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Tema 325 – Gamma Knife para tratamento da NF2?

“Escrevo esse e-mail para perguntar dessa modalidade de rádio chamada Gama Knife, o Dr. conhece? Seria indicado e interessante no caso como o meu de NF2?” LC do Estado de São Paulo.

Cara L, obrigado pela sua pergunta.

Recentemente comentei sobre o uso de Gama Knife, que é um dos nomes da radiocirurgia, no tratamento dos meningiomas nas pessoas com Neurofibromatose do Tipo 2 (ver AQUI).

Hoje, você traz a pergunta sobre o uso da radiocirurgia nos schwannomas vestibulares.

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Dificuldades no acompanhamento de pessoas com NF2

Para finalizar esta semana, na qual abordamos alguns aspectos relacionados à Neurofibromatose do tipo 2, vou relatar a história de uma pessoa que vem sendo acompanhada no Hospital das Clínicas há vários anos, e que é bastante ilustrativa das dificuldades que enfrentamos para oferecer atendimento adequado às pessoas com NF2. São dificuldades técnicas (médicas), sociais (nível de informação e cooperação familiar), institucionais (baixo acesso aos equipamentos de saúde) e políticas (redução dos recursos públicos investidos em saúde).

Em 2009, o menino MFO de 7 anos de idade foi atendido pela oftalmologia do Hospital das Clínicas por causa de um estrabismo e submetido a uma cirurgia. Naquela época, não foi encontrada uma causa para o seu estrabismo e o grupo que o atendeu publicou um artigo sobre o caso na revista Arquivos Brasileiros de Oftalmologia (CLIQUE AQUI ).

MFO passou os 7 anos seguintes clinicamente estável, sem outros sintomas, mas aos 14 anos apresentou paralisia a mão esquerda e tumores cutâneos. Em seguida, começou a perder a audição e a ressonância magnética mostrou que ele tinha schwannomas nos nervos vestibulares de ambos os lados do cérebro. Diante deste quadro, MFO foi encaminhado aos 17 anos ao nosso Centro de Referência em Neurofibromatoses, quando realizamos o diagnóstico clínico de NF2.

Embora a NF2 seja uma doença que se manifesta principalmente na vida adulta (ver posts anteriores), ela é genética e, portanto, está presente na infância e pode gerar sintomas como aqueles apresentados pelo MFO. No entanto, o seu diagnóstico nem sempre é fácil, entre outras causas, pela raridade da doença (1 em cada 20 mil pessoas). Além disso, os casos com sinais e sintomas mais precoces (oculares, como o estrabismo e motores, como a paralisia da mão esquerda do MFO) são geralmente mais graves do que aqueles com sintomas iniciados apenas na vida adulta (surdez, zumbido).

Quando foi examinado pela primeira vez em nosso Centro de Referência, MFO apresentava sinais de compressão de tronco cerebral por causa do crescimento do schwannoma vestibular direito (taquicardia, instabilidade da pressão arterial). Indicamos a cirurgia imediatamente e ele foi operado no Hospital das Clínicas, sendo retirado parte do tumor, o que causou perda total da audição na direita, mas redução do seu risco de morte e recuperação de sua capacidade para a vida cotidiana.

Em seguida, foi realizada a reavaliação oftalmológica de MFO. Verificamos que ele tem baixa acuidade visual no olho esquerdo desde criança, usa óculos desde um ano de idade e vinha sendo acompanhado no setor de estrabismo desde 6 meses de idade, tendo feito três cirurgias para correção no olho esquerdo, a última cirurgia aos 7 anos de idade, quando foi operada também a sua pálpebra.

Por causa da paralisia facial direita, atualmente seu olho direito apresenta ceratite importante, que precisa ser tratada rigorosamente para que ele não perca a visão que lhe resta. Além disso, na Tomografia de Coerência Óptica apresenta um dos sinais típicos das formas mais graves da NF2, a chamada membrana epirretiniana na mácula do olho direito. Após o diagnóstico de NF2 e a reavaliação oftalmológica, comunicamos estas informações numa carta enviada para a mesma revista Arquivos Brasileiros de Oftalmologia (CLIQUE AQUI), esclarecendo o diagnóstico ainda desconhecido naquela publicação de 2009.

Em 2016, a equipe de cirurgia neurológica pediu nossa avaliação sobre MFO, que atualmente está com 19 anos de idade. Para isso, revimos todas as ressonâncias magnéticas do encéfalo e da coluna vertebral desde 2011, realizadas em doze datas diferentes, numa tentativa de obtermos uma visão de conjunto da sua evolução clínica.

Nossa primeira conclusão foi que, infelizmente, as ressonâncias magnéticas realizadas por profissionais diferentes, e com técnicas e aparelhos muito distintos, geraram relatórios muito diferentes entre si. Alguns trazem as medidas dos tumores e sua localização precisa, outros apenas citam a presença de lesões, algumas delas são percebidas num exame e noutros não. Assim, apesar do grande número de exames, não foi possível medirmos com segurança o crescimento tumoral de todas as lesões apresentadas pelo MFO.

Portanto, somente foi possível traçar um crescimento aproximado dos schwannomas vestibulares, embora as medidas estáveis possam corresponder à falta de relato numérico nos relatórios. No gráfico acima, percebemos o crescimento acelerado do schwannoma vestibular direito (azul), que foi parcialmente ressecado em 2014 pela equipe cirúrgica do HC. Enquanto isso, observa-se a estabilidade do schwannoma vestibular esquerdo (laranja).

Em relação aos demais tumores típicos da NF2, as ressonâncias apresentam diversos tumores intracerebrais, intramedulares, paravertebrais e no trajeto de nervos, que podem ser meningiomas, schwannomas e ependimomas. No entanto, dada às diferenças no formato dos relatórios, não é possível caracterizar de forma objetiva o seu provável tipo ou crescimento.

Diante disso, informamos à equipe cirúrgica de que a maioria dos tumores apresentados por MFO ou permanecem estáveis ou estão com crescimento discreto. Portanto, para todos os tumores, inclusive o schwannoma vestibular esquerdo restante, sugerimos que a conduta (cirúrgica ou não) deva ser decidida com base nos sintomas e sinais clínicos e não no tamanho dos tumores. No momento, MFO está estável, praticando atividades físicas regularmente e nossa maior preocupação imediata é sua córnea do olho direito.

Em conclusão, este caso ilustra as dificuldades próprias da doença (NF2 grave, precoce, com múltiplos tumores e de difícil diagnóstico), outras dificuldades decorrentes do nível sócio econômico da família (que possui baixa escolaridade e não adere perfeitamente aos tratamentos propostos), assim como os problemas decorrentes da grande precariedade e falta de padronização do atendimento médico nos serviços do Sistema Único de Saúde.

Cada centavo que é desviado do SUS, da educação e das pesquisas científicas torna-se uma dificuldade a mais na vida de MFO e de milhares de outros como ele.

Além disso, como lembra a Dra. Luíza Rodrigues, além disso, os recursos, mesmo se não fossem desviados, são menores do que deveriam ser e ainda há setores do atual governo que pretendem reduzir ainda mais o financiamento do SUS.

Até a semana que vem.

Nova informação – Qual é a evolução natural da perda de audição na NF2?


Ontem comentei aqui os resultados de um estudo com o bevacizumabe no tratamento experimental de schwannomas vestibulares com perda de audição, estudo este que foi realizado pelo grupo do Dr. Scott Plotkin, de Boston.

Mais importante do que o resultado com o bevacizumabe, (que ainda apresenta resultados positivos de 36% com 21% de efeitos colaterais), foi outra publicação também de 2016, feita pelo Dr. Plotkin em coautoria com a Dra. Jaishri Blakeley, sobre os avanços terapêuticos nos tumores associados com a NF1, NF2 e Schwannomatose (CLIQUE AQUI para ver o artigo na íntegra).

O artigo merece vários comentários, os quais farei oportunamente, mas hoje quero destacar apenas a informação que Blakeley e Plotkin trazem sobre como evolui a perda de audição e o aumento dos schwannomas nas pessoas com NF2.

Sabemos que existe grande variabilidade nas manifestações da NF2 de uma pessoa para outra, em função de possuírem a mutação do gene NF2 em todas as células (casos mais graves e precoces) ou em apenas algumas (mozaicismo, casos mais tardios e menos graves).

Além disso, existem variações na taxa de crescimento dos tumores e na perda da audição, inclusive entre o schwannoma do nervo direito em relação ao esquerdo, ou de um meningioma em relação a outro.

Para completar a variabilidade na NF2, não existe uma clara relação entre o tamanho do tumor e seu crescimento com a perda da audição.

Assim, tem sido investido um grande esforço científico para se saber qual é a evolução natural da NF2 para que possamos saber o momento exato de intervenção cirúrgica (ou, quem sabe, no futuro, medicamentosa). Para isso, foi criado um consórcio de pesquisadores com 540 pessoas com NF2 participando como voluntárias.

A primeira informação que este consórcio trouxe foi que o diagnóstico da NF2 geralmente é feito em torno dos 27 anos e ocorre uma demora de cerca de 7 anos entre os sintomas iniciais e o diagnóstico. Além disso, cerca de 30% das pessoas eram submetidas a uma cirurgia em torno de dois anos depois do diagnóstico.

Foi observada uma taxa média de crescimento anual dos schwannomas de 1 milímetro por ano (embora outro estudo tenha mostrado uma taxa de 1,8 mm/ano com tumores iniciais de 1,3 cm).

A taxa média de perda de audição foi de 5% ao ano (ver ilustração no começo desta página), utilizando-se o teste de reconhecimento de palavras. Enquanto isso, o crescimento médio dos tumores em relação ao seu tamanho inicial foi de 31% no primeiro ano e 79% no terceiro ano, ou seja, cerca de 25% ao ano. Mais uma vez, fica evidente que o crescimento do tumor não tem relação direta com a perda da audição.

A maioria dos tumores (88%) não necessitou de cirurgia nos primeiros 5 anos de acompanhamento e a maioria das pessoas com NF2 (66%) conservou sua audição enquanto foram observadas neste período. Desta forma, para uma parte das pessoas com NF2, a observação cuidadosa sem cirurgia pode ser uma conduta razoável.

No entanto, para a parte restante das pessoas com NF2, ocorreu uma progressão contínua dos schwannomas bilaterais levando à surdez, paralisia facial e outros déficits na função dos nervos cranianos.

Finalmente, de cada 100 pessoas com NF2 no início do consórcio 85 estavam vivas em 5 anos, 67 em 10 anos e 38em 20 anos. Portanto, Berkeley e Plotkin concluíram que a expectativa média de vida para as pessoas com NF2 é de 69 anos (com intervalo de confiança entre 58,9 e 79,0 anos), ou seja, há uma redução na expectativa média de vida para as pessoas com NF2 em relação à população em geral de mesmo nível sócio econômico.

Noutro dia comento as contribuições deste artigo de Berkeley e Plotkin sobre os meningiomas na NF2.

Resultados iniciais com o bevacizumabe na NF2

Continuando a resposta de ontem, apresento a seguir um resumo dos estudos científicos que verificaram o efeito do bevacizumabe (Avastin®) sobre schwannomas vestibulares.
A indicação de bevacizumabe vem aumentando e parece-me apoiada numa revisão feita pelo grupo do Dr. Plotkin, de Boston, Estados Unidos (ver aqui, em inglês)

Em 2012, eles reviram um total de 31 pessoas com NF2 e schwannomas vestibulares que receberam bevacizumabe como opção de tratamento.
Vejamos abaixo algumas características das pessoas tratadas, as quais receberam o medicamento durante cerca de 14 meses (6 meses para o tratamento mais curto e 41 meses para o mais longo).

A idade mediana das pessoas foi de 26 anos, no entanto, havia pessoas de 17 e de 73 anos, o que me deixa um pouco na dúvida se haveria entre elas algumas pessoas com schwannomas vestibulares, mas sem NF2.

A taxa média anual de crescimento dos tumores antes do bevacizumabe era de 64% de aumento, ou seja, um tumor de 2 cm havia passado para um pouco mais de 3 cm em um ano.

Depois de pelo menos 3 meses de tratamento com o bevacizumabe, a melhora na audição aconteceu em 13 de 23 pessoas (57%), ou seja, antes de começar o tratamento a chance do bevacizumabe funcionar seria mais ou menos como jogar uma moeda para cima e escolher cara ou coroa.

Da mesma forma, a redução (20%) do tamanho dos schwannomas na ressonância magnética aconteceu em 17 de 31 pessoas (55%), ou seja, antes do tratamento temos a metade da chance de dar certo.

Mesmo assim, a pequena redução do volume (20%) pareceu mais relacionada com o edema (líquidos ao redor do tumor) do que com a diminuição da parte sólida do schwannoma.

Depois de um ano do tratamento, 90% das pessoas tratadas permanecia com a audição estável. Não entendi bem como compararam com a possibilidade de,se não fossem tratadas, como estaria a audição?

Segundo os autores da pesquisa, o medicamento havia sido “bem tolerado” pelas pessoas.
No entanto, o tratamento com o bevacizumabe não é simples e seus efeitos colaterais podem ser importantes. Por isso, por exemplo, na Inglaterra, duas equipes médicas independentes entre si devem atestar que a pessoa precisa do tratamento com bevacizumabe para que ele seja iniciado.
O bevacizumabe deve ser administrado às pessoas por infusão venosa a cada 15 dias em ambiente hospitalar, o procedimento dura algumas horas e não pode ser dado a pessoas um mês antes ou depois de uma cirurgia ou durante a gravidez e amamentação.
  
A ressonância magnética do cérebro deve ser repetida a cada 3 meses para controle.
Dias ou semanas depois de iniciado o tratamento, podem acontecer quaisquer destes sinais e sintomas: náuseas, febre, alergia cutânea, inchação dos lábios e obstrução da garganta, falta de ar, tontura, tosse contínua, dor no peito e em diversas partes do corpo, fadiga geral, perda do apetite, diarreia ou constipação, aumento da pressão arterial, úlceras na boca, dificuldade de cicatrização, sangramento, embolia pulmonar, baixa resistência às infecções, insuficiência cardíaca, problema no funcionamento renal e infertilidade.
A minha conclusão é que, infelizmente, o bevacizumabe ainda não é uma BOA opção de tratamento. Por enquanto, creio que devemos seguir o tratamento padrão (ver o post de ontem) e torcer para que outra alternativa melhor seja descoberta.
Outras informações podem ser obtidas em inglês sobre schwannomas (aqui) e ineficácia do bevacizumabe em diminuir os meningiomas (aqui) em pessoas com NF2.

Bom final de semana.

Devo usar o bevacizumabe (Avastin ®) no tratamento da NF2?

Tenho a NF2. Faço acompanhamento com um neurologista no Rio, Dr. JGD. Em nosso último encontro ele me falou sobre o Avastin ®. O que o senhor tem a me dizer sobre o remédio? Sei que tenho que conseguir a receita e ser assistida por um oncologista. Aqui na minha microrregião não consegui, por desconhecerem sobre NF e sobre o uso de tal medicamento, que ainda não é regulamentado. Aí em BH alguém faz uso? Senhor teria algum oncologista para me indicar? PCSM, da Zona da Mata, MG.
Cara P, obrigado pela sua pergunta.
Como você disse que tem NF do tipo 2, imagino que seu neurologista esteja pensando em utilizar o medicamento bevacizumabe (Avastin ®) para tentar reduzir ou parar o crescimento de seus tumores benignos localizados nos nervos vestibulares (schwannomas vestibulares) de ambos os lados da cabeça.
De fato, o bevacizumabe é um agente quimioterápico que tem sido testado, especialmente na Inglaterra, em pessoas com NF2 e com schwannomas vestibulares que, por alguma razão, NÃO PODEM SE SUBMETER AO TRATAMENTO PADRÃO.
Então, vamos lembrar que o tratamento padrão é o acompanhamento clínico para se decidir o momento mais adequado para a redução cirúrgica de um dos tumores e, depois de avaliado o resultado da primeira cirurgia, a redução ou não do segundo tumor.
É fundamental lembrar que nas neurofibromatoses NÃO RETIRAMOS TUMORES APENAS PORQUE ELES EXISTEM: é preciso haver uma indicação de que o resultado da cirurgia será melhor do que a convivência com o tumor.
E quais são os critérios clínicos para indicarmos a redução cirúrgica? A sociedade Brasileira de Pesquisas em Neurofibromatoses publicou em 2015 uma orientação sobre a conduta nos schwannomas vestibulares da NF2 que você pode encontrar clicando aqui.
Resumidamente, realizamos o acompanhamento clínico anual (ou semestral, se surgirem novos sinais ou sintomas) e indicamos a cirurgia quando há evidências de que a qualidade de vida da pessoa está piorando: 1) sua audição está reduzindo rapidamente, 2) aparecem novos sinais ou sintomas neurológicos, como desequilíbrio, (especialmente aqueles sugestivos de compressão do tronco cerebral) e 3) um ou ambos os schwannomas vestibulares estão crescendo mais rapidamente do que 1 milímetro por ano.
Se estas condições forem preenchidas e a pessoa deseja ser operada, deve ser tentada a redução do tamanho de um dos schwannomas (geralmente o menor), sem o objetivo de remover radicalmente todo o tumor, para se evitar a perda auditiva total e a lesão do nervo facial. O nervo acústico e o nervo facial devem ser monitorizados continuamente por meio de sensores eletrofisiológicos para que seja evitada a sua lesão.
Quando as pessoas não podem ser submetidas a esta redução cirúrgica, na Inglaterra tem sido testado o medicamento bevacizumabe em pessoas com taxa de crescimento do schwannoma geralmente acima de 50% em um ano.
O bevacizumabe é um quimioterápico do grupo dos anticorpos monoclonais, ou seja aqueles que se ligam a determinadas partes das células, aumentando a possibilidade de reação imunológica contra o tumor. No caso do bevacizumabe, ele foi desenvolvido para inibir o crescimento de novos vasos sanguíneos num tumor que está aumentando rapidamente, o que reduz o suprimento de oxigênio e nutrientes para o tumor e ele acaba encolhendo.
Geralmente, o objetivo do tratamento tem sido reduzir o tamanho do tumor em pelo menor 20% e melhorar a audição.

Amanhã veremos se este resultado está sendo atingido e quais os efeitos colaterais do bevacizumabe.