No quarto dia da Conferência do CTF em Washington (Estados Unidos), a Dra. Juliana Souza participou de alguns painéis e palestras e nos enviou seus comentários.
Carnitina para fadiga e fraqueza muscular na NF1 (Dra. Berman, da Austrália)
A proposta é estudar a suplementação de carnitina para melhorar a redução de força de adultos e crianças com NF1 (ver foto acima do estudo em fase 3).
A pesquisadora apresentou estudos com modelos animais e um estudo em fase 2 em crianças, com resultados e limitações, financiado pelo CTF, com 6 pacientes, mas os resultados, conforme fala da pesquisadora, foram animadores.
Estes estudos deram origem ao atual “Strength Trial” que está na fase 3, em andamento, com 20 voluntários, entre 12 e 17 anos.
Ficamos felizes em saber que nosso estudo no CRNF, sobre força muscular na NF1, foi a base deste projeto na Austrália (ver aqui trabalho de 2009 e aqui informações sobre força na NF1 em portugues).
Aguardemos estes novos resultados!!!
Quanto aos demais temas, nossas leitoras e leitores da AMANF vão nos desculpar, mas a temática foi destinada a pessoas muito especializadas nestes assuntos, o que torna bastante difícil evitarmos os termos técnicos, mas quem desejar saber mais, envie-nos um e-mail.
Painel – Abordagem das manifestações clínicas que se confundem com NF1 e Schwannomatoses
Manchas café com leite isoladas (Dr. De Luca, de Roma)
Diante da complexidade das doenças que envolvem o sistema nervoso e a pele (chamadas de facomatoses), devemos solicitar o painel genético de rasopatias para todos os pacientes que tiverem só MCL e efélide? Esta pergunta surgiu porque num caso de MCL isolada foi encontrada variante no gene LZTR1 (que está relacionado a rasopatias e schwannomatose), apesar do aspecto benigno, inicial, desta variante.
Neurofibromatose intestinal (Dr. Eric Legius, da Bélgica)
Reapresentação de um caso de Neurofibromatose Intestinal Hereditária, publicado pelo Riccardi pela primeira vez – vale a pena a atenção para as manifestações gastrointestinais em pessoas com NF1.
Neuropatia hipertrófica nas rasopatias (Dra. Dhamija, dos Estados Unidos)
A maior parte dos casos apresentados acontece na Síndrome de Noonan, são identificados por ultrassom e há dificuldade em diferenciar esta hipertrofia de um neurofibroma plexiforme no caso da NF1.
O Dr. Legius falou da importância de buscar por este tipo de alteração, especialmente na presença de dor neuropática.
Nota pessoal: lembrei do caso de uma paciente do CRNF com características semelhantes e acho importante revermos este caso.
Tumores da bainha do nervo periférico (Dr. Ronellenftisch, da Alemanha)
Tem sido identificada variante patogênica no gene ERBB2, que produz tumor em nervo periférico, causando edema e dor neuropática, mais comum em mulheres (interferência hormonal?) sem outros estigmas da NF1 e com mais de uma raiz nervosa acometida.
Variante genética comum a cinco casos de neurofibromatose espinhal ( Dra. Hashemi, da Holanda)
Foi encontrada uma variante genética patogênica no gene NF1 do tipo splice, que causou a forma espinhal da neurofibromatose em cinco pessoas. A neurofibromatose espinhal (SNF) é uma forma da NF1, caracterizada por neurofibromas bilaterais (comprovados histologicamente) de todas as raízes espinhais (e, eventualmente, de todos os principais ramos dos nervos periféricos) com ou sem outras manifestações da NF1 clássica.
Foi lembrado que a forma espinhal apresenta menos de 2% de pessoas sintomáticas e de 24-40% assintomáticas.
Foi comentado o estudo de Ruggieri et al ( 2015) que reviram 98 casos de SNF publicados e encontraram 3 grupos : A) famílias com a forma espinhal, B) indivíduos isolados com a forma espinhal; C) neurofibromas em múltiplas raízes mas não em todas. Além da redução da incidência de manchas café-com-leite, outras manifestações da NF1 foram menos frequentes. O teste molecular mostrou anormalidades comuns do gene NF1 em ambos os grupos, mas o risco de desenvolver SNF estava aumentado nas mutações tipo missense.
O diagnóstico genético parece estar recomendado para diagnóstico diferencial da forma espinhal com schwannomatose e outros genes.
Dr. Fisher compartilhou um caso de uma paciente que ele acompanha desde os 15 anos, agora com 30 anos, com todas as raízes nervosas acometidas e um tumor abdominal, com uma mutação KRAS, que usou o selumetinibe, com boa resposta do tumor abdominal, mas com crescimento acelerado das lesões espinhais exigindo interrupção do iMEK. Assim, sugeriu o cuidado na identificação genética e molecular destes pacientes antes de usar iMEK.
Terapias direcionadas aos problemas ósseos (Dr. Rios, dos Estados Unidos)
Foi observada melhora da densidade óssea ao tratar neurofibromas plexiformes próximos com iMEK, daí surgindo a pergunta se a medicação seria útil para o osso.
Mostrou que a patogênese molecular da pseudoartrose é a perda do segundo alelo (duplo hit), ocorrendo alterações metabólicas nas células NF1-/- da fratura nas cascatas MAPK e ERK, o que levou a um estudo in vitro – para células da fratura da pseudoartrose – com inibidores MEK, ainda em andamento.
Deformidades espinhais na NF1 (Dra. Larson, dos Estados Unidos)
Apresentou o analisador de escoliose em iPhone e indicou o guideline para o manejo das deformidades ósseas, semelhante ao adotado no CRNF ( ver aqui). Considerou o tratamento indicado para curvaturas grandes >40°/60° e sugeriu imagem – radiografia/TC duas vezes ao ano (de baixa dosagem) nos pacientes com escoliose com maior risco de ser distrófica. Lembrou a impossibilidade de fazer ressonância magnética depois da cirurgia que precisa colocar instrumentos metálicos para alongar a coluna.
A Dra. Andrea Gross comentou que alguns pacientes do estudo do Selumetinibe tinham neurofibromas plexiformes junto à coluna vertebral que responderam ao iMEK, mas seu defeito ósseo seguiu evoluindo.
Entendendo a displasia óssea na NF1 (Dra. Elefteriou, dos Estados Unidos)
A hipótese para o surgimento da displasia seria a perda total da neurofibromina (duplo hit) no osteoblasto, desencadeando uma situação de senescência do microambiente, que produziria os efeitos nos ossos.
Isso explicaria a melhor resposta à associação do iMEK com os bifosfonatos, de onde vem a proposta de usar algo que possa interromper a senescência dos osteoblastos.
Amanhã teremos as notícias do último dia do evento!
No quarto dia da Conferência do CTF em Washington (Estados Unidos), a Dra. Juliana Souza participou de painéis e palestras e nos traz os comentários dos participantes do evento sobre a sessão de posters onde ela apresentou outro trabalho científico desenvolvido em nosso CRNF (ver aqui nos anais do Congresso os resumos em inglês).
A seguir o resumo do nosso trabalho apresentado (em português).
Título
A terapia com inibidores de MEK pode ser descontinuada com segurança em um neurofibroma plexiforme responsivo? Um relato de caso
Souza JF (M.D., Ph.D.); Rezende NA (M.D., Ph.D.), Cota BCL (M.D., Ph.D.), Rodrigues LO (M.D., M.Sci.), Rodrigues LOC (M.D., Ph.D.). Centro de Referência Ambulatorial de Neurofibromatose (CRNF), Hospital das Clínicas (HC), Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG), Brasil, rodrigues.loc@gmail.com
Introdução
O uso de inibidores de MEK (MEKi) tem sido recomendado para o tratamento de neurofibromas plexiformes sintomáticos inoperáveis (ISPN) em indivíduos com tipo de neurofibromatose (NF1) (1,2). Seguindo nosso protocolo de atendimento clínico para terapia MEKi no tratamento de ISPN (3), iniciamos o tratamento em um paciente do sexo masculino de 9 anos (DBF) com um extenso neurofibroma nodular em formato plexiforme afetando a pelve e o membro inferior direito (Figura 1A), acompanhado de dor neuropática intratável sem resposta à terapia anterior, incluindo imatinibe. O PET-CT pré-tratamento não mostrou transformação maligna. O acesso ao selumetinibe foi concedido por ordem judicial, e a terapia oral começou a ser de 25 mg/m² , duas vezes ao dia em ciclos de 28 dias a partir de dezembro de 2023.
Objetivo deste resumo
Explorar considerações clínicas sobre a descontinuação da terapia com selumetinibe, com foco no momento mais adequado, critérios e estratégias para interromper o tratamento com segurança sem causar crescimento tumoral ou recorrência da dor neuropática, seja devido à preferência do paciente ou limitações financeiras (4).
Métodos
Os exames de ressonância magnética foram realizados a cada 6 meses, pois a análise volumétrica de ressonância magnética não estava disponível em nossa instituição. Os níveis de dor foram avaliados usando uma escala de dor padronizada e as medições da circunferência da coxa foram feitas antes e durante o tratamento (dezembro de 2023 a abril de 2025) (Ver gráfico abaixo).
Figura 1 – Fotos dos membros inferiores de uma criança com NF1 acompanhada no CRNF por 8 anos, com ressonância magnética mostrando a extensão do neurofibroma nodular (do tipo plexiforme) e a evolução do perímetro das coxas ao longo dos anos, com e sem selumetinibe.
Resultados
Após 3 meses de tratamento, DBF relatou melhora significativa no controle da dor, uso de analgésicos não opioides de forma intermitente, e melhora na qualidade de vida, incluindo o retorno às atividades físicas na escola. Além disso, a família do paciente relatou uma percepção subjetiva de crescimento lento do ISPN, embora a ressonância magnética não tenha mostrado uma redução no tamanho do tumor (Figura 1B). O Gráfico 1 ilustra as mudanças na circunferência da coxa de 2018 a 2025. Em abril de 2025, as avaliações clínicas indicaram melhora sustentada da dor, qualidade de vida e diminuição da taxa de crescimento do tumor (Figura 1B), com eventos adversos mínimos relatados.
Conclusão
A avaliação clínica mais recente levou a uma avaliação entre a família do paciente e a equipe médica sobre os próximos passos do tratamento. Dado que o medicamento é aprovado pela FDA (e pela ANVISA no Brasil) sem protocolo prescrito para descontinuação quando as respostas ao tratamento são favoráveis, a questão de quando e como interromper a terapia permanece obscura.
Acreditamos que é hora de a comunidade NF se envolver em uma discussão completa sobre os resultados da interrupção da terapia MEKi para neurofibromas plexiformes. Esse diálogo é particularmente importante para apoiar melhor os indivíduos que podem não ser capazes de tolerar os efeitos colaterais, não podem pagar pelo tratamento ou preferem interromper a medicação.
Palavras-chave: neurofibromatose, neurofibromas plexiformes, inibidores de MEK, selumetinibe, cuidados clínicos Conflito de interesse: nenhum. Financiamento da AMANF – Associação Mineira de Apoio aos Portadores de Neurofibromatose
Referências
- Selumetinib in children with inoperable plexiform neurofibromas. Gross AM, Wolters PL, Dombi E, et al. N Engl J Med. 2020;382:1430–1442.
- Selumetinib in children with neurofibromatosis type 1 and asymptomatic inoperable plexiform neurofibroma at risk for developing tumor-related morbidity. Gross AM, Glassberg B, Wolters PL, et al. Neuro Oncol. 2022;24:1978–1988.
- Clinical Care Protocol to use selumetinib as a treatment for inoperable plexiform neurofibromas – a proposal. Rodrigues LO, Rezende NA, Cota BCL, et al. European Neurofibromatosis Meeting, 2020, Rotterdam. European Neurofibromatosis Meeting Abstracts & Presentations, 2020. https://amanf.org.br/atendimento-medico/selumetinibe/
- Challenges of selumetinib therapy for neurofibromatosis in a resource-limited setting. Khalaf T M, Alqadhi A A. 2025. Cureus 17(3): e81071.
Alguns dos comentários de participantes do evento que compareceram ao poster.
- Um médico falou sobre o que aconteceu quando ele interrompeu o uso do selumetinibe numa pessoa com glioma óptico (provavelmente uma paciente de algum estudo clínico) e houve a necessidade de trocar para a quimioterapia tradicional (no caso do glioma há esta opção, mas não nos neurofibromas): a paciente teve efeitos colaterais (dermatológicos) mais intensos após a puberdade (acne) com o selumetinibe e o glioma voltou a crescer com a interrupção da medicação.
- Outro médico, norte americano (que já trabalhou em Curitiba), conversou com colegas sobre o mesmo dilema enfrentado com um adolescente usando selumetinibe para um neurofibroma difuso mediastinal e mencionou uma proposta de redução progressiva da dose (desmame), evitando interrupção súbita. Ambos falaram de novo crescimento do tumor após a interrupção da medicação.
- A maior parte das pessoas compartilhou que este é um grande dilema que elas também têm enfrentado. Todas estão em busca de informações sobre o que acontece com a interrupção dos iMEK. Uma das médicas disse que o título do nosso pôster deveria ser “a questão de um milhão de dólares”.
- Houve relatos de pacientes, na maior parte adolescentes, que perguntam quanto tempo mais terão que usar o medicamento.
No geral, a percepção foi de que este tema é muito importante e está presente em diversos paineis, conferências e temas livres (posters) do evento.
AMANHÃ TRAREMOS A CONTINUAÇÃO DO RELATO DOS PAINEIS E CONFERÊNCIAS DA SEGUNDA FEIRA 23/06/25
No terceiro dia da Conferência do CTF em Washington (Estados Unidos), a Dra. Juliana Souza e o Dr. Bruno Cota participaram de painéis e palestras e apresentaram os dois trabalhos científicos desenvolvidos em nosso CRNF aprovados pela comissão científica (ver aqui nos anais do Congresso os resumos em inglês).
Na foto, Dra. Juliana diante do pôster do Dr. Bruno (ver abaixo o pôster mais nítido).
Apresentamos abaixo o relato da Dra. Juliana Souza, pois o Dr. Bruno Cota teve que retornar ao Brasil por problema de saúde em sua família, para quem desejamos pronta melhora.
Domingo 22/06
Minha impressão geral é de que foi um dia dedicado aos esforços atuais e às inovações que podem auxiliar no tratamento de manifestações tumorais da Neurofibromatose do tipo 1 (NF1) e Schwannomatoses (SWN), especialmente dos tumores malignos da bainha do nervo periférico (TMBNP) e schwannomas vestibulares.
- Algumas informações podem ser destacadas em estudos com modelos animais:
- As células cancerosas podem se recuperar da senescência induzida por quimioterapia e radioterapia e voltar a se dividir e crescer o tumor. A droga ABT-236 em estudo (ver resumo nos anais) pode promover a apoptose (morte da célula cancerosa).
- Foram apresentadas diferentes associações de compostos, que atuam em diferentes pontos das cascata RAS/ERK, testados in vitro e em modelos animais, com avaliação do efeito na proliferação e crescimento celular.
- A inibição da proteína do estresse térmico tipo 2 (iSHP2) no tratamento do TMBNP e a combinação do iSHP2 e CDK4 foi efetiva no modelo animal com TMBNP, parecendo conferir atividade antitumoral mais profunda e duradoura.
- A inibição da Quinase de Adesão Focal no crescimento dos schwannomas e preservação da audição está sendo estudada, assim como o Brigatinib, mencionado anteriormente.
- Inibição da via FAK tem relação com inativação dos mastócitos e pode haver sinergismo na inibição FAK e inibidores da via MEK (iMEK)
- Alguns destaques foram mencionados na prevenção do câncer foram discutidos, utilizando biomarcadores para detectar mais cedo, o que seria desejável, mas o que temos atualmente é biópsia com limitações e o PET, que é sensível mas inespecífico.Outras possibilidades apresentadas foram:
- Detectar o DNA tumoral na circulação (biópsia líquida) com múltiplas classes de potenciais marcadores.
- Menção a uma abordagem multi-ômica, ou seja, integrando a análise de DNA, RNA, proteínas e outros produtos do metabolismo celular.
- Como anda a terapia gênica na NF1?
- Pergunta-se: corrigir a expressão gênica da NF1 seria suficiente para corrigir as alterações teciduais da NF1?
- Um modelo animal está em construção, mas há limitações para a terapia gênica, como o fato de haver muitas variantes patogênicas, ser um gene grande, grande expressão na vida embrionária e outras.
- Inteligência Artificial pode ser usada na definição de biomarcadores?
- Questões sobre a habilidade de digitalizar a histopatologia;
- A possibilidade de identificar subtipos histológicos e moleculares, que podem individualizar o tratamento.
- Usou o exemplo dos gliomas de baixo grau.
- Papel do exercício físico na NF1
- Exercício voluntário atenua crescimento tumoral em modelo animal (ca de mama) – modelo animal heterozigoto
- Nf1 4,9 vezes mais chances de ca de mama
- 30% dos ca de mama têm mutação somática do gene nf1
- Atividade física de alta intensidade diminui o risco de Ca de mama em 20% ( população geral)
- No estudo apresentado por ela, animais sedentários e ativos não apresentaram alteração no peso;
- Perda do gene nf1 não modificou a composição corporal basal (há controvérsias…)
- A atividade física voluntária atrasou o surgimento dos tumores de mama e atenuaram seu crescimento
Abaixo apresentamos a versão em português do trabalho do Dr. Bruno sobre os benefícios da prática musical sobre as dificuldades cognitivas de pessoas com NF1. Amanhã apresentaremos o trabalho apresentado pela Dra. Juliana e os comentários que foram feitos sobre o pôster.
Em resumo, Dr. Bruno e sua equipe de colaboradores realizaram práticas musicais num grupo de pessoas com NF1 durante seis meses e mediram diversos indicadores cognitivos e da atividade cerebral relacionada ao processamento dos sons. Comparando os testes realizados antes e depois da prática musical, os resultados mostraram melhora significativa das funções cognitivas. Este estudo sugere que a prática musical seja útil no tratamento das pessoas com NF1.
Veja abaixo o resumo que foi apresentado em Washington (em português).
Foto do poster do Dr. Bruno exposto no CTF
Título
Efeitos da Prática Musical nas Funções Auditivas e Executivas em Indivíduos com Neurofibromatose Tipo 1
Autores: Bruno Cezar Lage Cota (PhD), Luciana Macedo Resende (PhD), Juliana Ferreira Souza (PhD), Luiz Oswaldo Carneiro Rodrigues (PhD), Julia Lemes de Medeiros, Maila Araújo Pinto, Marina Silva Corgosinho, Vitória Perlin Santiago, Jamile Noeli Andrade, Gabriela Poluceno Pereira, Thais Andreza Oliveira Barbosa, Ana Letícia Ferreira Santos de Ávila, Nilton Alves de Rezende (PhD).
Instituição: Centro de Referência em Neurofibromatose, Hospital das Clínicas, Universidade Federal de Minas Gerais, Brasil
Financiamento: AMANF
Conflitos de interesse: nenhum
Introdução
A neurofibromatose tipo 1 (NF1) é um distúrbio genético multissistêmico frequentemente associado a prejuízos nas funções executivas e no processamento auditivo, incluindo a percepção musical.
Objetivo
Examinar a relação entre déficits de função auditiva e executiva em indivíduos com NF1 e avaliar os potenciais efeitos terapêuticos da prática musical nesses domínios.
Métodos
Vinte e cinco indivíduos com NF1, com idades entre 13 e 25 anos, foram submetidos a um programa de treinamento musical de seis meses e foram avaliados pré e pós-intervenção por meio de uma bateria abrangente de testes.
O processamento auditivo foi avaliado com o teste Gaps in Noise (GIN), Pitch Pattern Sequence (PPS) e potenciais evocados auditivos de longa latência (P1-N1-P2 e Mismatch Negativity – MMN).
A percepção musical foi medida usando a Bateria de Avaliação de Amusia de Montreal (MBEA). As funções executivas foram avaliadas com o Teste de Fluência Verbal Switch (SVFT), Span de Dígitos, Tarefa de Toque de Bloco de Corsi, Teste de Cinco Dígitos (FDT), Teste de Cinco Pontos (T5P) e Teste de Rede de Atenção (ANT).
Resultados
Foram observadas correlações significativas entre as medidas musicais, auditivas e de função executiva, incluindo: MBEA e T5P (p = 0,013, r = 0,509), latência MBEA e MMN (p = 0,009, r = -0,669), GIN e Corsi (p = 0,017, r = -0,515), PPS e ANT (p = 0,006, r = -0,563) e PPS e Digit Span (p = 0,019, r = 0,506).
O treinamento musical levou a melhorias nas funções executivas, particularmente flexibilidade cognitiva (FDT: p = 0,015, η² = 0,124), troca de tarefas (FDT: p = 0,030, η² = 0,155) e fluência verbal (SVFT: p = 0,011, η² = 0,158).
O processamento auditivo também melhorou, evidenciado pelo aumento dos escores do GIN (p = 0,017, η² = 0,042) e redução da latência do MMN (p = 0,001, η² = 0,365).
Conclusão
Os achados sugerem uma forte relação entre as funções auditivas e executivas em indivíduos com NF1 e indicam que a prática musical pode ter efeitos benéficos sobre esses sistemas cognitivos, apoiando seu uso como estratégia terapêutica complementar.