Como pai e médico de pessoas com NF1, meu coração dispara de esperança sempre que surge alguma notícia em revistas científicas sobre a possibilidade de novos tratamentos, inclusive para os neurofibromas cutâneos que tanto sofrimento causam nas pessoas e suas famílias.
Foi assim hoje, quando recebi o artigo publicado na revista Science Advances na semana passada (ver aqui o artigo completo em inglês: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38691597/ ) intitulado “Efeito do Inibidor MEK NFX-179 sobre neurofibromas cutâneos em pessoas com neurofibromatoses do tipo 1”, de autoria de Kavita Y. Sarin e colaboradores.
Já comentamos sobre este medicamento NFX-179 em novembro de 2023 e mantenho nossas conclusões anteriores (ver aqui: https://amanf.org.br/2023/11/um-gel-para-reduzir-os-neurofibromas-cutaneos/ ).
Esta nova publicação provavelmente defende os interesses da indústria NFlection Therapeutics, porque 12 dos 17 autores do artigo publicado na Science Advances declaram que trabalham, trabalharam, são ou foram consultores remunerados do fabricante do medicamento.
Com este alerta em mente, o que significam estes novos resultados apresentados?
A autora e colaboradores trazem informações que consideram importantes:
- O medicamento na forma em gel penetrou no neurofibroma e reduziu a atividade da via metabólica que está hiperativa por falta da neurofibromina nas pessoas com NF1 e a redução do tumor foi relacionada com a penetração do medicamento e sua ação na via metabólica;
- Com 28 dias de tratamento, a concentração de 0,5% do medicamento produziu redução de cerca de 50% dos tumores em 1 em cada 5 pessoas.
- Pouco medicamento passou para a circulação sanguínea e não houve efeitos colaterais locais importantes.
Ponto 1. O medicamento funcionou como esperado no metabolismo dos tecidos retirados do corpo.
Esta resposta demonstra o potencial efeito terapêutico dos inibidores MEK, que já vem sendo observado em outros estudos.
Ponto 2. O tratamento por 28 dias foi capaz de produzir efeitos, sugerindo que mais tempo de tratamento seria ainda mais eficiente.
Esta conclusão ainda é apenas uma hipótese, mas fico intrigado porque não estudaram por mais tempo, uma vez que a pesquisa foi realizada de agosto de 2020 a abril de 2021?
Ou estudaram por mais tempo e os resultados não foram diferentes?
Por que publicaram os resultados apenas agora, 3 anos depois?
Outra dúvida é: por que usaram a dosagem de 0,5% se no estudo anterior a dose que produziu o melhor efeito foi 1,5% (redução em 44,2% comparada com 34,8% da concentração menor de 0,5%)?
Novamente, a indústria não divulgou o tamanho médio dos neurofibromas estudados, mas temos observado que o tamanho médio da maioria deles é em torno de 3 a 5 mm de diâmetro. Como nenhum neurofibroma desapareceu completamente, o que teria sido comemorado no relato da indústria, um neurofibroma médio de 5 mm tratado com o NFX-179 passaria a ter cerca de 2 a 3 mm depois do tratamento. Diante desse resultado, nossa pergunta é se é possível a gente distinguir a olho nu esta diferença de 2 a 3 mm e se isto impactaria a aparência das pessoas com NF1 e sua qualidade de vida.
Ponto 3. Sem efeitos colaterais locais ou sistêmicos.
Isto é uma boa notícia, mas este estudo foi realizado com poucas pessoas, apenas 47 pessoas com NF1 distribuídas em vários centros de investigação nos Estados Unidos e novamente é um número pequeno de voluntários em cada clínica, o que dá margem a certos problemas.
Estudos realizados por consórcios (multicêntricos) são considerados de baixa qualidade científica (ver sistema GRADE) pois os critérios diagnósticos e os métodos de medida dos neurofibromas podem variar muito de uma clínica para outra.
Em conclusão, mais uma vez, apesar destas limitações, achamos que estes resultados com o NFX-179 justificam novas pesquisas, com um número maior de pessoas, para termos a segurança de que estes primeiros resultados não aconteceram por acaso e que o medicamento deve funcionar bem na maioria das pessoas.
Continuamos com o coração acelerado na esperança de que um dia este medicamento futuro estará acessível a toda a população com NF1.
Dra. Juliana Ferreira de Souza
Dra. Luíza de Oliveira Rodrigues
Dr. Luiz Oswaldo Carneiro Rodrigues
Dr. Nilton Alves de Rezende
Dr. Bruno Cézar Lage Cota
Dra. Letícia Carvalho Neuenschwander (Especialista em Clínica médica, Oncologista)
Dra. Luíza de Oliveira Rodrigues (Especialista em Clínica Médica e em Avaliação de Tecnologias em Saúde)
O câncer de mama é o tumor mais comum em mulheres em todo o mundo e atingiu no Brasil cerca de 73 mil novos casos em 2023.
Vários estudos científicos têm confirmado que as pessoas com Neurofibromatose do tipo 1 (NF1), quando comparadas com a população geral, apresentam risco aumentado de desenvolverem câncer de mama.
Por exemplo, um estudo multinacional publicado em 2020 (clique nos links para ver os artigos citados: https://www.nature.com/articles/s41436-019-0651-6) mostrou que mulheres com NF1 têm risco aumentado (em 4 a 11 vezes) de apresentar um primeiro câncer de mama em idade menor que 50 anos.
Além disso, os resultados mostraram que as mulheres com NF1 apresentam mais chance de ter câncer nas duas mamas e de sobreviver menos.
Exames precoces antes dos sintomas
O estudo concluiu que o início precoce dos exames de rastreamento em mulheres com NF1 ainda sem sintomas do câncer de mama pode ser uma forma de melhorar a sobrevida, como já ocorre para outras mulheres com outros tipos de risco aumentado para câncer de mama (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31233143/).
No entanto, é importante lembrar que a mamografia é um exame com radiação ionizante (potencialmente cancerígena) e talvez sejam necessárias formas alternativas à mamografia de rastreamento nas mulheres com NF1.
Por exemplo, considerar a possibilidade de usar a ressonância magnética e o ultrassom e periodicidades diferentes. Essas formas alternativas de rastreamento já são recomendadas para outras mulheres, sem NF1, e com risco aumentado de desenvolver um outro câncer relacionado à radiação (https://www.nice.org.uk/guidance/cg164 ).
Depois do diagnóstico de câncer de mama
Depois de diagnosticado o câncer de mama, uma outra questão se apresenta para as mulheres com a NF1: elas devem ou não fazer a radioterapia, depois de retirado o tumor cirurgicamente?
Um estudo tentou responder esta dúvida (clique aqui para ver o artigo completo em inglês).
Este estudo mostra que o tratamento cirúrgico do câncer de mama pode envolver a remoção total da mama (mastectomia) ou a cirurgia conservadora da mama, que remove somente o tumor de forma segura, preservando o restante da glândula mamária, com bom resultado estético.
De forma geral, após a cirurgia, dependendo do tipo de tumor e dos resultados da cirurgia, o tratamento complementar pode incluir radioterapia, quimioterapia, anticorpo monoclonal e terapia endócrina. Além da cirurgia de reconstrução da mama, após a finalização dos tratamentos.
Todas as pacientes que são submetidas à cirurgia conservadora das mamas, salvo em situações específicas, devem ser submetidas a radioterapia na área da mama, e por vezes também na axila.
A radioterapia das mamas apresenta um risco mínimo de formação de tumor maligno (sarcoma) nas mulheres em geral, por isso a radioterapia das mamas não é uma grande preocupação nas mulheres sem NF1.
Mas, e nas pacientes com NF1?
Devemos ter uma preocupação especial?
Se a NF1 é uma condição que aumenta a chance de alguns cânceres (como o de mama) a radioterapia pode ser um risco maior de sarcomas nas mulheres com NF1 do que nas mulheres sem NF1?
Em outras palavras, do ponto de vista do tratamento do câncer de mama, a radioterapia é uma abordagem usada para reduzir o risco de recorrência do câncer de mama, mas, qual é o risco de outro câncer com o uso da radioterapia (chamado de câncer radio induzido) na NF1?
Como existem poucos dados científicos para respondermos com segurança esta pergunta, sugerimos algumas questões que precisam ser consideradas por mastologistas, ginecologistas e oncologistas diante de mulheres com NF1 e câncer de mama:
- Definir as características do tumor na mama (tamanho e marcadores tumorais) e da pessoa (idade, se está ou não na menopausa etc.) e se há ou não indicação de radioterapia para completar o tratamento.
- Em mulheres com NF1 com tumores de baixo risco de recorrência, diante da incerteza sobre a relação entre o risco de câncer radio induzido e o potencial benefício de redução de recorrências, poderia ser considerada como alternativa a realização da mastectomia total para tratar o câncer de mama, ou mesmo a omissão da radioterapia após cirurgias conservadoras, evitando assim a radioterapia?
Em resumo, para as mulheres com NF1 e tumores de baixo risco, a mastectomia total é possivelmente uma forma de garantir um tratamento adequado para o câncer de mama, pois não precisariam passar pela radioterapia complementar.
Dessa forma, estaríamos minimizando o risco de recidiva, mas sem correr o risco (ainda desconhecido) de um outro câncer, o qual poderia ser induzido pela radiação nessas pacientes.
No entanto, é importante respeitar a decisão da pessoa de fazer ou não uma cirurgia de retirada completa das mamas. Por enquanto, na ausência de dados robustos da literatura, esta decisão deve ser individualizada.
Outras situações
Num outro cenário, há casos em que a radioterapia estaria indicada mesmo depois da mastectomia total (tumores acima de 5 cm, acometimento de linfonodos, margens cirúrgicas positivas, invasão da pele pelo tumor).
Assim, nestas formas mais grave do câncer de mama e após remoção completa das mamas, a relação entre o risco e o benefício da radioterapia em mulheres com NF1 pode compensar.
Conclusões
A decisão do melhor tratamento, portanto, precisa ser bem discutida, de forma clara e pormenorizada, entre as pessoas com NF1 e as pessoas que participam do seu cuidado de saúde.
As dúvidas que ainda temos merecem novos estudos científicos bem controlados para serem respondidas de forma segura, para beneficiar cerca de 40 mil mulheres brasileiras com NF1.
Esperamos que este tema motive nossas pesquisadoras e pesquisadores.
Muitas famílias relatam que suas crianças com Neurofibromatose do tipo 1 (NF1) apresentam problemas de sono e perguntam se isto tem a ver com a NF1.
Há vários anos, diferentes equipes de cientistas que estudam as pessoas com NF1 procuram uma resposta segura para esta questão e os resultados em geral indicam que os problemas de sono parecem estar presentes em crianças com NF1, mas apenas naqueles que também apresentam outras alterações de comportamento, como hiperatividade, ansiedade e dificuldades de aprendizado (ver abaixo).
Sabemos que dormir bem é fundamental para o desenvolvimento cognitivo, emocional e para a saúde em geral. Por isso, esta questão é ainda mais importante para as crianças com NF1, que apresentam diversas dificuldades no seu desenvolvimento neurológico.
Para aumentar o nosso conhecimento sobre esta questão, acaba de ser publicado um estudo sobre problemas do sono em crianças brasileiras com NF1, realizado sobre a coordenação da neurocientista Professora Doutora Katie Almondes, da Universidade Federal do Rio Grande do Norte.
Essa pesquisa contou com os apoios da AMANF e do Centro de Referência em Neurofibromatoses do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais (CRNF).
Clique aqui para ver o artigo completo (em inglês) e veja um resumo abaixo das principais conclusões.
A principal intenção foi descrever as queixas mais frequentes relacionadas com sono, dificuldades cognitivas e comportamentais em crianças brasileiras com diagnóstico de NF1.
Para isso, foram entrevistadas mães e pais de crianças na faixa etária de 1 a 12 anos, que responderam a um questionário online composto por 24 questões relacionadas a hábitos de sono, padrões de sono e queixas cognitivas e comportamentais. Foram obtidas informações sobre o sono de 41 crianças com NF1 pré-escolares (32%) e escolares (68%).
A maioria das famílias (63%) relatou problemas de sono (resistência para dormir, vários despertares noturnos e períodos curtos de sono) e 66% das crianças dormiam mais tarde e menos de 10 horas por dia.
Quase todas (85%) as crianças utilizavam aparelhos eletrônicos à noite e mais da metade (54%) de utilizava mais de 2 horas diárias de uso de dispositivos eletrônicos com tela.
As principais queixas comportamentais foram o choro fácil, ansiedade e dificuldade de atenção.
Este é o primeiro estudo realizado no Brasil com este enfoque e chama a atenção para um problema que merece nossa atenção em busca de novas pesquisas que experimentem tratamentos possíveis para a maioria das crianças com NF1 e alterações do sono.
Esperamos que a equipe da Dra. Katie Almondes continue entusiasmada com este desafio.
Resumo de alguns estudos sobre o sono nas pessoas com NF1
O primeiro estudo (no meu conhecimento) sobre sono nas pessoas com NF1 foi realizado sob a coordenação da médica inglesa Dra. Susan Huson em 2005 (ver aqui o artigo completo em inglês).
A equipe investigou o comportamento, incluindo o padrão de sono, de crianças com NF1 por meio de inquérito postal com acompanhamento telefônico de 64 crianças (39 do sexo masculino, idade média de 10 a 7 meses).
Crianças com NF1 apresentaram mais problemas com outras crianças da mesma idade, hiperatividade, sintomas emocionais e transtorno de conduta.
Apenas sonambulismo e terror noturno foram mais frequentes nas crianças com NF1 do que na população geral.
No grupo NF1, quem tinha mais problemas de conduta, hiperatividade ou problemas emocionais também tinha mais chance de apresentar distúrbios frequentes do sono.
A conclusão foi que a NF1 está associada a problemas de sono e comportamentais em uma alta proporção de crianças. Condições psiquiátricas, por exemplo, transtorno de déficit de atenção e hiperatividade, podem ser subdiagnosticadas em larga escala em crianças com NF1, e o uso de ferramentas simples de triagem em ambientes clínicos pode ser benéfico.
O segundo estudo que conheço foi coordenado pelo Dr. David Gutmann nos Estados Unidos, em 2013 (ver aqui o artigo completo em inglês), que avaliou 129 crianças com NF1 e 89 irmãs e irmãos não afetados, com idades entre 2 e 17 anos, utilizando um questionário específico sobre sono.
As crianças com NF1 foram mais propensas a ter distúrbios no início e manutenção do sono, excitação, transição sono-vigília e hiperidrose, mas não problemas com respiração anormal do sono ou sonolência excessiva durante o dia.
Ao contrário do estudo anterior, os problemas de sono nas crianças com NF1 não foi relacionado a um transtorno de déficit de atenção coexistente, comprometimento cognitivo ou uso de medicamentos estimulantes.
Coletivamente, esses resultados demonstram que crianças com NF1 são mais propensas a apresentar distúrbios do sono e indicam o uso de intervenções apropriadas para essa população de risco.
Em seguida, uma equipe espanhola conduziu um estudo em 2015 (ver aqui artigo completo em inglês) com 95 crianças com NF1 e verificaram que distúrbios do sono não foram mais frequentes do que na população pediátrica geral, embora alguns desses distúrbios sejam mais comuns em casos de NF1 com distúrbios cognitivos ou TDAH.
Em 2023, foi publicado mais um estudo, de Carotenuto e colaboradores na Itália (ver aqui o artigo completo em inglês), avaliando 50 crianças com diagnóstico de NF1 e 50 crianças saudáveis com desenvolvimento típico. Todas elas foram submetidas à avaliação por polissonografia que mostrou que a macroestrutura do sono difere entre as crianças com NF1 e as crianças com desenvolvimento típico.
Por fim, é importante lembrar que estudos realizados em camundongos geneticamente modificados para a NF1 observaram alterações no padrão do sono destes animais, indicando que alterações estruturais do sistema nervoso (causadas pelas variantes patogênicas no gene NF1) provocam distúrbios do sono.
Em conclusão, ainda precisamos conhecer melhor o que acontece com o sono nas crianças com NF1 e, caso comprovados os distúrbios do sono que elas parecem ter, devemos tentar entender seus mecanismos para conseguirmos tratamentos capazes de melhorar sua qualidade de vida.
Dr. Lor