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REVISÃO DO MÊS 01 – Avanços terapêuticos para os tumores das neurofibromatoses – Parte 2



Continuo hoje a REVISÃO DO MÊS escrita pelos médicos Jaishri Blakeley e Scott Plotkin, da Faculdade de Medicina de Harvard, e foi publicado na revista Neuro-Oncology de fevereiro de 2016 (ver aqui link para o artigo completo em inglês). Ontem vimos os aspectos gerais das NF, suas semelhanças entre si e com algumas outras doenças. Hoje, resumo algumas das afirmações dos autores sobre a NF1.
Neurofibromatose do tipo 1

Os autores reafirmam a incidência da NF1 em 1 em cada 2500 a 3000 pessoas e, apesar de ser rara, é a mais comum das doenças genéticas autossômicas dominantes do sistema nervoso e das doenças monogenéticas (causadas por um só gene), competindo em frequência com a fibrose cística e com a síndrome do X frágil.

Apesar de ser uma doença que afeta predominantemente a pele e o sistema nervoso central e periférico, a NF1 pode atingir qualquer um dos demais órgãos. As “lesões” cutâneas mais comuns são as manchas café com leite (MCL) as efélides (sardas em áreas do corpo que geralmente não recebem luz solar) e os neurofibromas cutâneos.

As MCL estão presentes desde o nascimento, mas podem ficar mais claras com os anos. Os neurofibromas surgem lentamente no final da infância e continuam a crescer em número e tamanho ao longo da vida. Apesar de causarem transtornos estéticos, eles não ameaçam a vida das pessoas com NF1.

Ao contrário, os neurofibromas plexiformes (NFP) geralmente causam impacto na qualidade de vida e cerca de metade das pessoas com NF1 apresentam um ou mais NFP, que podem surgir desde a raiz do nervo, próximo à coluna, até a sua extremidade em qualquer parte do corpo. Eles podem ser nodulares ou difusos e variar muito em tamanho, envolvendo mais de uma região do corpo, mas aparecem preferencialmente no tronco (31%) cabeça e pescoço (31%) e nas extremidades (25%).

Uma nova informação (pelo menos para mim) foi a afirmação dos autores de que os NFP crescem mais rapidamente durante o começo da infância, atingindo aumentos de 20% ao ano.

Diagnóstico da NF1

É importante reafirmar que os critérios para o diagnóstico da NF1 continuam válidos, apesar de algumas discussões entre os especialistas que sugerem que outros sinais sejam incluídos (hiperintensidades na ressonância magnética e sinal do segundo dedo dos pés, entre outros).




Assim, os sete critérios para o diagnóstico de NF1 continuam sendo (ver figura ao lado): 




A) 6 ou mais MCL (maior que 5 mm antes da puberdade e do que 15 mm depois da puberdade);

B) Efélides axilares ou inguinais;

C) 2 ou mais Nódulos de Lisch no exame oftalmológico;

D) Displasia da asa menor do esfenoide;

E) 2 ou mais neurofibromas de qualquer tipo ou

F) 1 neurofibroma plexiforme;

G) Glioma óptico;

H) Displasia de ossos longos, como a tíbia, com ou sem pseudoartrose;

I) Um parente de primeiro grau com NF1 pelos critérios acima.

Tratamentos na NF1

Os autores reafirmam que a cirurgia é a principal base terapêutica para os NFP, lembrando que muitas vezes os cirurgiões não conseguem remover todo o tumor, o que pode resultar e continuidade do crescimento após a cirurgia. Estas dificuldades cirúrgicas e a taxa de crescimento aumentada no começo da infância são as justificativas para as buscas por tratamentos não cirúrgicos dos NFP, como novas substâncias farmacêuticas.

Os NFP podem causar dor, seja ao contato ou espontânea, com características de dor neuropática, e podem levar à disfunção neurológica das áreas afetadas pelo tumor. Além disso, há um risco entre 8 e 13% de um NFP se transformar em tumor maligno, o tumor maligno da bainha do nervo periférico (TMBNP), também denominado de neurofibrossarcoma.

O tratamento dos TMBNP na NF1 deve ser feito imediatamente por resseção cirúrgica completa do tumor com boa margem de segurança, porque, se este objetivo não for alcançado, as opções de tratamento (quimioterapia e radioterapia) oferecem uma sobrevida de 5 anos para menos da metade das pessoas.

Amanhã continuo esta revisão, falando dos gliomas na NF1.

REVISÃO DO MÊS 01 – Avanços terapêuticos para os tumores das neurofibromatoses – Parte 1

Como prometido ontem, dou início hoje à REVISÃO DO MÊS, que será sempre uma revisão científica recente sobre as NF. 


Esta primeira revisão foi escrita pelos médicos Jaishri Blakeley e Scott Plotkin, da Faculdade de Medicina de Harvard, e  publicada em maio de 2016 na revista Neuro-Oncology (ver aqui link para o ARTIGO COMPLETO completo em inglês).

Os autores iniciam sua revisão afirmando que as neurofibromatoses (NF1, NF2 e Schwannomatose) são doenças raras que possuem em comum o fato de serem propensas à formação de tumores. Isto porque as NF resultam de alterações (mutações) nos genes que codificam proteínas que regulam o crescimento das células.

Costumo imaginar que um gene é como uma senha, destas que usamos em cartões de crédito, só que seria uma senha gigantesca, formada por milhares de letras em sequência. Basta errarmos uma letra em nossa senha e nosso cartão não é reconhecido; da mesma forma, uma mutação genética é a troca de uma ou mais letras no gene e por isso ele não funciona corretamente na hora de formar a proteína correspondente.

Nas NF, o gene que deveria produzir uma proteína controladora do crescimento celular apresenta uma mutação, então o resultado é que as células podem crescer de forma descontrolada, ou seja, podem formar tumores.

Todas as pessoas com NF nascem com a mutação genética em apenas um dos alelos (na metade do cromossomo herdada do pai ou na metade herdada da mãe). Quando ocorre a mutação na outra metade do cromossomo numa determinada célula, aquela célula pode começar a se multiplicar indefinidamente, ou seja, ela se torna potencialmente formadora de um tumor.

Se os tumores forem formados por células normais, apenas em maior número do que o esperado, eles são chamados de “benignos” (embora este termo não represente o impacto do tumor sobre a expectativa ou qualidade de vida da pessoa). Se as células apresentarem estrutura anormal, os tumores são considerados “malignos” (aqui, sim, o termo corresponde a um risco para a vida da pessoa).

A grande maioria dos tumores nas NF são do tipo benigno, embora haja uma possibilidade de transformação para o tipo maligno em alguns deles, especialmente na NF1. No entanto, mesmo sendo em sua maioria benignos, os tumores nas NF são tumores formados em tecidos relacionados com o sistema nervoso, podendo afetar as funções neurológicas, causando limitações à vida. Por isso, o tratamento das NF constitui um desafio único para os especialistas em oncologia.

Os autores declaram que conhecer os mecanismos celulares dos tumores nas NF, especialmente a NF1, poderia ajudar a compreender outros tipos de cânceres que apresentam problemas em comum. Por exemplo, a maioria dos tumores sólidos (da mama, tireoide, próstata, colo, reto, pulmão e cérebro) apresentam a mesma hiperatividade celular da NF1 numa etapa chamada RAS.

Além disso, mutações no gene NF1 estão relacionadas a diversos tumores encontrados em pessoas sem NF1 (glioblastoma, leucemia mielomonocítica juvenil, melanoma neurotrófico, tumor do estroma gástrico, feocromocitoma, adenocarcinoma primário pulmonar, câncer de mama e de ovário).

Os tumores encontrados nas NF correspondem à metade de todos os tumores do sistema nervoso diagnosticados em todo o mundo, afetando milhões de pessoas, e para os quais ainda não temos tratamentos aprovados.

A identificação dos genes relacionados com as NF (NF1, NF2, LZTR1 e SMARCB1) permite agora a identificação do local exato onde ocorre a desregulação do controle celular, o que abre novas portas para as tentativas de tratamento. Ou seja, sabendo-se em qual etapa do processo de reprodução celular se encontra o problema, pode-se tentar drogas específicas para reparar aquele mecanismo celular.

Além dos possíveis benefícios resultantes destes novos tratamentos para as pessoas com NF, outros milhões de outras pessoas com aqueles cânceres que possuem semelhanças com os tumores da NF também poderão ser beneficiadas.

Amanhã continuo esta REVISÃO DO MÊS com novas informações sobre as NF.

Atualizando (2018) uma resposta – Pílulas anticoncepcionais e neurofibromatose?

“A dúvida de hoje é sobre o uso de anticoncepcional. Estava lendo um pouco sobre o assunto e observei que talvez tenha alguma relação com um maior o crescimento e desenvolvimento dos neurofibromas. No momento nunca fiz e nem faço uso de anticoncepcional, por medo desta possibilidade, porém no momento estava pensando em usar! Gostaria de saber se o senhor me aconselharia a fazer este uso?” B, da Bahia.

Cara B, obrigado pela sua pergunta, que deve interessar a muitas pessoas com neurofibromatoses. Infelizmente, vou responder hoje apenas sobre NF1 e não sobre NF2 nem schwannomatose, porque ainda não disponho de informações científicas sobre anticoncepcionais hormonais nestas duas últimas doenças.

Durante algum tempo suspeitou-se que os hormônios usados como anticoncepcionais orais pudessem aumentar o número e o tamanho dos neurofibromas. Esta suspeita parecia lógica porque sabemos que durante a puberdade (e depois durante e a gravidez e menopausa nas mulheres) os neurofibromas aparecem e crescem.

Assim, a gente achava que era um efeito ligado aos hormônios, especialmente os sexuais (estrógeno, progesterona, testosterona), mas temos que lembrar que outros hormônios também estão ativos naquelas fases da vida (hormônio do crescimento, hormônios hipofisários).

Um grupo de pesquisadores brasileiros, liderados pela grande pesquisadora Dra. Karin Soares Gonçalves Cunha, que trabalha na Universidade Federal Fluminense, tem estudado bastante as relações entre os neurofibromas e determinados hormônios. Em seu excelente livro “Advances in neurofibromatosis research”, escrito em parceria com o pioneiro das neurofibromatoses no Brasil, o Dr. Mauro Geller, e publicado nos Estados Unidos em 2012, a Dra. Karin descreve diversos estudos realizados com algumas células retiradas de neurofibromas e cultivadas em laboratório.

Os estudos em células de laboratório mostraram que os neurofibromas parecem responder a diversos hormônios (por exemplo, estrógeno, progesterona e hormônio do crescimento), mas a Dra. Karin diz que há um número muito limitado de estudos em seres humanos para que possamos tirar uma conclusão segura sobre os efeitos dos anticoncepcionais orais no crescimento dos neurofibromas.

Talvez o principal estudo realizado até agora, envolvendo mulheres com NF1 em uso de hormônios, seja aquele publicado pelo grupo do Dr. Victor-Felix Mautner, da Alemanha (ver aqui o artigo AQUI completo em inglês). Analisando questionários aplicados a 59 mulheres que estavam usando anticoncepcionais hormonais, os autores concluíram que não houve correlação entre o crescimento dos neurofibromas e o uso dos hormônios.

Segundo a Dra. Karin, a baixa dosagem dos hormônios nas pílulas poderia explicar a ausência de efeito sobre os neurofibromas, porque, entre todas as voluntárias do estudo do Mautner, as duas delas que usavam grandes doses de progesterona (a chamada pílula do dia seguinte) relataram aumento dos neurofibromas (ver abaixo atualização de 2016).

No entanto, como os próprios cientistas comentaram, o questionário usado naquela pesquisa avaliou a percepção subjetiva das mulheres com NF1 e eles não realizaram uma medida objetiva do tamanho dos neurofibromas antes e depois do uso dos anticoncepcionais. Aliás, já comentei aqui que esta medida objetiva do crescimento dos tumores nas neurofibromatoses é um grande desafio para os pesquisadores de todo o mundo, porque eles crescem de forma imprevisível.

Portanto, a principal informação de que dispomos no momento é um artigo científico publicado em 2005, realizado com apenas 59 mulheres e que não mostrou relação entre uso de pílulas anticoncepcionais e crescimento dos neurofibromas. Assim, parece-me que precisamos de mais informações científicas, em novos estudos com um maior número de mulheres com NF1, para termos mais segurança para dizer que não há realmente nenhum efeito das pílulas anticoncepcionais sobre o crescimento dos neurofibromas.

Enquanto isso, temos seguido a conduta do grupo da Dra. Rosalie Ferner, de Manchester, na Inglaterra, talvez a equipe com maior experiência em condutas em saúde pública relacionadas com as neurofibromatoses. Eles dizem que não há relação entre anticoncepcionais hormonais e crescimento de neurofibromas, mas, se a pessoa com NF1 estiver preocupada com esta possibilidade, ela deve procurar outros métodos alternativos.

Considerando que a camisinha (masculina e feminina) é um método anticoncepcional que traz a vantagem de também prevenir doenças sexualmente transmitidas, ela pode ser mais útil e segura em determinadas situações de vida (parceiros instáveis, por exemplo) para quem tem NF1.

Atualização 2016: Outras pessoas têm perguntado se haveria diferença entre os anticoncepcionais hormonais orais dos injetáveis para as pessoas com NF. O estudo científico do grupo do Mautner, que citei acima, foi realizado apenas com anticoncepcionais orais, portanto, não tenho uma resposta segura a dar sobre esta questão. Esta pergunta merece uma pesquisa.

Quanto à injeção de progesterona, observei pelo menos duas pessoas que relataram aumento dos neurofibromas coincidindo com a injeção de progesterona. Também o neurologista brasileiro Nikolas Mata Machado, que trabalha em Chicago e tem experiência em NF, relatou-me mais um caso de aumento do tumor (neste caso NF2) coincidindo com injeção de progesterona.

Atualização de 2018: Um novo estudo realizado na Finlândia com cultura de tecidos retirados de neurofibromas cutâneos confirmou o maior crescimento das células com a dupla mutação (NF1-/-) quando recebem doses de estrógeno, testosterona e gonadotrofina coriônica, hormônios que estão aumentados na puberdade e especialmente na gestação  VER AQUI o artigo completo em inglês

 

Pergunta 234 – Esperança e efeito dos tratamentos

“Ontem o senhor falou sobre efeitos de tratamentos alternativos para pessoas com NF. Mas os banhos de lama não têm um efeito psicológico bom? Então, o estado emocional da pessoa não poderia ajudar a evitar o crescimento dos neurofibromas? ” ARF, de Araxá, MG.
Cara A, obrigado pela sua pergunta e imagino que o fato de você ser de Araxá tenha motivado sua dúvida, pois sua cidade é conhecida também como um ponto turístico onde as pessoas podem realizar banhos de lama.
Começo esclarecendo que minha família é de Lambari, onde passei minha infância, e conheci os banhos térmicos com água mineral e com lama, os quais eram realizados em alguns hotéis da cidade, e todos acreditavam que eles possuíam efeitos terapêuticos sobre diversas doenças.
Esta crença sobre os benefícios dos banhos e da terapia com águas minerais era compartilhada pelos habitantes de Lambari, pelos turistas que aportavam à pequena cidade, vindos especialmente do Rio de Janeiro, e pelos poucos médicos que ali trabalhavam, entre eles meu pai, José Benedito Rodrigues. Há inclusive um ramo do conhecimento chamado crenologia (VER AQUI), que desapareceu dos cursos de medicina nos anos 50 do século passado.
Lembro-me que meu pai receitava, de acordo com cada doença por ele diagnosticada, tantos copos da água mineral número 1, ou número 2, ou a ferruginosa, ou a alcalina, etc., de tantas em tantas horas, de preferência em jejum, durante tantos dias ou semanas. Além disso, banhos de água mineral, passeios pelos parques e repouso adequado, além de uma dieta típica da região, faziam parte das recomendações de todos os médicos de Lambari, assim como de outras estâncias de águas minerais.
Às vezes, conforme a suposta gravidade do caso, eram prescritas dolorosíssimas injeções intramusculares de água mineral (!). Pelo menos uma vez eu mesmo cheguei a aplicar uma dessas injeções numa pobre pessoa, como parte do meu treinamento juvenil na farmácia Santo Antônio, uma espécie de estágio ao qual me submeti aos 14 anos e que fora providenciado pelo meu pai, uma vez que eu queria ser médico como ele.
E os turistas cariocas (que precisavam ter dinheiro para isso, é claro) passavam um mês “internados” em hotéis agradáveis, cuidando de sua saúde, passeando, bebendo água mineral, tomando banhos de água e de lama, descansando, alimentando-se de frango caipira com quiabo, jogando baralho para passar o tempo, conversando, fazendo caminhadas, evitando álcool e cigarro… 

Quem é que não melhora com uma vida assim? Especialmente se os problemas de saúde forem decorrentes de hábitos de vida inadequados, de uma vida estressante ou de ambientes poluídos.
No entanto, aquela mesma água não parecia fazer diferença na saúde dos habitantes da própria Lambari, que apresentavam índices de tuberculose, por exemplo, semelhantes ao restante do país, como meu pai constatara em uma grande pesquisa realizada por ele e outros colegas em todo o Sul de Minas.
Assim, como você mencionou, provavelmente havia alguma melhora no estado emocional das pessoas submetidas aos tratamentos nas estâncias hidrominerais, o que poderia ajudar a enfrentar a sua doença, fosse ela psicológica ou não. 

Sabemos que em toda ação terapêutica há uma parte dos efeitos que são decorrentes da crença, da esperança e da confiança da pessoa naquele tratamento e na pessoa que o está administrando. Todos sabem que este efeito se chama “efeito placebo”.
Assim, quanto mais estamos convencidos de que um determinado medicamento possui um efeito, por exemplo, analgésico, maior a nossa chance de sentirmos melhora da dor quando o ingerimos, ou mesmo quando ingerimos um comprimido de farinha achando que é o analgésico no qual confiamos. Por isso, somente recomendamos um medicamento quando o efeito dos comprimidos com a droga maior do que o efeito placebo produzido pelos comprimidos com farinha.
Retomando a dúvida sobre os “tratamentos alternativos” nas NF, todas aquelas práticas que eu mencionei anteriormente podem produzir algum efeito placebo se as pessoas acreditarem que elas funcionam: tratamentos utilizados nas medicinas antigas (chás, homeopatia, banhos, hidroterapia), dietas (jejum, restrição de um composto ou adição de outro, superalimentação, alimentos especiais) e práticas físicas (acupuntura, exercícios, meditação, etc.).
É preciso lembrar que este efeito placebo acontece naqueles aspectos subjetivos da doença, como na intensidade da dor, no bem-estar geral, no estado de humor, na depressão, na ansiedade ou sobre as dificuldades de aprendizado e de comportamento.
No entanto, mas posso estar enganado, eu não espero observar qualquer efeito placebo sobre o crescimento dos neurofibromas, ou dos schwannomas, ou dos gliomas, ou sobre a evolução das displasias ósseas.

Até a próxima semana.

Pergunta 220 – Quando falar sobre NF?


“Dr, minha filha de 12 anos é portadora de NF1. Muitas vezes nos questiona o porquê de ter os “caroços “. Ela é muito esperta. Gostaria de saber pela sua experiência qual a melhor idade para esclarecer sobre a doença. Ficamos receosos, pois com certeza ela irá procurar na Internet e aparecerá imagens que não condizem com a realidade dela. ” Remetente não identificada (o).

Prezada (o), obrigado por trazer esta questão que aflige tantos pais e mães.

Vou responder como pai e não como médico, pois não conheço nenhum estudo científico que tenha estabelecido o melhor momento psicológico para revelar a uma criança que ela tem uma das formas de neurofibromatose.

Creio que conhecer é sempre melhor do que desconhecer, ainda que aquilo que ficamos sabendo seja um problema a ser enfrentado. Conhecer melhor as causas e consequências de um problema nos ajuda a enfrentá-lo de forma mais eficiente. Desconhecer nos leva a atitudes tomadas às cegas, as quais podem, inclusive, agravar o problema.

Além disso, a capacidade de conhecimento e compreensão dos problemas vai aumentando aos poucos a cada etapa do desenvolvimento mental de uma criança. Então, o desafio é saber qual o nível de compreensão que cada pessoa tem num dado momento para receber de forma construtiva uma certa informação.

Juntando estes dois pensamentos acima, penso que o momento de explicar sobre as manchas café com leite é quando a própria criança as percebe ou um coleguinha chama sua atenção sobre elas. O momento de falar sobre os neurofibromas é quando surge um neurofibroma, nunca antes da criança perguntar por eles.

Acho que devemos dizer com todas as letras para a criança que ela possui uma doença (ou problema) que a torna um pouco (ou muito, dependendo do caso) diferente das outras pessoas, e tentar explicar para ela as consequências, sem aumentar nem diminuir as dificuldades. Creio que assim ela pode encontrar suas próprias saídas, para as situações que terá que enfrentar, de forma natural.

Por exemplo, uma de minhas netas tem a pele muito clara, é loira e de olhos azuis. Então, desde os primeiros momentos em que ela podia entender esta diferença, sua mãe Ana explicou a ela que mais do que a irmã e os primos, ela precisava de usar protetor solar, boné e às vezes uma roupa especial para permanecer mais tempo sob o sol. Hoje, ela mesma, com 4 anos de idade é a primeira a nos lembrar dos cuidados que devemos ter para que ela não tenha queimaduras de pele.

Minha filha Maria Helena, que nasceu com a NF1, desde os primeiros anos de vida soube que as manchinhas faziam parte de um problema com o qual ela havia nascido e explicavam algumas de suas dificuldades (de aprendizado) ou necessidades (ir ao tratamento com a querida fonoaudióloga Dilza Antunes, por exemplo).

Na última reunião da AMANF, sábado passado, Maria Helena, hoje com 38 anos, comentou que o mais importante para uma criança é saber que ela conta com a família e que ela havia recebido este apoio em sua infância.

Bem, pelo menos na minha casa, parece que foi bom ter falado sobre a NF desde o início.

Pergunta 219 – Suplemento alimentar no Facebook melhora NF?

“Olá Doutor LOR, me deparei com um grupo de pessoas com NF dos Estados Unidos no Facebook, onde muitas estão comentando e postando sobre o uso de um suplemento alimentar de Curcuma longa, a princípio achei duas fotos de pessoas que estão fazendo uso e que aparentemente parece ter melhorado um pouco o tamanho dos neurofibromas, sou um pouco cético com esse tipo de medicina natural e evito ao máximo qualquer tipo de medicamento, então gostaria de saber a sua opinião sobre, já tinha visto? ” AF, de local não identificado.

Caro A, obrigado pela sua pergunta, que também foi feita a mim por outras pessoas, pois me parece que o assunto dominou as páginas do Facebook recentemente entre as pessoas com neurofibromatoses.

Revi meus arquivos científicos e procurei atualizar as informações que dispunha sobre os possíveis efeitos da curcumina (a substância química diferuloilmetano) sobre as neurofibromatoses.

A meu ver, há apenas dois estudos plenamente confiáveis sobre o tema: um do grupo alemão coordenado pelo Dr. Victor Mautner (ver o artigo completo AQUI) e outro do grupo norte americano coordenado pela Dra. Nancy Ratner (ver o artigo completo AQUI ). Mautner e Ratner são pesquisadores envolvidos com as neurofibromatoses há muitos anos e muito respeitados no meio científico.


Ambos são estudos de laboratório, realizados em cultura de tecidos (Mautner) e enxertos de tecidos em animais (Ratner). Ambos trabalharam apenas com células retiradas de neurofibrossarcomas (tumor maligno da bainha do nervo periférico), que podem acontecer em pessoas com neurofibromatose do tipo 1.

Ambos os estudos mostraram que a adição de curcumina diretamente sobre as células aumentou o efeito de agentes inibidores do crescimento das células cancerosas.

Além desses dois estudos, encontrei outros três, sobre os quais precisamos de manter cautela pois seus autores possuem interesses comerciais em produtos vendidos com a curcumina.

Dois deles são da autoria de Hiroshi Maruta, sobre o qual já comentei neste blog suas ideias sobre o uso de própolis nas neurofibromatoses (ver AQUI ).

O Dr. Maruta é sócio do Instituto NF Cure localizado na Austrália, que produz e vende produtos fitoterápicos à base de curcumina e outras ervas. Dr. Maruta apresenta suas ideias sobre uma causa única para as mais variadas doenças, misturando num pacote estranho e confuso o diabetes, as neurofibromatoses, a asma, a artrite, a epilepsia, a depressão, as infecções viróticas, a esquizofrenia, a dificuldade de aprendizado e etc. e promete tratar todas elas com seus produtos comerciais.

Mais uma vez, penso que o Dr. Maruta busca lucrar com o desespero das pessoas em busca de uma cura para as NF com dois novos artigos envolvendo a curcumina (ver AQUI e AQUI). Sinceramente, não creio ser possível confiar nas afirmativas do Dr. Maruta, pois ele nunca apresenta resultados de estudos cientificamente controlados.


Um último estudo que encontrei no PubMed, que menciona a curcumina relacionada com as NF, foi publicado por um grupo de cientistas sob a coordenação de Razelle Kurzrock, do Departamento de Investigação de Terapias para o Câncer, do Anderson Cancer Center, localizado em Houston, Texas, nos Estados Unidos (ver o artigo completo AQUI).

Este estudo do grupo de Kurzrock foi realizado com cultura de tecido criado a partir de células com mutação para o gene NF2 e os autores encontraram que a curcumina adicionada a um inibidor da formação da proteína do estresse induzida pelo calor (HSP70) reduziu o crescimento das células tumorais.

O estudo também observa que a biodisponibilidade (capacidade de uma substância atingir os tecidos alvo) da curcumina comercializada atualmente ainda é um fator limitante para seu uso em seres humanos e que novos produtos estão sendo testados para superar este problema. Curiosamente, o Dr. Kurzrock possui uma patente e recebe rendimentos dos lucros gerados pelas vendas de um produto que pretende exatamente resolver esta dificuldade.

Em resumo, apesar destes poucos resultados positivos da curcumina em estudos de laboratório, ainda estamos distantes do momento em que poderemos recomendar o seu uso em seres humanos com a segurança de que estaremos prescrevendo um medicamento eficiente.

Pergunta 212 – O “tratamento genético” chamado CRISPR pode ser empregado nas NF?

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Atualizado em 28/11/2018

“Ontem li uma reportagem que me deixou intrigado, falando da cura das doenças raras em um método chamado de CRISPR. … como curar a doença genética? Mudar todas as células da pessoa? Li alguns artigos. Bem, estou certo em pensar que quando se falam desta cura é a modificação genética, ainda como óvulo? Ou seja, não é possível fazer isso em adultos? Veja o link para a reportagem AQUI “. RLB de Coimbra, Portugal.

Caro R, sua pergunta é muito interessante e foi feita também por outras pessoas que leram este blog. Para responder com segurança sobre esta questão, convidei a doutoranda Cinthia Vila Nova Santana, que submeteu suas respostas ao seu orientador Renan Pedra de Souza, do Programa de Pós-Graduação em Genética do Instituto de Ciências Biológicas da Universidade Federal de Minas Gerais. Veja abaixo o que eles responderam.

Além disso, vejam a reportagem que foi publicada em 2018 Clicar Aqui

Cinthia e Renan também enviaram referências de artigos e livros sobre cada etapa do seu pensamento e elas estão disponíveis comigo para quem se interessar, basta solicitar por e-mail.

Cinthia – O desenvolvimento da técnica de DNA recombinante em 1970 marcou o início de uma era importante na Biologia. Pela primeira vez, pesquisadores foram capazes de manipular moléculas de DNA (ativando e desativando, ou seja, editando os genes – Figura ilustrativa acima), o que tornou possível o estudo de genes de interesse medicinal e biotecnológico. Desde então, muitos avanços aprimoraram as técnicas de biologia molecular, possibilitando o estudo dos genes não apenas isolados, mas também no organismo como um todo.

Muitas das ferramentas para edição do genoma são baseadas no princípio da complementariedade de bases: a base Adenina é complementar à Timina e a Citosina é complementar à Guanina. Isto possibilitou o desenvolvimento de técnicas para multiplicação de fragmentos de DNA (chamada de reação da polimerase em cadeia, PCR), permitiu o silenciamento de genes (knockout) ou diminuição da expressão gênica (knockin) e também inserção de mutações em um gene, por exemplo.

Apesar das tecnologias disponíveis, nem sempre se consegue a recombinação desejada. Além disso, o genoma de eucariotos (como nós, seres humanos) contém milhões de bases de DNA, tornando difícil a sua manipulação.

A fim de superar estes desafios, novas técnicas para edição do DNA são constantemente desenvolvidas e, recentemente, o sistema CRISPR-Cas ganhou merecida atenção. Apesar de descrito em 1987, este sistema foi somente empregado como ferramenta biotecnológica em 2012 e em 2013 já foi eleito um dos destaques do ano pela revista científica Nature.

LOR – Mas o que vem a ser esta nova técnica CRISPR-Cas?

Cinthia – CRISPR é uma sigla em inglês que significa: Repetições Palindrômicas Curtas Agrupadas e Regularmente Interespaçadas.

Aparentemente é algo complicado, mas se analisarmos com atenção não é tão difícil quanto parece. Como o próprio nome indica, CRISPR trata de sequências de bases palindrômicas, assim como ARARA, que é uma palavra palindrômica, ou seja, pode ser lida de trás para frente sem mudar o sentido. Elas são curtas e agrupadas e se repetem com espaços regulares entre elas, por exemplo, a cada 20 nucleotídeos há uma repetição (Figura 2).


Figura 2: Representação do sistema CRISPR-Cas. Em azul mais à esquerda estão os genes associados a CRISPR (“cas genes”) e mais à direita, os losangos pretos representam as repetições (“repeat”), enquanto que os quadrados coloridos são os espaçadores regulares (“spacer”). A este conjunto dá-se o nome de locus da CRISPR (Figura adaptada de http://rna.berkeley.edu/crispr.html).

O sistema CRISPR-Cas foi primeiramente descrito em bactérias como um mecanismo de defesa contra vírus.

Esta defesa acontece da seguinte forma: durante uma infecção virótica, o DNA do vírus é liberado dentro da célula bacteriana e é integrado ao sistema CRISPR como um novo espaçador (como se fosse um dos quadrados coloridos da Figura 2) (Figura 3, estágio 1). A sequência CRISPR é então transcrita (isto é, a informação é passada de DNA para RNA) e processada para gerar os CRISPR RNAs (crRNAs), cada um codificando a informação de uma sequência espaçadora específica (Figura 3, estágio 2). Cada crRNA associa-se com uma proteína Cas que usa o crRNA como molde para silenciamento de elementos genéticos externos (Figura 3, estágio 3).

 
Figura 3: Mecanismo de ação do sistema CRISPR-Cas9. Conferir corpo do texto para maiores detalhes. Fonte: http://rna.berkeley.edu/crispr.html

Em resumo, com o uso do CRISPR, a bactéria consegue impedir que o vírus seja bem-sucedido em sua infecção através de modificações do material genético do vírus. 


Se quiser entender um pouco melhor sobre CRISPR-Cas9, veja o vídeo https://www.youtube.com/watch?v=2pp17E4E-O8.

LOR – Mas como um mecanismo de defesa bacteriano contra vírus pode se tornar uma ferramenta biotecnológica em seres humanos?
Cinthia – A resposta vem em duas partes. Primeiro, o processo de defesa acontece por alteração genética que é controlável, ou seja, teoricamente é possível decidir qual a alteração que será realizada no material genético.

Segundo, embora outras técnicas de mutação regulada (ou dirigida) sejam conhecidas, o sistema CRISPR-Cas9 é consideravelmente mais simples em relação às técnicas anteriores.

LOR – Então, a técnica CRISPR-Cas9 pode ser usada em seres humanos?

Cinthia – Esta hipótese está em teste. Resultados experimentais ainda preliminares indicam que grupos de poucas células podem responder a esta metodologia de maneira satisfatória, mas ainda não se sabe qual é o efeito do CRISPR em um ser humano. Várias das metodologias anteriores capazes de gerar alterações no código genético de maneira regulada mostraram-se funcionais em grupos de poucas células, mas sem efeitos no ser humano.

Até abril de 2016 já foram publicados cerca de 1.200 artigos científicos citando o sistema CRISPR-Cas9, segundo o site de pesquisas biomédicas PubMed (disponível no endereço eletrônico http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed).

Diversos estudos já utilizaram esta técnica para edição do DNA em linhagens celulares, plantas (trigo, arroz, tabaco), fungos, Drosophila, peixes (zebrafish), camundongos, sapos e até mesmo macacos, nas mais diversas aplicações: agricultura (aumentar resistência a pragas nas lavouras de trigo), reprodução de modelos de câncer em camundongos para estudos de vias biológicas e de efeitos de medicamentos, identificação de genes essenciais para viabilidade celular especialmente em câncer, alteração de mutações responsáveis por doenças genéticas em modelos experimentais.

No entanto, estudos em seres humanos são praticamente inexistentes e o principal foco dos estudos neste momento é entender melhor como certas características são determinadas.

LOR – E em relação às neurofibromatoses? Existe algum trabalho publicado?

Cinthia – Em pesquisa feita no site do PubMed com os termos “CRISPR neurofibromatosis” (em inglês), apenas dois estudos são exibidos: Shalem e colaboradores (2014) e Beauchamp e colaboradores (2015). Os dois trabalhos utilizam a técnica CRISPR para regular os genes NF1 e NF2, somente em modelos experimentais, novamente com o objetivo de compreender melhor o desenvolvimento da neurofibromatose.

LOR – A técnica CRISPR-Cas9 poderia ser usada para alterar as mutações nos genes das neurofibromatoses? Caso afirmativo, qual seria o tempo de expectativa?

Cinthia – O primeiro problema desta questão é conceitual. O que representaria alterar o código genético de um paciente com neurofibromatose, assumindo que isto fosse possível? Seria possível recuperar a produção de neurofibromina?

No seu blog, você já abordou a dificuldade em se fazer um medicamento para reposição da neurofibromina (ver aqui). As mesmas dificuldades são pertinentes neste caso do CRISPR. Como você explicou, a neurofibromina é uma proteína necessária especialmente durante o desenvolvimento do bebê dentro do útero. Logo, não se espera que a alteração do código genético em pacientes fosse capaz de reverter uma série de sintomas associados à inexistência de neurofibromina ainda em estágios iniciais de desenvolvimento.

Bom, mas e se considerarmos então uma intervenção do código genético ainda durante a vida intrauterina? Essa questão nos leva a outra linha de raciocínio. Em cerca de metade dos casos de NF1 a mutação é nova, o que significa dizer que nenhum dos pais possuía em seu código genético aquela alteração e muito provavelmente não ficarão sabendo de sua existência antes do nascimento. Para os casais em que se conhece um histórico familiar da doença uma possibilidade seria o aconselhamento genético para que todas as opções sejam consideradas.

LOR – Mas então, neste momento, a técnica CRISPR-Cas9 não poderia ter utilidade para pacientes com neurofibromatoses?

Cinthia – Esta técnica é realmente uma revolução no campo da ciência e já é referida como uma possível “cirurgia do genoma”, mas ainda há muito que se descobrir quanto ao seu funcionamento.

Primeiro há de se entender como seria o resultado desta técnica em um indivíduo sem neurofibromatose para depois estudá-la como um tratamento. Grupos de pesquisadores também estão atrás de respostas para várias das perguntas feitas neste texto.

A ciência avança rapidamente, as técnicas estão aprimorando a cada dia e nós, pesquisadores das neurofibromatoses, investigaremos todos as técnicas que tenham um potencial, mesmo que mínimo, de melhorar a vida dos pacientes com neurofibromatoses.

Pergunta 204 – Pessoas com neurofibromatose são mais vulneráveis ao cigarro?

“Quem tem NF1 pode fumar? ” PIS, de localidade não identificada.

Caro P., obrigado pela sua pergunta, pois provavelmente ela interessa a muitas pessoas.

Antes de tudo, é preciso dizer que ninguém deveria fumar, considerando que as substâncias existentes no cigarro produzem diversas doenças já bem conhecidas, inclusive os riscos de algumas delas constam dos maços de cigarro como advertência aos consumidores.

No entanto, sua pergunta traz uma dúvida mais ampla e que merece a nossa atenção. Durante muitos anos suspeitou-se que as pessoas com NF apresentariam algum tipo de doença pulmonar relacionado com as mutações genéticas específicas das neurofibromatoses.

Houve quem afirmasse que cistos pulmonares, câncer de pulmão, pneumonia (intersticial) e fibrose pulmonar difusa seriam complicações mais frequentes da neurofibromatose do tipo 1, apesar desta última geralmente não apresentar sintomas (VER AQUI). No entanto, a maioria destes estudos foi feita com poucas pessoas, entre as quais havia cerca de 30% de fumantes (VER AQUI).

Contrariando esta suspeita, o maior estudo já realizado sobre as doenças pulmonares em pessoas (156) com NF1, e publicado na revista científica CHEST em 2005, não encontrou problemas pulmonares específicos de quem possui a NF1, apenas aqueles geralmente relacionados com o uso crônico de cigarros (VER AQUI).

Nossa impressão clínica no atendimento de cerca de 900 famílias com NF, cadastradas no Centro de Referência em Neurofibromatoses do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais, é de que o número de fumantes é menor e os problemas pulmonares são menos frequentes nas pessoas com NF1 do que na população em geral, embora tenhamos encontrado menor força da musculatura ventilatória e da função pulmonar em geral, como parte da redução de sua capacidade aeróbica (Tese de Doutorado da Dra. Juliana Ferreira de Souza, considerada a melhor tese da Faculdade de Medicina da UFMG em 2013: VER AQUI).

Por outro lado, há estudos mostrando que as células que possuem uma via metabólica alterada chamada RAS, como na NF1 e outras doenças, apresentam maior vulnerabilidade ao benzeno, uma substância cancerígena presente em grande quantidade no cigarro (VER AQUI).

Além disso, sabemos que a leucemia mieloide juvenil é rara na população em geral (cerca de 1 em cada milhão de crianças), mas as crianças com NF1 apresentam uma chance muito maior deste tipo de leucemia (cerca de 1 em cada 2 mil crianças com NF1). Um estudo mostrou que crianças com NF1 que têm um ou mais pais fumantes aumentam ainda mais seu risco de leucemia (VER AQUI).

Não consegui informações científicas sobre os efeitos do uso de cigarros nas pessoas com NF2 e Schwannomatose.

Em conclusão, se o cigarro já faz mal à saúde de quem não tem NF, o bom senso nos faz suspeitar que talvez seja ainda mais arriscado fumar quando há mutações genéticas no organismo das pessoas com NF que facilitam a chance da formação de tumores.

Em resumo, quem tem NF tem o dobro de razões para não fumar.

Pergunta 185 – Devo me tratar nos Estados Unidos?

Tenho recebido esta pergunta algumas vezes, de pessoas com NF, geralmente pais preocupados com a saúde de seus filhos. Isso mesmo, geralmente pais (masculinos) preocupados com a saúde de seus filhos (masculinos). Esta primeira impressão já me faz pensar se haveria uma preocupação (social) discriminatória para com o destino das meninas e dos meninos com NF.

Ir ou não para os Estados Unidos em busca de tratamento tem sido uma pergunta de pessoas de classe média para cima, com situação econômica suficientemente boa para pensar nesta possibilidade, porque para a maioria da população brasileira não existe a liberdade (econômica) de sair do país por qualquer motivo, inclusive de saúde.

A pergunta habitualmente vem de pessoas que possuem planos de saúde e não se utilizam dos serviços de atendimento do Sistema Único de Saúde (SUS) e que, com frequência, perguntam se eu tenho consultório particular. Percebo que elas gostariam de ser atendidas (pagando) em outros locais que não o nosso Centro de Referência em Neurofibromatoses (CRNF) do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais, onde todos são atendidos de forma igual, sem privilégios, pelo SUS.

Compreendo esta ansiedade, especialmente dos pais, porque estamos todos submetidos à grande difamação (estimulada por algumas seguradoras de saúde, alguns médicos e clínicas particulares) contra todos serviços públicos, especialmente o SUS, que é um programa público de saúde dos mais avançados do mundo, criado na Constituição Brasileira de 1988. Várias tentativas de diminuir a estrutura do SUS têm sido feitas desde sua criação pelo Congresso Nacional e Governo Federal nos últimos anos.

Assim, acho interessante comparar o que poderia ser diferente, especificamente no tratamento das neurofibromatoses, entre o Brasil e os Estados Unidos.

Aqui no CRNF somente adotamos condutas clínicas que são desenvolvidas em conjunto por estudiosos das NF de várias partes do mundo, especialmente dos Estados Unidos, da Inglaterra e de outros países da Europa, assim como da Austrália. São consensos estabelecidos dentro da visão ocidental da medicina, fortemente influenciada pela medicina norte-americana, é claro, mas, no caso das neurofibromatoses, com grande participação do grupo de Manchester, na Inglaterra.

Assim, somente orientamos as pessoas que nos procuram no CRNF-SUS a seguirem aquilo que é consenso internacional, ou seja, as mesmas condutas que deve também estar em vigor nos Estados Unidos (ver aqui nosso artigo sobre o manejo clínico publicado em 2015, na revista científica Arquivos de Neuropsiquiatria). Portanto, nestas condutas clínicas com base científica não deve haver diferenças entre nosso atendimento e aquele realizado nos Estados Unidos.

Neste sentido, a Dra. Juliana Ferreira de Souza, que fez seu mestrado e doutorado conosco, incluindo um ano de doutorado “sanduiche” em Salt Lake City (Utah) com o Dr. David Viskochil[1], e que está fazendo seu pós-doutorado na Califórnia (ver aqui o projeto da Juliana), afirmou que nosso atendimento clínico no CRNF é semelhante àquele que ela observou nos lugares onde estudou nos Estados Unidos.

Por outro lado, todos sabem que vivemos uma escassez de recursos no SUS, motivada por decisões econômicas atuais e passadas, entre elas a divisão desigual dos impostos entre o atendimento público e o privado: mais da metade dos impostos recolhidos vai para os planos de saúde e serviços médicos e hospitalares particulares, os quais atendem apenas um quarto dos brasileiros.

No Brasil, quando precisamos de um exame complementar, uma cirurgia, algum tratamento (de consenso internacional) nas neurofibromatose, podemos encontrar a escassez de recursos públicos no SUS. Infelizmente, o desvio de verbas públicas para outras finalidades produz mais filas, aumenta o tempo precioso perdido na espera para os tratamentos ambulatoriais e reduz os meios terapêuticos nos hospitais públicos.

Mas, mesmo no Brasil, quem tem dinheiro suficiente poderá contornar muitas destas dificuldades do SUS pagando por elas diretamente ou através de planos de saúde. É preciso lembrar que, no final, quem vai pagar o tratamento dos mais ricos é a população como um todo, pois aquilo que eles pagam aos médicos particulares e aos planos de saúde é descontado do seu imposto de renda, ou seja, a sociedade, no final, é que paga o tratamento dos mais ricos.

E nos Estados Unidos? Lá, as pessoas com recursos financeiros poderão pagar pelos mesmos tratamentos de consenso internacional nas neurofibromatoses, como aqui. Por outro lado, as pessoas sem recursos financeiros não terão cobertura de um sistema público universal (ver o Programa de Saúde Pública que Barack Obama vem tentando implantar).

No entanto, existe uma diferença entre o Brasil e os Estados Unidos: lá, estão em andamento alguns estudos científicos experimentais buscando drogas eficazes no tratamento de neurofibromas plexiformes.

Amanhã falarei sobre isto.

[1] Dr. David Viskochil foi um dos descobridores do gene da NF1, já esteve no Brasil num Simpósio que promovemos em 2009 no CRNF, e tem sido um de nossos apoiadores internacionais.

Uma contribuição para o diagnóstico das NF

Recebi há poucos dias uma revisão científica sobre o diagnóstico de algumas doenças que possuem algumas características em comum com as neurofibromatoses, chamadas de doenças neurocutâneas.

O artigo[1] foi publicado em janeiro de 2016 pela equipe de neurologistas da Universidade de Chicago, entre eles o brasileiro Dr. Nikolas Mata-Machado, que tem colaborado conosco na Sociedade Brasileira de Pesquisa em Neurofibromatoses, e que teve a gentileza de me enviar uma cópia do artigo.

O título traduzido é “Doenças neurocutâneas para o neurologista prático: uma revisão específica”. O artigo revê de forma muito objetiva os principais critérios diagnósticos para as neurofibromatoses (NF1, a NF2 e a Schwannomatose) que são as mais comuns e depois apresenta os critérios clínicos para outras doenças neurocutâneas mais raras: Telangiectasia hemorrágica hereditária, Esclerose tuberosa, Doença de von Hippel-Lindau, Hipomelanose de Ito, Pseudoxantoma elástico, Xeroderma pigmentoso, Ataxia-telangectasia, Doença de Fabri, Incontinência pigmentária, Doença de Sturge-Weber, Síndrome de Wyburn-Mason e Síndrome de Ehlers-Danlos.

Imagino que a maioria dos leitores deste blog, inclusive muitos médicos, médicas e profissionais da saúde, jamais ouviram falar de diversas destas doenças. Isto nos dá uma pequena amostra de como é difícil o mundo das doenças raras, que podem ser mais de 5 mil na espécie humana.

Cada vez mais se torna evidente que somente acolheremos adequadamente as pessoas com estas doenças pouco conhecidas se lutarmos pela construção dos centros de referência em doenças raras prometidos pelo governo federal.

Como a gente sempre aprende algo novo em toda leitura, mesmo sobre aquilo que a gente acha que já conhece um pouco, o artigo do Dr. Nikolas ensinou-me que o chamado “tumor glomus”, um tumor benigno, raro e muito doloroso e que surge sob a unha, é praticamente encontrado quase que exclusivamente em pessoas com NF1. Quase como se fosse um sinal típico, como são os Nódulos de Lisch.

Meu obrigado à equipe do Dr. Nikolas Mata-Machado pela divulgação de mais conhecimentos sobre as neurofibromatoses.

[1] Figueiredo ACPC, Mata-Machado N, McCoyd M, Biller J. Neurocutaneous disorders for the practicing neurologista: a focused review”. DOI 10.1007/s11910-015-0612-7