço é destinado a opinião de pessoas com experiência em diversos assuntos relacionados com as neurofibromatoses.
Kiribati é um pequeno livro que conta emocionante história real de Bárbara Lafetá para descobrir o diagnóstico e o tratamento de uma doença rara que acometeu seu filho de 4 anos.
Mesmo sendo uma produtora artística de uma grande rede de televisão e contando com a amizade de gente famosa, que permitiu o acesso aos mais caros médicos e hospitais do Rio de Janeiro e de São Paulo, ela demorou 7 meses para descobrir que centenas de exames complementares talvez tivessem sido evitados pela valorização do exame clínico adequado.
A história de Bárbara é bem conhecida pela maioria das mães de crianças com neurofibromatoses, que percorrem uma via sacra de médicos e exames para ter o diagnóstico de suas crianças e levam, em média:
+ de 3,5 anos para o diagnóstico da Neurofibromatose do Tipo 1
+ de 8 anos para o diagnóstico da NF2
+ de 12 anos para o diagnóstico das Schwannomatoses
Vale a pena ler este relato para compreendermos que às vezes não bastam recursos financeiros para enfrentarmos algumas doenças.
Precisamos de um novo olhar da medicina, que seja mais acolhedor, sobre as doenças raras.
Dr. Lor
Nas pessoas com neurofibromatose do tipo 1 (NF1), frequentemente precisamos esclarecer se um tumor é um neurofibroma ou se este neurofibroma sofreu uma transformação maligna, o que ocorre em cerca de 5 a 10% dos neurofibromas plexiformes e nodulares.
Essa dúvida ocorre quando uma pessoa com NF1 apresenta um tumor, um neurofibroma plexiforme ou um neurofibroma nodular – já existente, que cresceu rapidamente ou mudou de consistência (ficou mais duro e firme) ou começou a doer (dor forte e persistente) ou atrapalhou a função neurológica ou mais de uma destas mudanças ao mesmo tempo.
Nessa situação acima, temos que agir rapidamente para esclarecer se continua sendo um neurofibroma benigno ou se uma parte dele sofreu transformação para Tumor Maligno da Bainha do Nervo Periférico (TMBNP).
Os TMBNP são tumores agressivos que precisam ser retirados cirurgicamente o mais breve possível, pois não respondem bem à quimioterapia e nem à radioterapia.
Diante dessa dúvida, quais são nossas condutas?
Nos últimos meses, discutimos este problema nas reuniões da equipe do Centro de Referência em Neurofibromatoses do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais (Dra. Juliana de Souza, Dra. Luíza Rodrigues, Dra. Hérika Martins, Dra. Carolina Feitosa, Enfermeira Marina Corgosinho, Dr. Bruno Cota, Dr. Nilton Rezende, Dr. Renato Viana e Dr. Lor).
Resumimos abaixo algumas das nossas conclusões sobre como saber se um tumor é benigno ou maligno.
- Podemos realizar uma Biópsia
A retirada de uma parte do tumor (por agulha ou por cirurgia) e sua análise no laboratório seria o padrão mais confiável para definirmos se houve a transformação maligna, mas a biópsia apresenta alguns problemas nas pessoas com NF1.
A biópsia pode ser útil em outros tipos de câncer, quando todo o tumor é canceroso. Assim, qualquer fragmento colhido pela agulha poderá mostrar o tumor maligno.
Na NF1 não acontece assim. Nos neurofibromas, a transformação maligna geralmente ocorre em parte do tumor. Então, a biópsia pode colher um fragmento da parte maligna e confirmar o diagnóstico e ajudar a salvar a vida da pessoa.
No entanto, a biópsia por agulha pode pegar apenas um fragmento da parte que continua sendo neurofibroma e não revelar o grande perigo que está ao lado.
Portanto, nas pessoas com NF1, não confiamos na biópsia com agulha quando o resultado é negativo (ver mais informações aqui).
Além disso, para o acompanhamento de neurofibromas ao longo dos anos, biópsias repetidas podem não ser o método mais confortável para as pessoas. Então, precisamos contar com outros métodos que nos ajudem a esclarecer se um neurofibroma sofreu transformação maligna.
- Podemos recorrer aos métodos de diagnóstico por imagens
Em 2022, cientistas chineses (Liu e colaboradores) publicaram uma revisão dos métodos diagnósticos da transformação maligna de neurofibromas, incluindo aqueles disponíveis e outros em estudo, como a Inteligência Artificial (ver aqui o artigo completo, em inglês).
Apesar do número relativamente pequeno de estudos científicos, por causa da NF1 ser uma doença rara, há vantagens e desvantagens de cada método, que serão resumidas a seguir.
Ultrassom
O ultrassom é um método não invasivo e econômico.
Quando um neurofibroma se torna maligno o ultrassom mostra tumores lobulados, com aspecto heterogêneo, com sinais de ampla circulação sanguínea.
No ultrassom de alta resolução, podem ser encontrados sete sinais sugestivos de transformação maligna:
- Tumores maiores do que 5 cm
- Crescimento rápido em semanas ou meses
- Margens irregulares com edema
- Aspecto heterogêneo
- Aspecto infiltrativo
- Vascularização estenótica, oclusiva, trifurcada e arcaica (enquanto nos benignos é hierárquica)
- Contraste aumentado na periferia e inalterado no centro do tumor
No entanto, pelo fato do ultrassom ser um método que exige a presença do médico para ser realizado, seu acesso é mais difícil do que a ressonância magnética ou a tomografia, que podem ser realizados por pessoas com formação técnica. Além disso, a necessidade de realização de ultrassonografia com contraste para identificar a diferença de distribuição dele entre periferia e centro, torna o acesso ao exame ainda mais difícil.
Ressonância Nuclear Magnética (RNM)
A RNM é o método atualmente preferido para identificar tumores malignos, porque apresenta melhor resolução para tecidos moles, como são os neurofibromas.
Na RNM, nas imagens em T1, os neurofibromas benignos e o TMBNP são difíceis de distinguir, mas alguns achados ajudam a definir a possível malignidade:
- Sugestivos de TMBNP:
- Tamanho dos tumores maiores do que 5 cm
- Imagens em T1 com gadolínio com aumento periférico da intensidade no TMBNP (e central nos neurofibromas)
- Presença de hemorragia, necrose e aspecto cístico
- Tumores com margens borradas (“em penugem”) e com edema ao redor
- Sugestivos de neurofibromas benignos:
- Massas bem definidas com alta intensidade em T2
- Presença de área central menos intensa – o “sinal do alvo”
Com estes critérios, alguns estudos sugerem cerca de 65% de sensibilidade e 90% de especificidade para detecção do TMBNP.
A RNM funcional pode aumentar a sensibilidade para 88% e a especificidade para 94% se considerar os índices de difusão.
A RNM em 3 dimensões pode auxiliar na detecção precoce de aumentos volumétricos dos tumores e a arga tumoral aumentada na ressonância de corpo inteiro também pode sugerir a possibilidade de transformação maligna.
Limitações da RNM são:
- É um método dependente da subjetividade do examinador
- Há poucos estudos com os neurofibromas “atípicos” (tumores com padrão intermediário entre benigno e maligno)
Tomografia computadorizada (TC)
Não dispomos ainda de critérios seguros para distinguir neurofibromas de TMBNP apenas com a TC. Alguns estudos estão associando a TC com aprendizado de máquina (inteligência artificial) e podem no futuro trazer uma contribuição a esta questão.
Positron Emission Tomography (PET)
O método mais popular combina o PET com a CT (PET/CT), usando o contraste radioativo 18F-FDG.
Os achados mais importantes dos TMBNP no PET/CT são:
- Aumento da captação do contraste (SUV maior que 3,15)
- Heterogeneidade da captação
Limitações do 18FDG-PET/CT são:
- Sobreposição de SUV entre neurofibromas atípicos e TMBNP
- Sensibilidade 100% lesões assintomáticas – especificidade para negativo 100% – especificidade para positivo 46%
- Custo elevado
Alguns estudos estão sendo realizados com novos marcadores, como 68Ga-PSMA PET/CT e 11-Metionina, mas ainda não temos um consenso sobre seu uso nas pessoas com NF1.
Combinação de PET com RNM (PET/RNM)
Ainda com poucos estudos em NF1 e sem disponibilidade em nosso meio.
Radiogenômica
Trata-se de novos métodos em estudo, que procuram associar os resultados das imagens com análise genética. Alguns dos autores do estudo (Liu e outros) dividiram o gene NF1 em 5 domínios e associaram com dados clínicos e imagens de RNM e encontraram forte correlação com a transformação maligna.
Conclusões
Ainda não temos um consenso internacional, mas o indicador mais forte de transformação maligna é o aumento significativo do tamanho de um neurofibroma.
Nosso desafio futuro será encontrar correlações entre imagens e os 6 tipos histológicos de tumores mais comuns na NF1:
- Neurofibroma
- Neurofibroma com atipias celulares
- Neurofibroma celular
- ANNUBP – neurofibromas atípicos de potencial biológico incerto
- TMBNP de baixo grau
- TMBNP de alto grau
Por enquanto, precisamos verificar em nosso meio a viabilidade do ultrassom contrastado e a disponibilidade de ultrassonografistas com expertise nesse tipo de exame, para que possamos considerá-lo na nossa rotina de cuidados. Além disso, no fututo, combinar métodos e avançar nos estudos com inteligência artificial.
Belo Horizonte, 13 de julho de 2023
Ilustração: Dr Lor
Cientistas franceses estão estudando uma nova substância (cujo nome é binimetinibe) que pode vir a ser um tratamento para os neurofibromas cutâneos.
Eles publicaram recentemente (ver aqui) os resultados de sua pesquisa que é o primeiro passo sabermos se ele funcionará ou não. Eles criaram um camundongo geneticamente modificado que apresenta neurofibromas cutâneos e utilizaram o binimetinibe como uma pomada na pele dos camundongos. Os cientistas observaram que a nova droga inibiu o crescimento de novos neurofibromas cutâneos, mas não reduziu o tamanho dos neurofibromas existentes com o crescimento estabilizado.
As pesquisas seguintes precisam testar a segurança do uso do medicamento em seres humanos e se eles funcionam de forma eficiente.
Estamos torcendo para que este futuro se realize com este ou com outros medicamentos.
Veja abaixo o que eles publicaram (tradução livre minha).
Dr Lor
Título
A administração tópica de binimetinibe (inibidor de MEK) previne o desenvolvimento de neurofibromas cutâneos em camundongos mutantes com neurofibromatose tipo 1
Autores
F Coulpier , L Oubrou, L Fertitta , J-M Gregoire, A Bocquet , A-M , P Wolkenstein , K J Radomska , P Topilko
Instituições científicas
Instituto Mondor de Pesquisa Biomédica, Departamento de Dermatologia, Centro de Referência em Neurofibromatoses, Hospital Henri-Mondor, Pierre Fabre Dermatology, França.
Endereço eletrônico: katarzyna.radomska@inserm.fr
Resumo
Os neurofibromas cutâneos (nfc) são uma característica das pessoas com a doença genética neurofibromatose tipo 1 (NF1). Esses tumores benignos da bainha nervosa, que podem chegar a milhares, desenvolvem-se a partir da puberdade, podem causar dor e são considerados pelos pacientes como a principal carga da doença.
A causa dos nfc são variantes patogênicas que surgem por acaso – ou são herdadas – no gene NF1, um gene coordena diversas atividades nas células por meio da proteína neurofibromina.
Quando a proteína está insuficiente, a célula fica com dificuldade para controlar o crescimento das células de Schwann, que são consideradas a origem dos neurofibromas. Os mecanismos que regem o desenvolvimento dos neurofibromas ainda são pouco compreendidos e faltam tratamentos eficazes.
Uma das dificuldades para encontrarmos uma medicação eficiente é a falta de modelos animais apropriados. Para resolver isso, projetamos um camundongo geneticamente modificado que desenvolve neurofibromas cutâneos.
Usando esse modelo, descobrimos que o desenvolvimento neurofibromas cutâneos passa por três estágios sucessivos: iniciação, progressão e estabilização.
Descobrimos também que o trauma cutâneo acelerou o desenvolvimento de neurofibromas nos camundongos.
Por fim, usamos estes camundongos modificados para explorar a eficácia do inibidor de MEK chamado binimetinibe na cura desses tumores.
Verificamos que, enquanto o binimetinibe administrado topicamente tem um efeito seletivo e menor sobre os neurofibromas maduros (estabilizados), a mesma droga impediu o seu desenvolvimento por longos períodos.
Declaração de conflito de interesses
Declaração de Interesse Concorrente Os autores declararam não haver conflito de interesses