Quando pedir exames?

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É bastante comum em nosso ambulatório que as famílias que nos procuram já tragam consigo diversos resultados de exames, como testes de laboratório, radiografias, tomografias, ressonâncias magnéticas, exames genéticos e muitos outros.

Precisamos dizer que a maioria dos resultados destes exames apresentam resultados normais e grande parte deles não precisava ser realizada.

Além disso, ao final do nosso atendimento, geralmente as pessoas perguntam quais exames devem realizar de rotina, anualmente ou a cada seis meses.

Por fim, a maioria das famílias se surpreende com a pequena quantidade de exames complementares que são solicitados pelo nosso grupo de médicas e médicos do Centro de Referência em Neurofibromatoses do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais.

Compreendemos que médicas e médicos que não tem grande experiência com as neurofibromatoses, porque é uma doença rara, peçam exames complementares para se sentirem com maior segurança diante de uma doença desconhecida.

Por outro lado, nosso atendimento é centrado no benefício para a pessoa com neurofibromatose e temos criado protocolos de atendimento que procuram reunir informações seguras que nos orientem sobre quando e quais exames complementares devemos pedir em cada situação clínica ( VER AQUI ).

Uma destas fontes seguras de informação é o “Escolhendo com sabedoria”, um site australiano destinado a capacitar médicas e médicos para tomarem decisões apoiadas na Medicina Baseada em Evidências (ver aqui o site: www.choosingwisely.org.au  ).

Nesse site, a Dra. Luiza de Oliveira Rodrigues encontrou um pequeno folheto que nos pareceu muito útil e que tomamos a liberdade de adaptar para nossa comunidade brasileira interessada em neurofibromatoses.

Veja a seguir, nossa adaptação em letras azuis.

5 questões que você deve perguntar ao seu médico ou outro profissional de saúde antes de fazer qualquer exame, tratamento ou procedimento técnico. 

Sabemos que alguns exames, tratamentos e procedimentos técnicos  trazem poucos benefícios para a pessoa doente.

Em alguns casos, eles podem, inclusive causar danos.

Use as 5 questões abaixo para você ter certeza que irá receber o cuidado que está precisando de verdade – nem mais, nem menos.

 

1 – Eu realmente preciso deste exame, tratamento ou procedimento técnico?

Exames devem ser feitos quando eles podem ajudar os profissionais da saúde a determinar o problema de saúde. 

Os tratamentos, como medicamentos ou cirurgias, devem ser realizados quando eles podem ajudar a tratar o seu problema de saúde.

 

2 – Quais são os riscos?

Existem efeitos colaterais do exame ou do tratamento? 

Quais são as chances dos resultados não serem confiáveis ou imprecisos?

Os resultados podem exigir que a pessoa faça outros exames, procedimentos ou tratamentos?

 

3 – Haveria outras soluções mais simples?

Pergunte ao seu médico se existem opções de tratamento que também poderiam funcionar.

Por exemplo, mudança no estilo de vida, alimentação mais saudável, mais exercícios, podem ser opções seguras e eficientes para diversas doenças.

 

4 – O que aconteceria se eu não fizesse nada?

Pergunte se sua condição vai piorar – ou melhorar – se você não fizer o exame, o tratamento ou o procedimento.

 

5 – Quais são os custos?

Os custos podem ser financeiros, emocionais ou em termos de tempo perdido.

Quando é a comunidade que paga pelos exames e tratamentos (como o Sistema Único de Saúde – SUS – no Brasil), o custo é razoável ou haveria alternativas mais baratas?

 

Bem, aí está um conjunto de perguntas que nós no CRNF fazemos diante de todas as pessoas que atendemos com neurofibromatoses.

Em benefício das pessoas.

Sempre.

 

 

 

 

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Estudo sobre treinamento musical na NF1 é premiado!

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O estudo sobre treinamento musical em adolescentes com NF1, sob a responsabilidade do médico Bruno Cezar Lage Cota, foi premiado como o melhor trabalho científico durante o  Terceiro Simpósio Franco-Brasileiro sobre Audição  realizado de 10 a 11 de setembro de 2021.

Este simpósio foi organizado pela professora Sirley Carvalho (UFMG) e pelo professor Paul Avan (L’Université Clermont Auvergne, França) e ocorreu de modo virtual devido à pandemia da COVID-19, e teve como temas centrais equilíbrio e ruído.

A pesquisa premiada do Dr. Bruno é sobre os efeitos cognitivos do treinamento musical e ainda está em andamento no Centro de Referência em Neurofibromatoses do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais, e faz parte do doutorado do Dr. Bruno no Programa de Pós Graduação em Ciências Aplicadas à Saúde do Adulto da Faculdade de Medicina da UFMG.

O trabalho está sendo orientado pelo professor Nilton Alves Rezende e pela professora Luciana Macedo de Resende, e tem o título “Treinamento musical em adolescentes com Neurofibromatose tipo 1: efeitos na percepção auditiva e seus correlatos eletrofisiológicos” [i].

No Simpósio, Dr. Bruno apresentou os passos que antecederam as suas pesquisas sobre música e neurofibromatose, desde a suspeita da ocorrência das dificuldades musicais na NF1 e sua confirmação durante seu mestrado (artigo publicado em inglês VER AQUI  e seu resumo em português AQUI e  AQUI ).

Em seguida, ele mostrou os resultados parciais do doutorado, que indicaram melhora nas habilidades auditivas de um pequeno grupo de adolescentes com NF1, após um período de 6 meses de treinamento musical. Esse estudo precisou ser interrompido em decorrência da pandemia da COVID-19, mas será retomado a partir das próximas semanas, com atividades musicais on-line.

O estudo apresentado consistiu em uma fase inicial da investigação dos efeitos do treinamento musical no processamento auditivo, no processamento musical e em alguns outros aspectos da cognição, como a atenção, as habilidades viso espaciais e a função executiva.

Os resultados desse estudo piloto mostraram que:

  1. Todos os participantes que concluíram o treinamento musical (duração de 6 meses) melhoraram o processamento auditivo, que consiste em uma habilidade de grande importância para o aprendizado e para o desenvolvimento da linguagem;
  2. Esses participantes que concluíram o treinamento também melhoraram sua percepção musical, o que pode refletir alguma relação entre o processamento cerebral da música e outros domínios cognitivos;
  3. Metade dos participantes, antes do treinamento musical, não apresentavam uma resposta neurológica (um potencial evocado auditivo, conhecido como Mismatch Negativity) que está relacionado com a habilidade do nosso cérebro perceber e interpretar algumas alterações nos sons que ouvimos, antes mesmos de percebermos conscientemente essas alterações sonoras. Após o treinamento, todos os participantes passaram a responder corretamente ao estímulo sonoro. 
  4. Os resultados dos testes cognitivos não foram apresentados nesse simpósio, porque o foco do evento era a audição.

O trabalho do Dr. Bruno foi selecionado, junto com outros quatro trabalhos, para ser apresentado na forma oral, e recebeu o prêmio de melhor trabalho do simpósio.

Dr. Bruno expressou seu agradecimento a todes que colaboraram para a construção desse projeto, a começar pelas jovens pessoas e seus pais e responsáveis que se voluntariaram para a participação na pesquisa.

Bruno agradeceu também as orientações do professor Nilton Alves Rezende e da professora Luciana Macedo de Resende, e à equipe de colaboradores do CRNF: Luiz Oswaldo Carneiro Rodrigues, Pollyanna Barros Batista, Juliana Ferreira Souza, alunas e alunos de iniciação científica Bruno Messias dos Santos (Bacharel em música), Sabrina Martins da Mata (fonoaudióloga),  Jamile Noele de Andrade (estudante de psicologia), Ana Luiza Nolli Merrighi (musicoterapeuta), Bruna Francielle Pereira (estudante de fonoaudiologia) e Matheus Coelho Rocha (médico).

Um agradecimento especial à inspiração permanente para todos nós que é o Dr. Vincent M. Riccardi, pioneiro mundial da neurofibromatose.

Estamos muito felizes com mais este passo dado, apesar de todas as dificuldades crônicas para realizarmos pesquisas científicas no Brasil, que se agravaram a partir do governo Temer e, principalmente, no governo Bolsonaro (ver reportagem da Rede Globo sobre a Fuga de Cérebros VER AQUI ).

 

[i] Título do trabalho em inglês: Musical training in teenagers with Type 1 Neurofibromatosis: effects on auditory perception and its electrophysiological correlates

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Estudo sobre neurofibromas na gravidez questiona nossas ideias

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Temos informado, embora com certa incerteza, durante as consultas clínicas e neste blogue ( VER AQUI ), que DURANTE A GESTAÇÃO os neurofibromas cutâneos aumentariam em cerca de 80% da mulheres com NF1, e talvez os plexiformes também.

No entanto, um estudo realizado na Alemanha, em 2020 (que já citamos: para o estudo completo em inglês VER AQUI ), questiona esta ideia, embora ela seja bastante difundida entre as pessoas com NF1 e os profissionais de saúde.

Vou detalhar um pouco mais o estudo para que possamos compreender melhor a questão.

O grupo de cientistas estudou 13 mulheres com NF1 gestantes e comparou, durante cerca de 4 anos, o crescimento dos seus neurofibromas com outras mulheres também com NF1, mas não gestantes, da mesma idade.

Eles perguntaram às mulheres se os seus neurofibromas haviam crescido durante a gestação e mediram com ressonância magnética o volume dos neurofibromas cutâneos e plexiformes na gestação.

Todas as mulheres com NF1 disseram que que houve crescimento dos neurofibromas durante a gestação, mas as medidas com ressonância não mostraram qualquer aumento diferente das mulheres com NF1 que não ficaram grávidas.

O crescimento dos neurofibromas foi de cerca de 5% por ano tanto no grupo de mulheres com NF1 grávidas, quanto no grupo sem gravidez.

Além disso, não houve crescimento significativo dos neurofibromas plexiformes nem nas grávidas quanto nas não grávidas.

Também muito importante e tranquilizador foi saber que em nenhum dos dois grupos houve maior frequência de transformação maligna durante a gestação.

Estes resultados questionam nossa ideia geral de que os neurofibromas se agravam durante a gravidez.

É possível que a causa desta ideia tão disseminada entre nós seja a maior percepção corporal subjetiva das mulheres com NF1 durante a gestação, assim como, talvez, um edema (inchação) transitório dos neurofibromas.

De qualquer forma, passo a incluir esta informação nas minhas orientações daqui para diante.

Dr. Lor

 

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Novidades do último congresso sobre NF

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Participamos por videoconferência do congresso internacional do Children’s Tumor Foundation (CTF) sobre Neurofibromatoses VER AQUI a programação completa.

Abaixo destacamos alguns temas que nos pareceram interessantes, com informações novas para as pessoas com neurofibromatoses.

Para ver as informações originais (em inglês) citaremos apenas a página correspondente nos Anais do congresso.

Participaram da redação e aprovação deste texto a equipe do Centro de Referência em Neurofibromatoses do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais formada por: Nilton Alves de Rezende, Luiz Oswaldo Carneiro Rodrigues, Juliana Ferreira de Souza, Luiza de Oliveira Rodrigues, Bruno Cezar Lage Cota, Renato Viana e Marina Silva Corgozinho.

 

COVID-19 e neurofibromatose

Desde o início da pandemia, um grupo de especialistas da França observou um aumento nos casos de diagnóstico de tumor maligno da bainha do nervo periférico em pessoas com NF1, cujas causas ainda estão sendo estudadas. Por enquanto, parece ser um efeito do encaminhamento médico para os centros de referência e não um aumento desta complicação grave dos neurofibromas plexiformes (Página 108). 

 

Selumetinibe e outros inibidores tumorais

Em termos gerais, houve vários trabalhos relacionados com o medicamento selumetinibe, que foi aprovado pela ANVISA recentemente, para o tratamento de neurofibromas plexiformes sintomáticos e inoperáveis. O selumetinibe ocupou cerca de 30% de todos os assuntos clínicos e a maioria dos trabalhos foi financiada pelo laboratório AstraZeneca, fabricante do medicamento (Páginas: 39, 49, 50, 51, 52, 56, 89, 93, 97, 99, 103, 106, 107, 108, 110, 113, 116, 121, 124, 127, 128, 136 e 137)

Nossa impressão, diante destes novos resultados apresentados, é de que a comunidade médica relacionada com a NF está convencida de que o medicamento é eficaz, mas nós do CRNF, apesar de estarmos convencidos de que o remédio reduz parcialmente os plexiformes de alguns pacientes, ainda achamos que precisamos de mais estudos para entendermos o verdadeiro benefício do medicamento para a vida dos pacientes. Inclusive, apresentamos esta opinião em dois resumos para este evento, um dos quais foi exposto, embora ambos estejam impressos nos Anais (Páginas 127 e 128).

Para mais informações sobre o uso deste medicamento nas pessoas com neurofibromas plexiformes, você pode consultar AQUI

 

Neurofibromas cutâneos

Como foi decidido na reunião de Paris de 2018, continuam os esforços para encontrarmos medicamentos capazes de reduzir ou inibir o crescimento dos neurofibromas cutâneos. Foram apresentados dados iniciais de um estudo (Fase 2) com um produto tópico (NFX-179) que parece ser útil, porque houve uma tendência para redução de 17% no volume dos neurofibromas com 28 dias de aplicação (P=0,073) (Página 56).

Outro estudo, realizado com 30 mulheres com NF1 (mediana de idade de 55 anos, gravidade leve 20%, gravidade moderada 73% e gravidade maior 7%), sugere estabilidade dos neurofibromas cutâneos em 95% delas, contrariando um senso comum que temos de que há um crescimento continuado, que ocorreria em torno de 5 a 18% das mulheres apenas (Página 101).

 

Neurofibromas plexiformes

Um dos estudos financiados pela AstraZeneca na Dinamarca (Página 103), trouxe dados concordantes com nossa impressão clínica, já manifestada publicamente algumas vezes, de que:

1)     1 em cada 3 crianças com NF1 apresenta neurofibroma plexiforme (30%);

2)     Metade destes plexiformes são sintomáticos (50%)

3)     1 em cada 3 desses tumores é volumoso (maior do que 3 cm) e inoperável (30%);

4)     Portanto, os casos que poderiam fazer o uso de medicamentos como o selumetinibe (plexiformes sintomáticos e inoperáveis) seriam = metade de 30% das pessoas com NF1 que possuem plexiformes (15%), e que apresentam plexiformes sintomáticos, mas somente 1 em cada 3 é inoperável (ou seja, 5%).

5)     Portanto, o número total de pessoas potencialmente candidatas aos medicamentos antitumorais sendo testados seria 5% de todas as pessoas com NF1.

 

Schwannomas na Neurofibromatose tipo 2

O tratamento clínico dos schwannomas na neurofibromatose tipo 2, especialmente os schwannomas vestibulares, continua um desafio, pela ausência de medicamentos com eficácia satisfatória. Um estudo (Página 21)  apresentou os resultados de experimentos pré-clínicos (em modelos animais) com uma droga (Fimepinostat) que atua na inibição de uma das vias moleculares responsáveis pelo desenvolvimento dos schwannomas. 

Nesse estudo foi observada uma redução em torno de 44% do tumor, sendo considerado, a partir desse resultado, que a eficácia e a segurança desta droga talvez possam ser estudados em humanos futuramente. Contudo, ressaltamos que nem sempre o efeito observado em modelos animais se relaciona com o efeito observado em humanos. Além disso, é de crucial importância a análise criteriosa dos potenciais efeitos tóxicos da droga. 

Portanto, há um longo caminho a ser percorrido para sabermos se essa medicação poderá ser seguramente testada em pessoas com Neurofibromatose tipo 2, mas, de qualquer maneira, ficamos felizes por saber do resultado de esforços dedicados à pesquisa para o tratamento da Neurofibromatose tipo 2.

 Chamou nossa atenção uma palestra (Página 25) que mencionou abordagem psicológica, incluindo um tipo de meditação (conhecida como atenção plena ou mindfulness), como terapia auxiliar no controle da dor neuropática.

 

Dor na Schwannomatose

Um estudo (Página 38) avaliou a persistência e intensidade da dor em 79 pessoas com Schwannomatose ao longo de 1 ano, e mostrou que, mesmo em uso de vários medicamentos com efeito analgésico, a dor se manteve intensa em metade dos pacientes, e quanto maior era a sua intensidade, maior foi a chance do desenvolvimento de depressão. 

 

Impacto cognitivo e social da NF1

Um estudo chamou a atenção sobre o grande impacto da NF1 sobre as dificuldades cognitivas da NF1 (especialmente a inteligência verbal) sobre a capacidade das pessoas completarem a escolaridade e conseguirem emprego. Cerca de 35% delas não conseguem. (Página 31).

Outro achado interessante foi a constatação que quaisquer situações de estresse mental adicional (momento da prova, por exemplo), pioram o desempenho cognitivo das pessoas com NF1 comparadas com as crianças com desenvolvimento típico (Página 33).

 

Força muscular e problemas da orofaringe

Ficamos satisfeitos por ver um trabalho realizado na Inglaterra que confirmou nossos achados anteriores de que a força muscular e a capacidade física estão diminuídas nas pessoas com NF1 (Página 48).

Também comemoramos que o prêmio de melhor trabalho clínico tenha sido conferido ao trabalho de Kimberly Marrs, sobre problemas fonoaudiológicos na NF1 (Página 118), confirmando vários achados do estudo pioneiro realizado pela Dra. Carla Menezes da Silva em nosso CRNF ( VER AQUI aqui sua tese de doutorado).

 

 Fraturas em crianças com NF1

Um estudo mostrou que as crianças com NF1 e adultos com NF1 acima de 40 anos apresentam um risco aumentado de fraturas. Em crianças com NF1, a chance de ocorrer uma fratura é de 22%, ou seja, três vezes maior do que na população em geral. O uso do selumetinibe parece ter aumentado essa chance, mas este risco precisa ser mais bem estudado (Página 93).

 

Aprendizado de máquina (inteligência artificial)

Seguindo a tendência de outras áreas do conhecimento, alguns trabalhos mostraram a utilidade do aprendizado de máquina na solução de problemas diagnósticos e terapêuticos nas NF. Por exemplo, na distinção entre neurofibromas plexiformes (benignos) de tumores malignos da bainha do nervo periférico por meio de ressonância magnética (Páginas 46, 61).

 

Neurofibromatose do tipo 2 e Schwannomatose

Um estudo mostrou a importância de solicitarmos testes genéticos para orientação do prognóstico nas pessoas com NF2 e SCH (Página 36).

Outra informação relevante foi que as mulheres com NF2 apresentam mais meningioma e, portanto, este critério diagnóstico seria mais válido nelas do que nos homens (Página 37).

Outro estudo interessante mostrou que o gene LZTR1 (envolvido na Schwannomatose) pode estar também relacionado com a Síndrome de Noonan e a Cardiomiopatia Hipertrófica (Página 146).

 

 Evolução humana e NF1

Um trabalho muito interessante da Andrea Alveshere com o Vincent Riccardi mostrou que o gene NF1 sem variantes patogênicas (ou seja, em pessoas sem a doença) pode estar relacionado com a evolução humana que nos separou dos chimpanzés. Talvez algumas habilidades cognitivas humanas seriam dependentes do funcionamento normal do gene NF1, fazendo com que, quando aparece uma variante patogênica no gene NF1 ocorra dificuldades cognitivas  (Página 59).

 

Novos dados sobre incidência de NF1 e NF2 e Legius

Um estudo retrospectivo com metanálise observou diferentes incidências de NF1 e NF2, dependendo da maneira como os estudos foram realizados:

NF1 : incidência variou de 1/6.238 a 1/1.001

NF2: incidência variou de 1/600.000 a 1/56.161

Assim, a NF1 pode ser mais frequente do que pensávamos (até 1/mil pessoas) e a NF2 pode ser mais rara (até 1/600 mil pessoas) (Página 98).

Outro estudo mostrou que provavelmente diagnosticamos apenas 1/3 das variantes patogênicas na Síndrome de Legius (Página 125).

 

Angiomas em rubi

Um estudo realizado na França, mostrou que os angiomas em rubi (pequenas dilatações vasculares na pele, arredondadas e vermelhas) são mais comuns nas pessoas com NF1 (48%) do que na população em geral (18%), confirmando nossa impressão clínica (Página 104).

 

Principais causas de morte na NF1

Novas informações sobre as causas de morte mais frequentes nas pessoas com NF1, confirmou a importância da transformação maligna dos neurofibromas plexiformes especialmente na faixa etária dos 20 aos 40 anos. Além disso, houve mortes por tumores do sistema nervoso, câncer de mama e das doenças vasculares (estas, acima de 40 anos) (Página 1125).

 

100% de bons resultados: um acontecimento incomum na medicina!

O Dr. Dror Paley, dos Estados Unidos, apresentou os resultados de uma cirurgia que desenvolveu para a correção da displasia congênita da tíbia nas pessoas com NF1. Segundo ele, sua técnica foi aplicada em 39 pessoas com esta grave complicação da NF1 e houve bons resultados em todas elas. A média de idade das crianças foi 3,4 anos e o acompanhamento pós operatório por 5 anos mostrou que TODOS os casos evoluíram bem, sem novas fraturas. É um resultado bastante animador, mesmo em uma amostra pequena de pacientes.  Ele propôs que os métodos anteriores (que dão 50% de bons resultados) devem ser abandonados em favor do método que ele desenvolveu.

Os resultados completos do estudo foram publicados (Children 2021, 8, 547. VER AQUI) e, em breve faremos uma análise para podermos avaliar qual seria o perfil das crianças que poderiam se beneficiar dessa nova opção terapêutica.

 

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Gravidez e neurofibromatose do tipo 1 (atualizado)

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“Dr. Lor, venho comunicar que estou grávida de 6 semanas e gostaria de saber quais os cuidados que devo tomar na gestação, pois fui diagnosticada com NF1.” B.B.B., de Goiás.

Cara B., primeiramente, é uma alegria saber que você está trazendo ao mundo mais um ser humano para compartilhar conosco as maravilhas e os desafios da vida! Espero que tudo corra bem na sua gestação e no seu parto, e que ela seja uma criança sadia e que sejam felizes, mãe e filhe.

Creio que você já sabe que há uma possibilidade de 50% de seu bebê nascer com NF1, mas convido você a reler ( VER AQUI ) um comentário que postei neste blog há algum tempo.

Quanto às recomendações sobre cuidados na sua gestação, quero fazer algumas sugestões sobre as manifestações da NF1 em você, que podem ser úteis a outras mulheres com NF1.

Devo lembrar que a NF1 é uma doença rara e por isso temos poucos estudos científicos que investigaram de forma ampla e cuidadosa a gestação nas mulheres com NF1. Assim, há um pouco de incerteza ainda quanto a alguns detalhes das possíveis complicações.

 

Neurofibromas

Durante a gestação, eu mantive por um tempo a impressão clínica de que as mulheres com NF1 apresentavam um certo agravamento da NF1, com aumento do número e tamanho dos neurofibromas cutâneos e crescimento dos plexiformes. Estas alterações pareciam regredir após o parto e o período de amamentação.

Esta impressão encontrava apoio em alguns estudos científicos, como o estudo pioneiro realizado pelo grupo da Dra. Sujansky, nos Estados Unidos, em 1996 (VER AQUI ), assim como no relato de outros médicos encontrados nos livros de referência em neurofibromatoses, como Vincent Riccardi e colaboradores (1999), Mauro Geller e colaboradores (2004) e Rosalie Ferner e colaboradores (2011).

No entanto, o grupo do Dr. Victor Mautner, da Alemanha, em 2020, na Alemanha, estudou 13 mulheres com NF1 gestantes e comparou o crescimento dos seus neurofibromas com outras mulheres também com NF1, mas não gestantes, da mesma idade. Eles mediram o volume dos neurofibromas plexiformes na gestação e não encontraram aumento do volume e nem maior frequência de transformação maligna. (VER AQUI ).

Ver comentário nosso sobre esta questão em post mais recente: CLIQUE AQUI

Portanto, ainda há alguma incerteza sobre o crescimento dos neurofibromas e outros tumores durante a gestação de mulheres com NF1.

 

Hipertensão e outras complicações

O estudo já citado acima da Dra. Sujansky (VER AQUI ) observou maior incidência (36%) de cesariana, mas sem outras complicações adicionais.

No entanto, mais recentemente, o  estudo do grupo do Dr. Plotkin ( VER AQUI ) realizado também nos Estados Unidos em 2013, com 1553 mulheres com NF1, observou nelas maior frequência de:

1)      Cesarianas

2)      Pressão arterial alta ou pré-eclâmpsia

3)      Doença vascular cerebral

4)      Restrição do crescimento uterino

5)      Duração da gestação ligeiramente menor

Nas mulheres com NF1 não houve maior frequência de trombose venosa profunda ou embolia pulmonar, nem de eventos cardíacos agudos. Também não houve mais abortos espontâneos nem mortalidade materna durante sua hospitalização.

 

Com resultados semelhantes, o estudo do grupo da Dra. Peltonen ( VER AQUI ), realizado em 2017 na Finlândia, com 1410 mulheres com NF1, observou nelas maiores frequências de:

1)      Cesarianas

2)      Pressão arterial alta ou pré-eclâmpsia

3)      Placenta prévia

4)      Duração da gestação ligeiramente menor

Em conclusão, parece haver uma chance aumentada de cesariana, hipertensão e eclampsia na gestação de mulheres com NF1 e por isso precisamos tomar algumas medidas preventivas para evitar o aumento da pressão arterial.

Para isso devemos realizar o rastreamento precoce da chamada doença hipertensiva específica da gravidez (que inclui a pré-eclâmpsia) de acordo com a Federação Brasileira de Sociedades de Ginecologia e Obstetrícia (FEBRASGO).

E em mulheres com risco aumentado para pré-eclâmpsia, a FEBRASGO recomenda uma estratégia de seguimento pré-natal diferenciado, com monitorização cuidadosa da pressão arterial e exames específicos precoces, para realizar o diagnóstico o mais cedo possível ( VER AQUI).

 

Doença vascular cerebral

Como você sabe, cerca de 5 em cada 100 pessoas com NF1 apresentam doença cerebral vascular congênita (obstruções, displasias, estenoses, síndrome de Moya Moya – mais informações  VER AQUI).

Por causa da raridade de pessoas com NF1 e doença vascular cerebral congênita, ainda não dispomos de informação científica segura sobre esta situação na gravidez das mulheres com NF1.

 

Peso do bebê e perímetro cefálico

Outra observação que vale a pena registrar é de um estudo de 2018, também do grupo da Dra. Peltonen, que observou que o peso e o perímetro cefálico foram maiores nos bebês com NF1 do que dos bebês sem NF1. No entanto, o peso do bebê e a duração da gestação foram menores quando a mãe apresentava a NF1 (VER AQUI )

 

Conclusões

 (As recomendações abaixo foram revistas pela Dra. Luíza de Oliveira Rodrigues, depois da minha publicação inicial na página da AMANF. Obrigado, Dra. Luíza, pelo seu olhar atento e conhecimento científico).

Parece haver uma chance aumentada de cesariana, hipertensão e eclampsia na gestação de mulheres com NF1 e por isso precisamos tomar algumas medidas preventivas para evitar aumento da pressão arterial.

Devemos fazer o rastreamento precoce da chamada doença hipertensiva específica da gravidez, de acordo com a Federação Brasileira de Sociedades de Ginecologia e Obstetrícia (FEBRASGO).

 Não há estudos que definam com clareza se a presença de doença vascular cerebral congênita na NF1 seria uma indicação para cesariana.  Alguns estudos com mulheres com doenças cerebrovasculares (como as malformações arteriovenosas), mas sem NF1, sugerem que a via de parto vaginal também é possível (um exemplo VER AQUI).

É preciso lembrar que as pacientes com NF1 podem ter uma pior cicatrização e o parto cirúrgico pode ter mais complicações.

Por tudo isso, a cesariana não deve ser realizada em todas as gestantes com NF1, mas somente naquelas em que o parto por via vaginal não seja possível ou ofereça mais riscos do que o parto cirúrgico.

Finalizando, cara B., acho que seria interessante você imprimir este post e levar para quem está acompanhando você no pré-natal, para que vocês possam discutir estas questões adequadamente.

Estou à disposição para conversar com a pessoa que for assistir seu pré-natal e seu parto.

Desejo-lhe uma feliz gestação e um bom parto.

Dr LOR

 

 

 

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Novos critérios diagnósticos internacionais para NF1 e Legius

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Foram publicados recentemente os novos critérios clínicos para os diagnósticos de Neurofibromatose do tipo 1 e Síndrome de Legius (para ver o artigo original completo em inglês: CLIQUE AQUI).

Os novos critérios já se encontram incorporados às páginas permanentes deste site da AMANF e podem ser consultados clicando nos links abaixo:

Diagnóstico da NF1 (em todo o corpo e em mosaicismo): CLIQUE AQUI

Diagnóstico da Síndrome de Legius (em todo o corpo e em mosaicismo): CLIQUE AQUI

Estes novos critérios modificam um pouco aqueles adotados anteriormente (desde 1987) e são o resultado de 3 anos de trabalho (2017 – 2021) de um grupo internacional de especialistas em neurofibromatoses de diversos centros de referência, em diversos países, incluindo o nosso Centro de Referência em Neurofibromatoses do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais Centro, representado pelos médicos Nilton A. Rezende e Luiz Oswaldo C. Rodrigues, que participaram das etapas de discussões, ouvindo o coletivo de médicas e médicos do CRNF (Bruno C.L. Cota, Juliana F. de Souza, Luiza de O. Rodrigues e Renato S. Viana), mas não assinaram o texto final publicado.

O trabalho envolveu também associações e pessoas com neurofibromatoses, assim como alguns não especialistas em neurofibromatoses.

Vale ressaltar que, para a maioria das pessoas, os novos critérios adotados podem parecer semelhantes aos anteriores, mas as novas definições são um nítido progresso para os especialistas que trabalham com as pessoas com neurofibromatoses.

Alguns comentários a partir do artigo

Quando os únicos critérios presentes forem as alterações da pigmentação da pele (manchas café com leite e efélides), devemos considerar a possibilidade de outros diagnósticos, como, por exemplo, Síndrome de Legius, Síndrome de Noonan com múltiplos lentigos e Síndrome de Deficiência Constitucional de Reparo do DNA. Por isso, a realização de exame genético (painel para NF1, NF2 e SPRED1) deve ser realizado sempre que possível.

O exame oftalmológico tornou-se mais necessário para a confirmação do diagnóstico da NF1, pois as alterações da coroide agora são um dos critérios, pois possuem tanta sensibilidade e especificidade quanto os Nódulos de Lisch. Em outras palavras, elas somente são encontradas (abaixo dos 40 anos) em pessoas com NF1.

A presença de irmãos e irmãs, assim como filhos e filhas com sinais de NF1 deixaram de ser considerados como critérios diagnóstico. As razões para esta mudança são as seguintes:

  1. Se somente um irmão (ou irmã) é afetado, o diagnóstico pode ser Síndrome de Deficiência Constitucional de Reparo do DNA;
  2. Se um filho (ou filha) é afetado, a pessoa adulta que está sendo avaliada com apenas um outro critério (manchas café com leite, por exemplo), pode possuir a forma da NF1 em mosaicismo.

Análise genética

A análise genética tornou-se mais importante nos novos critérios e foi adotada a nova nomenclatura: no lugar de mutação, adotaremos a expressão variante. As variantes podem ser classificadas como:

  1. Benignas
  2. Provavelmente benignas
  3. De significado incerto
  4. Provavelmente patogênica (mais de 90% de certeza de causar a doença)
  5. Patogênica

É importante lembrar que a detecção de uma variante patogênica isoladamente, sem manifestações clínicas da doença não é diagnóstico de NF1 ou Síndrome de Légius: é preciso haver o segundo critério clínico. Por isso, estes casos requerem mais investigação clínica para esclarecer o diagnóstico.

As variantes podem se apresentar como germinativas (ocorrendo em células antes da fertilização, nos espermatozoides ou óvulos), em mosaicismo (ocorrendo em células após a fertilização do embrião) ou somáticas (ocorrendo em tecidos depois do desenvolvimento do embrião).

As pessoas com a NF1 na forma em mosaicismo (variante originada depois da fertilização) geralmente apresentam menor gravidade da doença do que as pessoas com a NF1 completa (originada numa célula germinativa) e a chance de transmitirem a doença é menor do que 50% em cada gestação. No entanto, se a variante for transmitida a um filho ou filho, a doença se manifestará na forma completa e sua gravidade será geralmente maior do que a forma em mosaicismo.

 

Critérios ortopédicos

Os novos critérios de 2021 adotaram um conceito novo para o critério das displasias ósseas na NF1, pois a maioria das crianças com NF1 (que tem alterações ortopédicas típicas) apresenta tortuosidade anterolateral da tíbia com estreitamento da medula óssea e espessamento cortical, podendo ou não surgir a pseudoartrose.

 

Para alguns sinais que são frequentemente encontrados nas pessoas com NF1, os dados científicos atuais ainda não são suficientes para quantificarmos sua sensibilidade e especificidade para se tornarem mais um critério diagnóstico para a NF1. Eles são:

  1. As famosas “manchinhas” nas ressonâncias (hiperintensidades em T2 na ressonância magnética do encéfalo, atribuídas a vacuolização da mielina);
  2. Os nevus anêmicos (manchas claras na pele, que se tornam mais evidentes quando esfregamos a pele, provocando vermelhidão ao redor);
  3. O xantogranuloma juvenil (granulomas cutâneos amarelados que podem ser transitórios).

Recomendações gerais

Os autores são unânimes em recomendar que diante de alguém com o diagnóstico de NF1 já estabelecido por alguns critérios, os clínicos não devem sair à procura dos demais critérios. Não há necessidade de biópsias, ressonância sob sedação ou testes genéticos apenas para confirmar diagnóstico já evidenciado de outra forma.

Lembrar sempre que as ausências de manchas café com leite e neurofibromas são sugestivas de forma em mosaicismo ou outra situação incomum.

Num próximo artigo, o grupo internacional promete rever a terminologia das Neurofibromatoses. Há uma proposta de novos nomes para as diferentes doenças que faziam parte do nome genérico de Neurofibromatose. É possível que num futuro breve tenhamos pelo menos 5 doenças diferentes:

  • Neurofibromatose do tipo 1
  • Síndrome de Legius
  • Schwannomatose ligada ao gene NF2
  • Schwannomatose ligada ao gene SMARCB1
  • Schwannomatose ligada ao gene LZTR1

Mas isto é assunto para outro dia.

Dr. LOR

 

 

 

 

 

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Nosso Parecer Técnico sobre Selumetinibe em 2021

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Nosso Parecer Técnico sobre Selumetinibe 

Nós, da equipe técnica e científica  do Centro de Referência em Neurofibromatoses do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais (CRNF-HC/UFMG), avaliamos detalhada e criticamente a evidência acerca do medicamento selumetinibe.

O selumetinibe ainda não tem registro no Brasil e então produzimos um Parecer Técnico Científico (veja o resumo executivo abaixo), baseado nos modelos preconizados pelas diretrizes do Ministério da Saúde, que foi revisado e endossado pelo Núcleo de Avaliação de Tecnologias em Saúde do HC/UFMG (NATS-HC/UFMG).

Visando ao cuidado das pessoas com NF1 e à equidade e à sustentabilidade do SUS, diante das incertezas da evidência e do provável baixo valor clínico do medicamento selumetinibe, queremos auxiliar os órgãos reguladores nacionais a evitar que a medicação seja precificada de maneira desproporcional a seu valor clínico, que é o que costuma acontecer nestes contextos de medicamentos antineoplásicos e para doenças raras.

Assim, procuramos nos antecipar à indústria farmacêutica, que é quem pode solicitar o registro da droga (a partir do qual ela é precificada).

Por isso, enviamos à CMED da ANVISA nosso Parecer Técnico completo (em 29/01/2021), antes que a droga seja registrada e precificada de forma abusiva no Brasil.

Sabemos que, depois que a droga recebe seu preço, não há maneiras eficazes de melhorar a custo-efetividade dos medicamentos, para a sua incorporação racional nos sistemas de saúde.

Nosso parecer foi encaminhado à área técnica da CMED e aguardamos resposta, para saber se e como poderemos ser parceiros neste processo.

Resumo executivo

 

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Evolução da aptidão física humana e sua redução na neurofibromatose do tipo 1

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Convido você para participar comigo, hoje à tarde (17:15 horas) de uma palestra on-line, na qual vou mostrar como evoluiu a grande capacidade aeróbica humana e suas relações com algumas doenças, entre elas a neurofibromatose do tipo 1.

É um evento patrocinado pelo Laboratório do Movimento da Faculdade de Medicina da UFMG, coordenado pela professora Ivana Montandon e pelo professor Diego Campos.

Mostrarei como nos tornamos humanos e porque evoluímos com uma grande capacidade aeróbica e de termorregulação, apesar de possuirmos menos força do que outros primatas.

O resultado é que somos uma espécie fisicamente ativa e o sedentarismo está relacionado a algumas doenças.

Também apresentarei algumas de nossas pesquisas realizadas no Centro de Referência em Neurofibromatoses do Hospital das Clínicas da UFMG, nas quais descobrimos a redução da força muscular e da capacidade aeróbica e de termorregulação nas pessoas com NF1, além de algumas propostas terapêuticas para esta condição.

A reunião é aberta e gratuita e qualquer pessoa pode participar.

Este é o link para ter o ingresso da reunião:

https://www.sympla.com.br/gemces—reuniao-academica-reunioes-de-marco-e-abril-2021__1140257?token=c2a554ba48638d611dbf8b0411deb34f

Quem quiser participar é só se cadastrar.

A confirmação chega no e-mail junto com o link de acesso a reunião.

A reunião é organizada como evento no Sympla Streaming, uma plataforma gratuita, dinâmica e fácil de usar.

Ela funciona a partir de uma integração com a plataforma Zoom, onde a conferência será realizada (por isso é necessário ter o Zoom instalado).

Ver mais informações aqui

https://www.instagram.com/p/CMRv3HRJxhb/?igshid=1injln4hteb5b

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Manejo de Neurofibromas Cutâneos: Tratamento Atual e Rumos Futuros

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Tenho a satisfação de apresentar a vocês um texto do Dr. Daniel Kumpinsky (médico psiquiatra e portador de neurofibromatose do tipo 1) que aceitou nosso convite para traduzir e adaptar um trabalho de revisão sobre o manejo dos neurofibromas cutâneos, recentemente publicado (ver aqui o artigo completo em inglês: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32642736/ ).

As informações estão resumidas em duas Tabelas no final do texto.

Esperamos que esta revisão seja útil para todas as pessoas que nos leem e aos profissionais de saúde que as atendem.

Boa leitura.

Dr Lor

 

Introdução

Apesar dos neurofibromas cutâneos (Nfc) serem tumores benignos, os portadores de NF1 consideram o problema estético causado por eles como a característica mais penosa da doença. Evidências científicas correlacionam os Nfc com diminuição da qualidade de vida devido a sentimentos de vergonha, interferência com as atividades diárias, incluindo compras, problemas com afeto direcionado a parceiros, dificuldades sexuais e consequências sociais desfavoráveis.

Uma classificação anatômica dos Nfc pode ser ordenada de acordo com sua aparência. (ver neste site mais informações sobre isso clicando aqui: https://amanf.org.br/neurofibromas-cutaneos/ )

Durante seu estágio de nascimento, os Nfc não podem ser vistos a olho nu, mas a ultrassonografia ou outras formas de imagem já podem detectar alguma massa na derme. No próximo estágio eles podem ser chamados de planos, quando sua aparência na pele mostra hiperpigmentação ou moderado afinamento da camada epidérmica. O estágio séssil é atingido quando uma pápula (um relevo suave) se torna visível na pele. Subsequentemente o neurofibroma progride para o estágio globular, em que adquire um formato de nódulo com 20 a 30mm de altura e igual diâmetro da base. E o estágio final é o peduncular, quando o neurofibroma se projeta para acima da pele, permanecendo conectada a ela por um pedúnculo (um talo ou caule).

Sabe-se que os Nfc aumentam rapidamente de tamanho no estágio inicial, mas por fim se tornam quiescentes em um estágio maduro, assim que cessam a proliferação de sua massa. Nesse momento, quando atingem certo tamanho, permanecem imutáveis por anos. O mecanismo por trás da aquiescência ainda é desconhecido.

  • Remoção física

A remoção física ainda permanece o principal tratamento para os Nfc. Embora ela não impeça o surgimento e crescimento de novos tumores, a melhora na aparência estética dos pacientes diminui as repercussões negativas na qualidade de vida.

A remoção física abrange modalidades como a remoção cirúrgica convencional e a biópsia excisional modificada ou as destruições com laser de CO2, fotocoagulação, eletrodissecção e ablação com alça de alta frequência.

 

Remoção Cirúrgica Convencional

Foi a primeira técnica utilizada. Consiste numa incisão oval removendo as camadas profundas do tumor junto com a epiderme (camada superficial da pele), que depois é fechada com sutura.

Geralmente pode ser feita com anestesia local, mas existe uma modalidade em que se faz anestesia geral quando se extrai uma quantidade muito grande de lesões de uma vez só (“mega sessão”).

Vantagens: resultado pós-operatório com mínima cicatriz e boa satisfação do paciente; permite retirada de tumores maiores que 4cm; permite abordagem em áreas muito sensíveis como pálpebras, mamilos, genitália ou estruturas vasculares ou nervosas (onde não se poderia utilizar os métodos destrutivos de remoção); permite análise histopatológica da lesão.

Desvantagens: custo alto; requer especialistas médicos altamente treinados como dermatologistas, cirurgiões gerais ou plásticos que estão familiarizados com a anatomia; requer estrutura física em clínicas ou blocos cirúrgicos; a remoção de cada lesão leva mais tempo devido à necessidade de incisão e sutura, limitando a quantidade de lesões tratadas em cada procedimento.

 

Laser de CO2

Permite a destruição de tecidos pelo aquecimento rápido e vaporização da água intracelular. O laser é mirado sobre o tumor, queimando tanto as camadas profundas quanto a camada superficial da pele. O ferimento fica em formato arredondado e cauterizado, impedindo o sangramento e permitindo que a lesão cicatrize por segunda intenção (sem fazer sutura).

A técnica é aplicada em neurofibromas em estágio séssil, globular ou pedunculado menores que 2cm. Deixa uma cicatriz plana hipopigmentada ou despigmentada do tamanho do neurofibroma original.

Vantagens: Como não exige sutura, permite tempo para cauterizar centenas de lesões em uma única sessão; causa menos dor pós-operatória.

Desvantagens: recorrência ou crescimento do tumor em 3 a 10% dos casos; não serve para tumores maiores que 2cm; exige maquinário de alto custo e treinamento especializado para utilizá-lo; não permite análise histopatológica da lesão;

 

Biópsia Excisional Modificada

É uma modificação da técnica dermatológica de biópsia por raspagem (“shaving”). Serve para tumores de até 2cm. Consiste em remover o neurofibroma em duas etapas com uma espécie de navalha (Dermablade). Inicialmente se raspa apenas a porção que se projeta acima da pele. Logo em seguida se pinça através do orifício a porção profunda do neurofibroma e se puxa ela para fora para cortar o restante com a mesma navalha. O resultado é um buraco aberto com o mesmo tamanho da base do neurofibroma, que pode ser fechado com sutura, cola cirúrgica ou grampos dependendo do local da lesão. Permite remover um pouco mais de 10 tumores por procedimento.

Vantagens: deixa cicatrizes menores do que a remoção cirúrgica convencional; não requer uso de antibióticos pós-operatório; requer apenas anestesia local e não necessita de bloco cirúrgico muito equipado; os equipamentos são baratos e acessíveis; permite análise histopatológica da lesão.

Desvantagens: Se usada sutura, diminui o número de lesões que podem ser retiradas em cada procedimento, exigindo múltiplas sessões conforme a quantidade.

 

Fotocoagulação

Estudos contemporâneos têm usado laser Er-YAG e Nd-YAG para o tratamento de neurofibromas cutâneos. A técnica consiste em mirar o laser sobre o tumor para provocar destruição tecidual por necrose térmica. Serve para tumores menores que 1cm. Um estudo comparou o laser Er-YAG com o laser de CO2, mostrando que possui melhores resultados pós-operatórios: menos dor, menor período de eritema (vermelhidão), reepitelização mais rápida e menor área de necrose.

Vantagens: alta satisfação dos pacientes com os resultados cosméticos; é um procedimento ambulatorial; permite extração de centenas de lesões em um só procedimento.

Desvantagens: o maquinário é extremamente caro, sendo encontrado apenas em centros bem financiados e grandes hospitais universitários; não permite análise histopatológica da lesão

 

Exérese por Alça Diatérmica ou LEEP

(ou loop eletrocirurgical excision procedure em inglês)

É a mesma técnica usada para remoção de alguns tumores de colo uterino (popularmente chamada de “conização” pelos ginecologistas. Consiste em uma alça de metal aquecida, que permite ao mesmo tempo destruir e retirar o tecido do neurofibroma, deixando um orifício cauterizado aberto que cicatriza por segunda intenção (sem sutura).

Vantagens: permite extração de centenas de lesões em um único procedimento.

Desvantagem: Não é recomendada para áreas de pele cosmeticamente sensíveis, pois deixa cicatriz despigmentada; o equipamento não é encontrado em qualquer centro clínico.

 

Eletrodissecção

Trata-se de uma forma de ablação (destruição) por radio-frequência. Consiste em uma agulha cuja ponta funciona como um eletrocautério, que alterna correntes elétricas que provocam pouco dano térmico, porém com hemostasia instantânea, cicatrizando por segunda intenção e permitindo retirada de centenas de lesões em um único procedimento. Serve, porém, para tumores menores pequenos de até 5mm.

Desvantagens: deixa cicatriz despigmentada; não pode ser usada no tronco, peito ou costas de pacientes que usam marcapasso cardíaco.

 

Resumo

As modalidades destrutivas incluindo os lasers de CO2, fotocoagulação, eletrodissecção, alça diatérmica e são efetivos no tratamento de centenas de neurofibromas em procedimento único, mas alguns deles podem deixar cicatrizes pouco pigmentadas ou despigmentadas. Os procedimentos não destrutivos como a cirurgia convencional e a biópsia modificada deixam cicatrizes com melhor resultado estético, porém permitem retirada de poucas lesões por procedimento. Também possuem a vantagem de serem o melhor método quando o neurofibroma cutâneo se encontra perto de estruturas que não podem ser danificadas, como pálpebras, mamilos, genitais e feixes nervosas ou vasculares.

 

2) MEDICAMENTOS

Até o momento não existem medicamentos tópicos ou sistêmicos (via oral ou injetável) recomendados para o tratamento dos neurofibromas cutâneos. É importante esclarecer que não serão mencionados aqui os tratamentos específicos para neurofibromas plexiformes.

Os Nfc derivam inicialmente da proliferação descontrolada das células de Schwann (as células especiais que formam a bainha que encapa os nervos). Entretanto, apesar da origem dos neurofibromas cutâneos ser a mutação dessas células, o tumor final é uma combinação de células de naturezas diferentes, de um meio extracelular desorganizado e da liberação de uma série de substâncias que contribuem para o crescimento do tumor.

Células do sistema imunológico fazem parte da constituição dos neurofibromas cutâneos, especialmente os mastócitos que são recrutados para o local através da ativação química (via receptores kit em sua superfície). Uma vez no local, os mastócitos liberam inúmeras substâncias que contribuem para o crescimento tumoral.

Macrófagos são outras células do sistema imunológico encontradas nos neurofibromas cutâneos, mas seu efeito é desconhecido.

Fibroblastos (as células que fabricam colágeno), estão presentes em grande quantidade e reagem à substância TGF-B (transforming growf factor beta), liberada pelos mastócitos, produzindo quantidades excessivas e desorganizadas de colágeno.

Outros tipos de células como queratinócitos, melanócitos e adipócitos são encontradas em torno dos neurofibromas cutâneos, mas parecem não ter participação no seu desenvolvimento e crescimento.

Embora o mecanismo de formação do Nfc não seja completamente conhecido, a teoria primária é que os Nfc se desenvolvem a partir de uma resposta imunológica mal adaptada e descontrolada e um excesso de fibrose de colágeno que surge em torno das células de neoplásicas Schwann afetadas pela mutação do gene NF1.

Os medicamentos já testados para tratamento dos neurofibromas procuram agir em uma ou mais das diferentes rotas químicas que regulam esses processos acima citados.

 

Cetotifeno

Os mastócitos são células do sistema imunológico presentes na pele que liberam uma série de substâncias (num fenômeno chamado degranulação) que contribuem para o crescimento e manutenção dos neurofibromas cutâneos. Dentre elas, pode-se citar o TGF-B (transforming growf factor beta) que estimula a produção de colágeno pelos fibroblastos; a histamina; o VEGF (vascular endotelial growf fator); o fator de crescimento derivado de plaquetas; e o fator de crescimento de fibroblastos.

O cetotifeno é um medicamento que quimicamente funciona como um antagonista dos receptores H1 presentes nos mastócitos, funcionando como um estabilizador dessas células, diminuindo o fenômeno de degranulação que libera essas substâncias. Em um estudo com 10 pacientes, esse medicamento mostrou-se útil para diminuição de dor e coceira associado aos neurofibromas cutâneos.

O estudo também sugeriu, embora com resultados não-consistentes, que possa ter ocorrido uma diminuição da velocidade de crescimento dos tumores ao longo de 3 anos de tratamento contínuo (essa hipótese ainda carece de mais estudos para confirmação). Em um relato de caso de uma criança que iniciou uso de cetotifeno e manteve o tratamento por 30 anos, sugere-se que o tratamento provocou uma escassez de neurofibromas cutâneos e um padrão monótono e uniforme daqueles presentes, os quais eram pequenos e em sua maioria planos ou levemente sésseis.

Ainda não foram realizados ensaios clínicos duplo-cegos controlados por placebo (um tipo de pesquisa científica ideal) para avaliar a eficácia do cetotifeno no tratamento dos neurofibromas cutâneos, mas pode-se imaginar que não seria útil para neurofibromas já maduros e sim para amenizar o estágio de crescimento nas fases bem iniciais.

 

Imiquimode

O imiquimod é um modificador da resposta imune que age como um agonista (estimulador) dos receptores TLR-7 (toll-like receptor 7). Um estudo avaliou uma aplicação tópica (sobre a pele) de imiquimod com concentração de 5% para depois medir o tamanho dos tumores com paquímetro e avaliar a intensidade da infiltração por células inflamatórias ao redor do local de aplicação.

Depois de 4 meses, os neurofibromas cutâneos mostraram 15% de redução do volume no grupo que usou o medicamento contra 10% de redução do volume no grupo placebo. A inflamação da pele (representando a presença de células de defesa) após tratamento prolongado foi baixa (5-10%), sugerindo que almejar uma melhora da resposta imunogenética com imiquimod não foi eficaz. Essa pesquisa desaconselha o uso de imiquimod para o tratamento de neurofibromas cutâneos.

 

Aintiinflamatórios não-esteroides (AINEs)

Células inflamatórias, incluindo leucócitos e macrófagos estão presentes nos neurofibromas cutâneos, mas seu papel é ainda desconhecido. Os AINEs agem inibindo as enzimas COX-1 e COX-2 e assim prevenindo a liberação das prostaglandinas (substâncias mediadoras da inflamação) pelos leucócitos e macrófagos.

Uma pesquisa que promoveu a injeção do anti-inflamatório diclofenaco mostrou que 48% dos tumores apresentaram uma resposta completa ou parcial, enquanto outros tiveram crescimento durante o tratamento. Outra pesquisa está avaliando a aplicação tópica (sobre a pele) de diclofenaco após abrir micro poros com um dispositivo a laser. O resultado em 7 pacientes ainda não foi publicado.

 

Everolimus e Sirolimus (rapamicina)

Alguns medicamentos são direcionados para agir diretamente sobre as células tumorais de Schwann. Essas células utilizam a cascata de reações químicas induzidas pela proteína RAS para estimular a rota de sobrevivência chamada m-TOR e as rotas de proliferação e transcrição chamadas RAF-MERK-ERK, todas elas responsáveis pela proliferação descontrolada das células de Schwann. A proteína NF1 (que infelizmente está ausente nas células tumorais) é responsável por inibir a ativação excessiva da proteína RAS, assim inibindo a ativação dessas cascatas químicas de multiplicação celular. A rota m-TOR é a principal reguladora do crescimento e metabolismo e, portanto, é importante na sobrevivência das células de Schwann tumorais.

O Sirolimus (rapamicina) e o everolimus são medicamentos que inibem a rota m-TOR. Ambos foram pesquisados em ensaio clínico para tratamento de neurofibromas plexiformes e tumor maligno da bainha de nervos periféricos, respectivamente. Embora o objetivo dos estudos não tenha sido avaliar os neurofibromas cutâneos, não foi reportada mudança durante o tratamento. Uma pesquisa sem grupo controle, avaliou que o everolimus não diminuiu o tamanho ou modificou o crescimento de neurofibromas cutâneos durante o tratamento. Ficou dúbio se não houve crescimento devido ao medicamento ou porque os neurofibromas estavam em estado maduro de aquiescência. Outro estudo avaliou que a aplicação de Sirolimus tópico duas vezes ao dia durante 6 meses reduziu efeitos colaterais. Entretanto, o uso dos medicamentos inibidores da rota m-TOR parece não ter impacto significativo nos neurofibromas cutâneos.

 

Selumetinibe

A rota RAF-MEK-ERK é importante reguladora da transcrição e crescimento celular, sendo fortemente correlacionada com desenvolvimento dos neurofibromas provocado pela ativação descontrolada da proteína RAS. O Selumetinibe é um medicamento oral que inibe a rota MEK e tem mostrado atividade contra muitos tipos de câncer. Está atualmente em andamento um ensaio clínico de fase II para o seu uso específico nos neurofibromas cutâneos. Um estudo recente investigou o uso do medicamento em 24 crianças que possuíam neurofibromas plexiformes inoperáveis, mostrando mais de 20% de redução no volume dos plexiformes em 70% das crianças.

 

Ranibizumabe e Sorefenibe

A substância sinalizadora de angiogênese (surgimento de novos vasos sanguíneos) chamada VEGF é altamente encontrada nos neurofibromas. O Ranibizumabe, um anticorpo contra a VEGF, foi injetado em neurofibromas cutâneos e comparado com tumores não injetados, avaliando seu volume e a pressão intersticial. Ainda não sabemos os resultados deste estudo, pois ainda não foram publicados.

O Sorefenibe, outro inibidor da VEGF, mostrou resultados significativos em diminuir o volume de neurofibromas plexiformes observados em ressonância nuclear magnética, mas a resposta nos neurofibromas cutâneos não foi avaliada. Um estudo avaliando a inibição simultânea da rota m-TOR pelo everolimus e da VEGF pelo bevacizumabe para avaliar o crescimento de neurofibromas plexiformes e tumores malignos da bainha dos nervos mostrou mínimos mudanças no crescimento dos neurofibromas cutâneos. Ficou dúbio se essa ausência de resposta se deve ao estudo não ter sido sensível o suficiente para medir a mudança nos neurofibromas cutâneos ou ao fato de eles se encontrarem no estágio de aquiescência (hibernação após o crescimento), quando a manutenção da sua existência não depende mais dessas rotas químicas.

 

Hormônios

Hormônios têm um papel significativo no desenvolvimento de neurofibromas cutâneos. Mulheres portadoras de NF1 podem apresentar rápido crescimento dos tumores durante a puberdade e a gravidez. As células de Schwann tumorais respondem ao estrógeno e progesterona com aumento da velocidade de proliferação in vitro.

Entretanto, em uma pesquisa com 59 mulheres portadoras de NF1 que usaram contraceptivos orais (apenas progesterona ou combinação estrógeno-progesterona) não revelou associação com o crescimento dos neurofibromas cutâneos. Assim, a relação entre os hormônios e os neurofibromas cutâneos é altamente evidente em alguns estudos, mas não em outros, sendo necessárias mais pesquisas para elucidar a questão.

Secreção aumentada de hormônio do crescimento foi observada em alguns pacientes, mas outros estudos mostraram diminuição da sua secreção, portanto o papel desse hormônio ainda é indeterminado.

 

Terapia Fotodinâmica (PDT)

Tem sido utilizada para tratar uma variedade de doenças dermatológicas proliferativas como ceratose actínica, carcinoma basocelular e linfoma cutâneo de células T, além de provocar morte de bactérias, fungos e vírus que causam verrugas ou molusco contagioso. Consiste em administrar uma substância fotossensibilizadora chamada ALA (ácido 5-aminiolevulínico) e depois iluminar as lesões com uma luz vermelha de banda larga. As células que captam a substância, ao serem iluminadas, morrem devido a uma reação química que causa destruição tecidual, recrutamento de células inflamatórias e dano vascular. Dois estudos estão sendo conduzidos para avaliar a terapia fotodinâmica com ALA para os neurofibromas cutâneos.

 

RESUMO GERAL

Devido a sua natureza benigna, os neurofibromas cutâneos não afetam a mortalidade dos pacientes com NF1, portanto as lesões assintomáticas ou sem preocupação estética devem ser manejadas apenas com aconselhamento.

Lesões sintomáticas que causam dor ou prurido devem ser fisicamente removidas.

Lesões que incomodam o paciente por causar problemas estéticos devem ser removidas em virtude da forte correlação entre os neurofibromas cutâneos e a diminuição da qualidade de vida.

Para lesões maiores que 2cm em estágio globular deve ser realizada remoção cirúrgica convencional com fechamento por sutura.

Para áreas cosmeticamente sensíveis como face, pescoço e busto, deve ser preferida a remoção cirúrgica convencional ou a biópsia modificada, pois diminuem a formação de cicatriz.

Foto coagulação pode substituir a biópsia modificada quando estiver disponível, embora a remoção completa da lesão fique incerta. Dado o número muito grande de lesões que acometem o abdome, peito e costas, sessões prolongadas com técnicas de resultado menos cosmético podem ser realizadas. Dentre essas, o laser de CO2 serve para lesões maiores que 5mm e a eletro dissecção para lesões menores de 5mm, sem a necessidade de sutura. Os riscos e benefícios devem ser discutidos com cada paciente.

Ainda são necessárias novas pesquisas e ensaios clínicos visando a intervenção nos neurofibromas cutâneos no primeiro estágio de desenvolvimento, antes de se tornarem tão evidentes.

O tratamento ideal para os neurofibromas cutâneos em pacientes com NF1 deveria prevenir o crescimento dos tumores antes do seu surgimento.

Como dito antes, se sabe que os neurofibromas cutâneos aumentam rapidamente de tamanho no estágio inicial, mas por fim atingem um estado de aquiescência permanecendo com tamanho imutável por anos. O estudo do fenômeno da aquiescência, do microambiente celular e imunológico e da deposição exagerada de colágeno nos neurofibromas cutâneos podem ser o alvo das futuras pesquisas na descoberta de medicamentos eficientes para diminuir ou evitar o crescimento da massa tumoral.

 

Tabela 1

Lista de estudos relacionados com a remoção física dos neurofibromas cutâneos

Tipo de remoção física Uso, características e eficácia Limitações e efeitos colaterais
Cirurgia Nfc maiores do que 4 cm; para áreas esteticamente importantes; histológico possível Pode necessitar de anestesia geral; requer especialista treinado; requer remoção da sutura; mais cara
Laser com CO2 Nfc pequenos até 2 cm; pode remover até 100 Nfc de uma vez; rapidez Alto risco de cicatrizes, equipamento caro; requer especialista treinado; histológico inviável
Biópsia modificada Nfc pequenos/médios até 2 cm; equipamento acessível; pode ser realizado por outros profissionais da saúde; para áreas esteticamente importantes; histológico possível; pode retirar mais de 10 Nfc por vez Requer remoção da sutura
Foto coagulação Nfc pequenos/médios menores que 1 cm; desconforto mínimo; anestesia local; baixo risco de cicatriz; para áreas esteticamente importantes; cicatrização por segunda intenção Equipamento caro; requer especialista treinado; histológico inviável
Eletro dissecação Nfc muito pequenos até 5 mm; pode retirar mais de 100 Nfc por vez; equipamento acessível; pode ser realizado por outros profissionais da saúde; cicatrização por segunda intenção Alto risco de cicatrizes; histológico inviável
Ablação por radiofrequência /diatermia Cirurgia rápida; cicatrização por segunda intenção Alto risco de cicatrizes; histológico inviável

 

 

Tabela 2

Lista de estudos realizados ou em andamento com medicamentos e seus efeitos sobre os neurofibromas cutâneos

Medicamento Alvo Benefícios Limitações
Cetotifeno mastócitos Diminuição da dor e coceira; relatos isolados de redução dos Nfc Sonolência
Imiquimode Receptor   toll Mudanças mínimas no tamanho dos Nfc Eritema, irritação
Antinflamatórios

(diclofenaco injetável)

 COX1/COX2 Redução em metade dos casos Eritema, irritação
Terapia fotodinâmica necrose Resultados ainda não publicados Eritema, irritação
Imatinibe c-KIT Sem efeito Alteração hemograma, riscos cardiovasculares, desconforto gástrico, complicações pulmonares
Rapamicina, Sirolimus e Everolimus mTOR Sem efeito Relativamente seguros
Selumetinibe MEK Nfc não estudado ainda ver nossa página
Ranibizumabe VEGF Efeitos mínimos Alteração da visão
Sorefenibe VEGF Nfc não estudado ainda Alteração da visão
Everolimus e bevacizumabe mTOR, VEGF Efeitos mínimos Hemorragias
Progesterona em alta dose Receptor progesterona Aumento dos Nfc Aumento da pressão arterial, alteração de humor e nausea

 

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Volta às aulas presenciais?

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Algumas famílias têm perguntado se suas crianças já devem voltar às aulas por causa da pandemia de COVID-19.

Todos sabemos que a escola é fundamental nas vidas das crianças, não apenas no aspecto do conhecimento, mas principalmente na sua socialização, amadurecimento e desenvolvimento da personalidade. Além disso, para cerca de 30 milhões de crianças no mundo, a escola é sua única fonte de alimentação regular.

Consultei colegas que estão estudando esta questão de forma sistemática e vejam abaixo que seus comentários (por ordem de chegada) mostram que não há uma única resposta para quando e como deve ser feito o retorno presencial às aulas.

Precisamos discutir esta questão de forma racional, científica e política.

 

Professor Unaí Tupinambás (Infectologista)

Respondeu verbalmente que considera que as crianças mais pobres devem retornar às escolas em Belo Horizonte, porque elas estão em condições de vulnerabilidade por falta de alimentação, violência doméstica, e outras dificuldades sociais que se agravaram com o aumento da pobreza e desigualdade.

No entanto, ele acha que se a família tem condições financeiras adequadas para realizar o ensino remoto emergencial, o retorno presencial deve ser adiado até controle adequado da pandemia. Este controle adequado seria quando tivéssemos menos de 50 casos por 100 mil habitantes. Para se ter uma ideia, hoje estamos em mais de 300 casos por 100 mil habitantes em BH.

Além disso, ele cobra que os professores e outros trabalhadores da educação deveriam ser considerados grupo prioritário para receber a vacinação.

Dr. Unaí enviou também um artigo científico que apresenta argumentos neste sentido (ver aqui: https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.01.044  )

 

Dra. Maria das Graças Rodrigues de Oliveira (Pediatra e Sanitarista)

Respondeu por escrito:

“Tenho visto e lido muitas discussões sobre este assunto.

Claro que é muito importante que as crianças voltem para a escola, pela sua socialização, pelo aprendizado, para a sua alimentação nos casos das famílias pobres, para que os pais possam trabalhar e para a redução da violência doméstica.

Entretanto, neste momento, quando estamos com um alto índice de transmissão do coronavírus (como a situação em Rondônia, por exemplo, que está muito grave), acho que não é o momento de volta às aulas.

Primeiramente, por causa do risco de adoecimento para as próprias crianças e seus familiares, para os professores e demais funcionários das escolas. Além disso, as escolas públicas não têm estrutura física para aplicar as medidas corretas de biossegurança exigidas neste momento.

Em São Paulo, por exemplo, os professores entraram em greve nesta semana, porque teriam que voltar às aulas.

Destaco no documento da Sociedade Mineira de Pediatria, divulgado em 05/12/2020, um parágrafo que considero pertinente na situação atual: “As evidências técnico-científicas sustentam que a situação epidemiológica de baixa transmissão comunitária consistente é indispensável para um retorno seguro ao ambiente escolar. É perfeitamente plausível que este retorno ocorra em momentos diferentes para cada município ou região considerada, mas sempre obedecendo a critérios rigorosos de cuidados e segurança em relação à possível transmissão da doença. Consideramos que determinar o momento ideal para a volta às aulas deve ser responsabilidade das autoridades, baseado nas situações e condições epidemiológicas locais, na capacitação das escolas para adoção e prática das medidas sanitárias, e no isolamento dos contatos e doentes” (ver aqui documento completo: https://www.smp.org.br/arquivos/site/posicionamento-smp-de-retorno-as-escolas_final.pdf )

 

Dra. Luíza de Oliveira Rodrigues (Clínica Médica)

Respondeu por escrito:

“Diante de algumas evidências e de muito debate sobre o assunto, tenho a impressão de que muitas pessoas usam os problemas que a COVID-19 só revela, e não os causa, para criticar as medidas sanitárias necessárias contra a pandemia.

 Por exemplo, o feminicídio aumentou. Por causa das medidas de distanciamento social? Não. Por causa da misoginia! As mulheres e as crianças estão mais expostas à violência doméstica sim, muito mais. Mas isso tem diversos fatores. Além de estarmos mais restritos ao domicílio, a pandemia aumentou o desemprego, a pobreza e o consumo de álcool (Abuso de álcool cresce na pandemia de coronavírus), que são fatores relacionados à violência doméstica (Violência doméstica, álcool e outros fatores associados: uma análise bibliométrica e Interface entre a violência conjugal e o consumo de álcool pelo companheiro). A solução não é evitar essas medidas de distanciamento social em momentos de alta transmissão comunitária, como o fechamento do comércio e das escolas, o que só nos exporia também à COVID, mas criar mecanismos efetivos para proteger as mulheres e as crianças, o que já era necessário antes da pandemia.

 As crianças não estão sofrendo acidentes domésticos por causa da quarentena, mas porque estão mais tempo em casa sem supervisão adequada. A solução não é expô-las também à COVID-19, mas sim criar redes efetivas de apoio, viabilizar uma licença parental remunerada para as famílias com crianças até 12 anos e outras medidas legais, sociais e econômicas.

 A grande falácia da pandemia é que os problemas que ela revela seriam resolvidos se a vida “voltasse ao normal”. Não serão. E podem ser ainda agravados pelo adoecimento e morte pela COVID-19. Temos que nos lembrar que quase metade das pessoas que morreram de COVID-19 no Brasil têm menos de 60 anos (https://www.thelancet.com/journals/lanres/article/PIIS2213-2600(20)30560-9/fulltext). E a pobreza é um fator de risco para violência doméstica e também para a morte por COVID-19.

 As crianças estão de fato em muito menor risco de morte por COVID-19, mas grande parte de seus pais e responsáveis não estão. As evidências ainda não são claras, mas parece que as crianças menores de 10 anos também não são grandes transmissores de COVID-19 (Prevalence of SARS-CoV-2 Infection in Children and Their Parents in Southwest Germany), porém, as maiores de 10 talvez sejam tanto quanto os adultos (ver aqui Factors Associated with Positive SARS-CoV-2 Test Results in Outpatient Health Facilities and Emergency Departments Among Children and Adolescents Aged 18 Years — Mississippi, September–November 2020 | MMWR e aqui Susceptibility to SARS-CoV-2 Infection Among Children and Adolescents Compared With Adults).

 As crianças de baixa renda estão passando fome porque dependem da merenda escolar e porque sua fome é decorrente da pobreza e da ausência de distribuição adequada de renda. Expor as crianças e suas famílias também à COVID-19 é a solução? Não. A solução é garantir uma cesta básica para essas crianças, pelo menos enquanto durarem as medidas sanitárias, e melhorar a distribuição de renda.

 As medidas de saúde pública necessárias, inclusive, protegem muito mais essas mesmas pessoas vulneráveis. Não dá pra culpar a pandemia por problemas que tem outras causas, que precedem a pandemia e que não se resolve criando outro problema, que é expor as pessoas vulneráveis a uma doença como a COVID-19.

 Claro que a retomada das aulas presenciais é desejável, por todos os benefícios que a escola pode oferecer às crianças. Mas os dados disponíveis até o momento deixam bem claro que a segurança da retomada depende de baixos níveis de transmissão comunitária, o que não está ocorrendo ainda na maior parte das cidades brasileiras, além de medidas de biossegurança nas escolas, o que também não está assegurado na maior parte das escolas, especialmente as públicas.

 Para garantir a redução da transmissão comunitária, diversos estudos demonstram que as autoridades deveriam fechar bares, restaurantes e academias de ginástica (Restaurantes e academias são os lugares com maior chance de transmissão da Covid entre pessoas sem máscara, dizem cientistas de Stanford), e outras atividades não essenciais e, aí sim, abrir as escolas! Mas é justamente o oposto do que se tem feito, demonstrando que colocar as crianças de volta nas escolas presencialmente, com segurança, não é uma prioridade dos governos.

 Dessa maneira, acredito que o debate social e político precisa focar nas soluções efetivas (como as que eu sugeri acima, cesta básica, redes de apoio, distribuição de renda, licença parental remunerada, fechamento de atividades e ambientes de alta transmissibilidade, etc.) para os problemas que a pandemia tem revelado. Senão, corremos o risco de, mesmo com muitas boas intenções e pensando somente no bem-estar das crianças e adolescentes, defender o mecanismo que de fato causa esses problemas (veja uma reflexão interessante aqui: https://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1413-81232020006702469&lng=en&nrm=iso&tlng=en).

 Afinal, toda crise humanitária expõe as feridas e os problemas de uma sociedade. A pandemia de COVID-19 expõe a miséria e a desigualdade causadas pelo capitalismo, especialmente em países como o nosso.”

Dra. Luíza também enviou textos sobre suas reflexões:

Community Transmission Index – COVID-19 | Coastal Health District

CDC finds scant spread of coronavirus in schools with precautions in place

https://www.scientificamerican.com/article/schools-have-no-good-options-for-reopening-during-covid-19/

Desigualdade social cresce nas metrópoles brasileiras durante a pandemia

 

Conclusão

Como podemos ver, além das medidas imediatas e urgentes de apoio às pessoas vulneráveis e para o controle da pandemia, precisamos enfrentar a estrutura injusta em que vivemos, senão a COVID será apenas mais uma entre outras crises humanitárias que devem surgir cada vez mais no futuro próximo.

Obrigado colegas Graça, Luíza e Unaí.

Lor

 

 

 

 

 

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