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Como saber se o tumor é benigno ou maligno?

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Nas pessoas com neurofibromatose do tipo 1 (NF1), frequentemente precisamos esclarecer se um tumor é um neurofibroma ou se este neurofibroma sofreu uma transformação maligna, o que ocorre em cerca de 5 a 10% dos neurofibromas plexiformes e nodulares.

Essa dúvida ocorre quando uma pessoa com NF1 apresenta um tumor, um neurofibroma plexiforme ou um neurofibroma nodular – já existente, que cresceu rapidamente ou mudou de consistência (ficou mais duro e firme) ou começou a doer (dor forte e persistente) ou atrapalhou a função neurológica ou mais de uma destas mudanças ao mesmo tempo.

Nessa situação acima, temos que agir rapidamente para esclarecer se continua sendo um neurofibroma benigno ou se uma parte dele sofreu transformação para Tumor Maligno da Bainha do Nervo Periférico (TMBNP).

Os TMBNP são tumores agressivos que precisam ser retirados cirurgicamente o mais breve possível, pois não respondem bem à quimioterapia e nem à radioterapia.

 

Diante dessa dúvida, quais são nossas condutas?

 Nos últimos meses, discutimos este problema nas reuniões da equipe do Centro de Referência em Neurofibromatoses do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais (Dra. Juliana de Souza, Dra. Luíza Rodrigues, Dra. Hérika Martins, Dra. Carolina Feitosa, Enfermeira Marina Corgosinho, Dr. Bruno Cota, Dr. Nilton Rezende, Dr. Renato Viana e Dr. Lor).

Resumimos abaixo algumas das nossas conclusões sobre como saber se um tumor é benigno ou maligno.

 

  • Podemos realizar uma Biópsia

A retirada de uma parte do tumor (por agulha ou por cirurgia) e sua análise no laboratório seria o padrão mais confiável para definirmos se houve a transformação maligna, mas a biópsia apresenta alguns problemas nas pessoas com NF1.

A biópsia pode ser útil em outros tipos de câncer, quando todo o tumor é canceroso. Assim, qualquer fragmento colhido pela agulha poderá mostrar o tumor maligno.

 Na NF1 não acontece assim. Nos neurofibromas, a transformação maligna geralmente ocorre em parte do tumor. Então, a biópsia pode colher um fragmento da parte maligna e confirmar o diagnóstico e ajudar a salvar a vida da pessoa.

No entanto, a biópsia por agulha pode pegar apenas um fragmento da parte que continua sendo neurofibroma e não revelar o grande perigo que está ao lado.

Portanto, nas pessoas com NF1, não confiamos na biópsia com agulha quando o resultado é negativo (ver mais informações aqui).

 Além disso, para o acompanhamento de neurofibromas ao longo dos anos, biópsias repetidas podem não ser o método mais confortável para as pessoas. Então, precisamos contar com outros métodos que nos ajudem a esclarecer se um neurofibroma sofreu transformação maligna.

 

  • Podemos recorrer aos métodos de diagnóstico por imagens

Em 2022, cientistas chineses (Liu e colaboradores) publicaram uma revisão dos métodos diagnósticos da transformação maligna de neurofibromas, incluindo aqueles disponíveis e outros em estudo, como a Inteligência Artificial (ver aqui o artigo completo, em inglês).

Apesar do número relativamente pequeno de estudos científicos, por causa da NF1 ser uma doença rara, há vantagens e desvantagens de cada método, que serão resumidas a seguir.

Ultrassom

O ultrassom é um método não invasivo e econômico.

Quando um neurofibroma se torna maligno o ultrassom mostra tumores lobulados, com aspecto heterogêneo, com sinais de ampla circulação sanguínea.

No ultrassom de alta resolução, podem ser encontrados sete sinais sugestivos de transformação maligna:

  • Tumores maiores do que 5 cm
  • Crescimento rápido em semanas ou meses
  • Margens irregulares com edema
  • Aspecto heterogêneo
  • Aspecto infiltrativo
  • Vascularização estenótica, oclusiva, trifurcada e arcaica (enquanto nos benignos é hierárquica)
  • Contraste aumentado na periferia e inalterado no centro do tumor

No entanto, pelo fato do ultrassom ser um método que exige a presença do médico para ser realizado, seu acesso é mais difícil do que a ressonância magnética ou a tomografia, que podem ser realizados por pessoas com formação técnica. Além disso, a necessidade de realização de ultrassonografia com contraste para identificar a diferença de distribuição dele entre periferia e centro, torna o acesso ao exame ainda mais difícil.

Ressonância Nuclear Magnética (RNM)

A RNM é o método atualmente preferido para identificar tumores malignos, porque apresenta melhor resolução para tecidos moles, como são os neurofibromas.

Na RNM, nas imagens em T1, os neurofibromas benignos e o TMBNP são difíceis de distinguir, mas alguns achados ajudam a definir a possível malignidade:

  • Sugestivos de TMBNP:
    • Tamanho dos tumores maiores do que 5 cm
    • Imagens em T1 com gadolínio com aumento periférico da intensidade no TMBNP (e central nos neurofibromas)
    • Presença de hemorragia, necrose e aspecto cístico
    • Tumores com margens borradas (“em penugem”) e com edema ao redor
  • Sugestivos de neurofibromas benignos:
    • Massas bem definidas com alta intensidade em T2
    • Presença de área central menos intensa – o “sinal do alvo”

Com estes critérios, alguns estudos sugerem cerca de 65% de sensibilidade e 90% de especificidade para detecção do TMBNP.

A RNM funcional pode aumentar a sensibilidade para 88% e a especificidade para 94% se considerar os índices de difusão.

A RNM em 3 dimensões pode auxiliar na detecção precoce de aumentos volumétricos dos tumores e a arga tumoral aumentada na ressonância de corpo inteiro também pode sugerir a possibilidade de transformação maligna.

Limitações da RNM são:

  • É um método dependente da subjetividade do examinador
  • Há poucos estudos com os neurofibromas “atípicos” (tumores com padrão intermediário entre benigno e maligno)

 

Tomografia computadorizada (TC)

Não dispomos ainda de critérios seguros para distinguir neurofibromas de TMBNP apenas com a TC. Alguns estudos estão associando a TC com aprendizado de máquina (inteligência artificial) e podem no futuro trazer uma contribuição a esta questão.

Novamente, temos que observar que quanto à ressonância magnética e tomografia, uma vez que para alguns dos critérios estabelecidos para a distinção do tumor maligno é necessária a administração de contraste, é necessário que um médico esteja presente.

Positron Emission Tomography (PET)

 O método mais popular combina o PET com a CT (PET/CT), usando o contraste radioativo 18F-FDG.

Os achados mais importantes dos TMBNP no PET/CT são:

  • Aumento da captação do contraste (SUV maior que 3,15)
  • Heterogeneidade da captação

Limitações do 18FDG-PET/CT são:

  • Sobreposição de SUV entre neurofibromas atípicos e TMBNP
  • Sensibilidade 100% lesões assintomáticas – especificidade para negativo 100% – especificidade para positivo 46%
  • Custo elevado

Alguns estudos estão sendo realizados com novos marcadores, como 68Ga-PSMA PET/CT e 11-Metionina, mas ainda não temos um consenso sobre seu uso nas pessoas com NF1.

 

Combinação de PET com RNM (PET/RNM)

 Ainda com poucos estudos em NF1 e sem disponibilidade em nosso meio.

Radiogenômica

Trata-se de novos métodos em estudo, que procuram associar os resultados das imagens com análise genética. Alguns dos autores do estudo (Liu e outros) dividiram o gene NF1 em 5 domínios e associaram com dados clínicos e imagens de RNM e encontraram forte correlação com a transformação maligna.

 

Conclusões

Ainda não temos um consenso internacional, mas o indicador mais forte de transformação maligna é o aumento significativo do tamanho de um neurofibroma.

Nosso desafio futuro será encontrar correlações entre imagens e os 6 tipos histológicos de tumores mais comuns na NF1:

  • Neurofibroma
  • Neurofibroma com atipias celulares
  • Neurofibroma celular
  • ANNUBP – neurofibromas atípicos de potencial biológico incerto
  • TMBNP de baixo grau
  • TMBNP de alto grau

Por enquanto, precisamos verificar em nosso meio a viabilidade do ultrassom contrastado e a disponibilidade de ultrassonografistas com expertise nesse tipo de exame, para que possamos considerá-lo na nossa rotina de cuidados. Além disso, no fututo, combinar métodos e avançar nos estudos com inteligência artificial.

 

Belo Horizonte, 13 de julho de 2023

 

 

 

 

 

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É possível prever as complicações da neurofibromatose?

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Para as pessoas com neurofibromatose do tipo 1 (NF1) é difícil aceitar que a medicina científica ainda não pode dizer exatamente como a sua doença irá evoluir ou quais serão as complicações.

Elas geralmente nos perguntam se não poderíamos fazer um exame de DNA, uma biópsia ou uma ressonância magnética para saber o que pode acontecer.

Cada pessoa com NF1 apresenta manifestações clínicas tão diferentes das demais que fica difícil reunir várias pessoas (com os mesmos problemas) para formar grupos semelhantes, para que possam ser estudados cientificamente e sabermos como prever as complicações.

Já escrevemos sobre esta questão (ver aqui), mas vamos esclarecer por que precisamos cuidar de forma individual das pessoas com NF1, porque cada uma delas se encontra num determinado ponto do Espectro de Manifestações da Neurofibromatose do tipo 1.

 

O problema começa no diagnóstico

Uma pessoa precisa apresentar pelo menos dois dos sete critérios diagnósticos (ver aqui) para dizermos com segurança que ela tem NF1.  Assim, uma criança, por exemplo, pode apresentar dois, três, quatro, cinco, seis ou todos os sete critérios diagnósticos. Alguém pode ter as manchas café com leite e glioma óptico, outro pode apresentar um neurofibroma plexiforme e variante patogênica no gene NF1. Outra, manchas café com leite e neurofibromas cutâneos, e assim por diante.

Somente considerando os 7 critérios diagnósticos, temos mais de 100 combinações possíveis de situações que indicam o diagnóstico de NF1. Mesmo levando em conta que manchas café com leite (MCL), efélides e neurofibromas cutâneos (nfc) estão presentes em mais de 90% das pessoas adultas com NF1, ainda assim teremos dezenas de possibilidades diferentes de situações diagnósticas.

Se também levarmos em conta a gravidade das manifestações, que variam de mínima, leve, moderada ou grave (ver aqui), descobrimos que cada pessoa com NF1 pode ter uma das 100 possibilidades de diagnósticos combinadas com 4 níveis de gravidade. Ou seja, estamos diante da possibilidade de centenas de situações clínicas diferentes.

Para quem tem dificuldade com a matemática, a situação já está ficando complicada, não é?

Mas resumindo, a NF1 se manifesta em centenas de formas clínicas diferentes e cada uma delas pode ter uma evolução própria.

 

O exame de DNA não pode esclarecer como será a evolução da NF1?

Muitas pessoas esperam que o exame do painel genético para o gene NF1 possa trazer respostas sobre a evolução da doença.

De fato, em cerca de 1 em cada 10 resultados do exame genético encontramos a perda de metade do material genético (chamada de deleção – ver aqui). Sabemos que as pessoas com deleção apresentam mais complicações, então tomamos alguns cuidados adicionais no seu acompanhamento.

No entanto, 9 em cada 10 resultados do exame genético em pessoas com NF1 vão apresentar o que chamamos de variante patogênica, quer dizer que foi encontrada uma mudança no código genético capaz de atrapalhar a produção da proteína neurofibromina e causar a doença.

Acontece que existem mais de 3 mil variantes patogênicas já identificadas! Assim, só foi possível estabelecer alguma relação entre a variante encontrada e certas manifestações clínicas em poucas das variantes patogênicas (ver aqui e no final do texto quais são essas poucas variantes conhecidas) [i].

Além disso, para complicar um pouco mais, o resultado do exame genético pode vir assim:

  • Variante benigna (sem manifestações clínicas)
  • Variante provavelmente benigna (provavelmente sem manifestações clínicas)
  • Variante de significado incerto (quer dizer que não sabemos se pode ou não causar manifestações clínicas)
  • Variante provavelmente patogênica (provavelmente haverá manifestações clínicas)
  • Variante patogênica (certamente encontraremos manifestações clínicas).

Em outras palavras, podemos ter desde um resultado mostrando uma variante benigna, por exemplo uma das variantes que causam uma ou duas manchas café com leite, que ocorrem em certas famílias sem produzir doença (ver aqui), até outra variante entre as milhares de patogênicas que causam duas ou mais das manifestações da NF1.

Portanto, na maioria das vezes, o exame do DNA nos ajuda a saber se os dados clínicos são decorrentes ou não da presença de uma variante genética, mas o painel genético não é capaz de prever a evolução da doença numa determinada pessoa com NF1.

Isto acontece porque o gene NF1 faz parte de milhares de outros genes que constituem o genoma de uma pessoa, que é praticamente único em todo o universo. Assim, a variante genética do gene NF1 vai interagir com os demais genes, resultando numa expressão clínica diferente e única para cada genoma.

Até mesmo os gêmeos idênticos (univitelinos), – que obrigatoriamente possuem a mesma variante do gene NF1 e compartilham entre si o restante dos demais genes do genoma, apresentam formas clínicas diferentes da NF1, por causa dos chamados efeitos “epigenéticos”, ou seja, alterações no funcionamento dos genes depois da fecundação. Por exemplo, um dos irmãos gêmeos pode apresentar um neurofibroma plexiforme e o outro não.

Resumindo, a análise do DNA pode nos ajudar a compreender o estado clínico de uma pessoa com NF1, mas não é capaz de prever sua evolução.

 

Uma biópsia poderia esclarecer?

Outro recurso que pode ser utilizado para orientar o cuidado das pessoas com NF1 são as biópsias em determinadas situações. Recolhemos um fragmento de um tecido e o analisamos para saber se é um tumor, qual o tipo deste tumor e se ele é benigno ou maligno.

Os neurofibromas e tumores acontecem quando a pessoa com NF1 – que já possui uma variante patogênica – sofre outra “mutação” no gene NF1, o que causa uma nova variante patogênica numa determinada célula, geralmente no sistema nervoso central ou nos nervos e na pele.

Se antes desta nova variante patogênica surgir a metade funcionante do gene NF1 conseguia manter o crescimento desta célula regulado pela proteína neurofibromina, agora, a célula fica totalmente deficiente de neurofibromina e o crescimento celular dispara, formando aglomerados de células, ou seja, os neurofibromas.

Estes neurofibromas podem ser cutâneos, subcutâneos, nodulares ou plexiformes. Cada um deles tem um comportamento próprio. Os plexiformes surgem na vida intrauterina, os subcutâneos e nodulares aparecem na infância e os cutâneos crescem a partir da segunda década de vida. Portanto, acrescentamos mais diversidade no espectro das manifestações clínicas da NF1.

A situação mais comum em que solicitamos as biópsias é quando estamos diante de um tumor em crescimento rápido, por exemplo, um neurofibroma plexiforme, que também apresenta dor forte e mudança no seu formato ou consistência. Esta é uma situação importante para a metade das pessoas com NF1 que apresentam neurofibromas plexiformes, pois cerca de 10% destes tumores se transformam em tumores malignos agressivos.

Acontece que as biópsias nos neurofibromas plexiformes podem não fornecer uma resposta segura para esta dúvida tão importante (ver aqui). Além disso, a biópsia de um plexiforme pode mostrar um tumor benigno, ou um tumor chamado “atípico” ou um tumor maligno. No caso dos resultados benigno ou maligno, sabemos o que fazer, mas no caso do resultado mostrar um tumor atípico não sabemos o que acontecerá com ele, se evoluirá para transformação maligna ou não.

Em resumo, as biópsias podem ser usadas em certas situações e podem ser úteis, mas raramente indicam a evolução futura da NF1.

 

E os exames de imagem?

Para esclarecer certas situações clínicas, solicitamos exames de imagem, que podem ser radiografias, ultrassom, ressonâncias magnéticas e a tomografia com emissão de pósitrons (PET CT).

Geralmente estes exames são muito úteis para comprovar a existência ou não de determinado problema, por exemplo, um tumor no nervo óptico. No entanto, na NF1 estes exames não são capazes de indicar como aquele tumor irá se comportar.

Além disso, mesmo quando suspeitamos de um tumor maligno, os resultados podem não ser definitivos, ou seja, encontramos sinais que precisam ser interpretados com cautela.

Por exemplo, o PET CT pode mostrar que o tumor está pouco ativo (benigno) ou muito ativo metabolicamente (maligno). Mas pode também apresentar resultados intermediários, sugestivos de serem tumores “atípicos”. Mais uma vez, não podemos prever com segurança a evolução deste tumor.

Resumindo, mesmo quando lançamos mão de estudos anatômicos (biópsias e imagens), podemos ainda encontrar um espectro de situações clínicas – que é particular para cada pessoa com NF1, – o que exige nossa atenção individualizada.  

 

O espectro do comportamento das pessoas com NF1

Para finalizar, a maioria das pessoas com NF1 pode apresentar alterações no seu comportamento psicológico, cognitivo e motor, que variam em características e gravidade.

Temos desde aquelas que não apresentam dificuldades escolares nem comportamentais atá outras com suspeita de transtorno no espectro do autismo.

Sabemos que uma em cada dez pessoas com NF1 apresenta limitações cognitivas e comportamentais tão graves que ela se torna incapaz de levar uma vida autônoma.

Sete entre dez apresentam dificuldades de aprendizado ou de fala ou de comportamento em graus variáveis.

Apenas duas entre dez não apresentam dificuldades de aprendizado ou de comportamento.

Estas alterações do aspecto neurológico e psicológico não tem relação com as demais complicações da NF1. Por exemplo, uma criança pode ter apenas manchas café com leite e Nódulos de Lisch e apresentar comportamento semelhante às crianças diagnosticadas com transtorno no espectro do autismo. Outra pode ter centenas de neurofibromas em praticamente todos os nervos do seu corpo e levar uma vida sem problemas de comportamento ou aprendizado.

Resumindo, assim como acontece com os critérios diagnósticos, as variantes patogênicas e os resultados de exames, a diversidade de manifestações neurológicas e psicológicas nas pessoas com NF1 é imensa, o que torna cada pessoa acometida praticamente um caso especial numa doença que já é considerada rara.

 

Conclusões

Apesar de todas as formas clínicas de NF1 serem causadas por um problema genético bem conhecido, – uma variação genética patogênica no gene NF1, – a diversidade de sinais, sintomas e complicações da doença é tão grande que nos leva a pensar que a NF1 se desenvolve num amplo espectro de manifestações clínicas, mais do que como uma doença única.

Reconhecer a existência do espectro de manifestações clínicas da NF1 pode nos ajudar a conduzir os cuidados clínicos de forma individualizada e atenta à características singulares de cada pessoa acometida pela doença.

Além disso, considerando a complexidade dos desafios resumidos acima, imaginamos que a tecnologia da informação recente – utilizando a inteligência artificial – possa vir em nosso socorro, alimentando os programas de aprendizado de máquina com nossos dados atuais em busca de padrões de história natural da NF1 que possam ser úteis nos cuidados clínicos.

Esta são hipóteses que precisam ser discutidas e testadas de forma empírica para verificar se podemos obter desfechos melhores para a qualidade de vida das pessoas com NF1.

 

Este texto foi elaborado pelo médico Luiz Oswaldo Carneiro Rodrigues e recebeu críticas, sugestões e aprovação pela equipe médica do CRNF HC UFMG: Nilton Alves de Rezende, Juliana Ferreira de Souza, Bruno César Lage Cota e Luíza de Oliveira Rodrigues. Agradecemos à Ana de Oliveira Rodrigues pela ajuda matemática.

Maio 2023

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Notas

[i] https://www.mdpi.com/2073-4425/13/7/1130 – Em resumo, as variantes já conhecidas são:

1) Deleções e variantes p.Arg440*, p.Tyr489Cys e p.Arg1947: risco maior de complicações

2) Variantes presentes na região terminal 5′ do gene: risco menor de complicações neoplásicas;

3) P.Met922del e p.Arg1809: sem neurofibromas;

4) Leu844, Cys845, Ala846, Leu847 e Gly848: risco maior de plexiformes superficiais maiores e   neurofibromas espinhais sintomáticos.

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Quando usar o selumetinibe? Passo final – Quanto custa o tratamento?

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Se você chegou até aqui é porque está considerando seriamente o uso do selumetinibe para tratar seu neurofibroma plexiforme sintomático e inoperável, apesar das incertezas e riscos que foram apresentados nos passos anteriores.

Então você deseja saber o preço, ou seja, o custo financeiro do medicamento. 

Ainda não temos o preço definido pelo fabricante em reais, mas se usarmos os preços disponíveis no mercado norte-americano, seria algo entre 50 mil reais por mês (para uma criança de dez anos, por exemplo) a 100 mil reais por mês (para uma pessoa de 20 anos, por exemplo), por tempo indeterminado (se desejar, veja abaixo como chegamos a este valor).

Como definimos anteriormente, a duração do tratamento não seria inferior a 12 meses, a não ser que houvesse algum efeito colateral que obrigasse a suspensão da droga, ou o plexiforme voltasse a crescer mesmo com a medicação, o que aconteceu com cerca de metade daqueles que iniciaram o tratamento no estudo da Dra. Gross.

Assim, teríamos um custo de cerca de 600 mil reais a um milhão e duzentos mil reais por pessoa, por ano de tratamento. Este custo, portanto, provavelmente é muito caro para o benefício limitado que o medicamento traria para a sociedade brasileira como um todo. 

Além disso, há uma série de procedimentos clínicos (ver no passo 8 as reavaliações periódicas) e protocolos que precisam ser seguidos para o acompanhamento dos pacientes durante seu uso, que também envolve custos financeiros. 

Talvez esses custos do próprio medicamento e dos adicionais (relacionados ao protocolo de cuidados necessários e ao manejo dos eventos adversos) sejam insustentáveis para o Sistema Único de Saúde e para os Planos de Saúde. 

Esta questão provavelmente vai provocar questões jurídicas que ainda não podemos prever neste momento.

 

Aqui terminamos nossos passos no Relógio de Cuidados que propomos para as pessoas que consideram a possibilidade de usarem o selumetinibe.

Nós do Centro de Referência em Neurofibromatoses do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais estamos comprometidos com nossos pacientes.

Portanto, se a ANVISA, o CONITEC e o Sistema Único de Saúde aprovarem o uso do selumetinibe para neurofibromas plexiformes sintomáticos e inoperáveis, nós faremos todo o esforço possível para criarmos as condições no Hospital das Clínicas para podermos cumprir este relógio de cuidados com cada pessoa com NF1 que nos procurar.

Belo Horizonte, 24 de dezembro de 2020

 

Nota final – Como calculamos o preço do selumetinibe?

Realizamos uma estimativa do custo do selumetinibe a partir de dados de outros países, pois ainda não temos seu preço fixado no Brasil. 

  1. Considerando que a dose recomendada do medicamento foi de 25 mg por metro quadrado de superfície corporal duas vezes por dia, em ciclos de 28 dias; 
  2. Considerando que a idade mediana das crianças incluídas foi de 10,2 anos; portanto, pode ser estimada uma superfície corporal mediana inicial de 1,171 m2 (meninos), crescendo até o final do estudo para 1,43 m2 e podendo chegar numa pessoa de 20 anos a 1,87 m2;
  3. Considerando que o preço mais baixo (em busca online, em sites dos EUA) foi de cerca de US$ 8.680,00 por caixa com 120 comprimidos de 10 mg = US$ 7,23 dólares por mg;
  4. Considerando que a conversão do dólar para reais seria de 5,4;
  5. Podemos estimar o custo mediano mensal do medicamento (ver tabela abaixo), que pode variar de cerca de 50 mil reais (para uma criança de 10 anos) a cerca de 100 mil reais (para um adulto de 20 anos) por mês.

Ver abaixo planilha com cálculo do custo do selumetinibe em termos médios.

Idade área SC

a partir de peso e altura (DuBois)

 dose/m2 dose diária mg dias de uso preço U$/mg valor U$ custo mensal

R$

 custo anual

R$
menina 10,2 anos (início) 0,914 25 45,7 28 7,23 5,4 49.969,13 599.629,62
menino 10,2 anos (inicio) 0,932 25 46,6 28 7,23 5,4 50.962,90 611.554,79
menina (13,4 anos) final 1,469 25 73,4 28 7,23 5,4 80.272,51 963.270,15
menino (13,4 anos) final 1,475 25 73,8 28 7,23 5,4 80.638,22 967.658,63
adulto feminino  1,621 25 81,0 28 7,23 5,4 88.576,67 1.062.919,99
adulto masculino 1,875 25 93,7 28 7,23 5,4 102.468,84 1.229.626,12

Qual seria o impacto deste medicamento sobre o Sistema Único de Saúde? 

  1. Considerando que dentre a população brasileira estimada com NF1 (cerca de 80 mil pessoas) haveria um grupo de 10% da população com plexiformes sintomáticos e inoperáveis (ou seja, 8 mil pessoas potencialmente usuárias do selumetinibe);
  2. Considerando que o custo médio mensal seria de cerca de 80 mil reais (entre 50 e 100 mil reais como calculado acima);
  3. Teríamos o custo estimado para o SUS de 640 milhões de reais por mês.
  4. Considerando que o tempo mediano de tratamento para metade dos voluntários que sustentaram o efeito do medicamento foi de 3,2 anos no  estudo da Dra. Gross e col. 2020;
  5. Teríamos o custo total de cerca de 11 bilhões de reais para o tratamento de metade das pessoas com plexiformes sintomáticos e inoperáveis por três anos.
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Quando usar o selumetinibe? Passo 9 – Critérios para interrupção do tratamento.

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Se você já considerou todas as questões nos passos anteriores e acha que deve usar o selumetinibe, vamos dar o passo seguinte, que é saber quais são os critérios para interrupção do tratamento, baseados naqueles utilizados no estudo da Dra. Gross e colaboradores (2020).

O tratamento com o selumetinibe deverá ser interrompido por três grupos de motivos: 

A) Antes do início do tratamento com selumetinibe era um neurofibroma plexiforme que estava crescendo (mais de 20% nos últimos 15 meses) e continuou a crescer durante o tratamento. 

O estudo da Dra. Gross e colaboradores mostrou que a suspensão completa do tratamento estava indicada se houvesse progressão (ou seja, aumento do tumor) nos ciclos 5, 9, 13, 17, 21, 25 e depois a cada 6 meses (cada ciclo de tratamento dura cerca de um mês).

B) Era um neurofibroma plexiforme que não estava crescendo antes de iniciar o selumetinibe, mas não apresentou redução até dois anos de tratamento.

C) Outros critérios para descontinuidade do tratamento para pacientes com e sem progressão:

  • Administrativos (recusa do paciente, no interesse do paciente segundo seu médico, violação do protocolo, não adesão às normas)
  • Toxicidade (que não seja resolvida por redução da dose em 21 dias, ou apareça após suspensão da droga e nova tentativa)
  • Evidência de progressão dos três neurofibromas plexiformes mais importantes, seja por indicadores clínicos ou pela ressonância magnética em 3D (nos ciclos 6,11 e a cada 6 ciclos). 
  • Até duas reduções de dose podem ser consideradas se houver efeitos adversos grau 3 ou mais segundo o NCI Common Terminology Criteria for Adverse Effects abaixo apresentados: 
    • Elevação de certas enzimas no plasma (transaminases)
    • Baixa de alguns minerais e eletrólitos no sangue (hipofosfatemia, hipokalemia, hipocalcemia ou hipomagnesemia corrigidas com suplementação)
    • Manchas vermelhas com coceira no corpo (rash cutâneo) controlável com terapia adequada.
    • Elevação de uma enzima chamada creatinofosfoquinase (CPK), mesmo que seja assintomática
    • Toxicidade gastrintestinal (diarreia, náusea, vômitos) controlável
    • Catarata (opacidade do cristalino)
    • Ganho de peso maior 20% avaliado caso a caso, considerando a possibilidade de estar ocorrendo retenção de líquidos (edema).
    • Toxicidade cardíaca (redução da função ventricular)
    • Obstrução urinária
    • Descolamento da retina ou trombose venosa da retina
    • Pneumonite

Se você se sente devidamente informada (o) sobre quando deve parar o tratamento com o selumetinibe, siga adiante no próximo passo.

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Quando usar o selumetinibe? Passo 8 – Como devem ser as reavaliações periódicas?

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Se você chegou até aqui e continua achando que vale a pena usar o selumetinibe, precisa planejar algumas medidas que devem ser tomadas a partir do início do tratamento, para saber se está funcionando ou não para atender os objetivos que você definiu como importantes.

Novamente, vamos recorrer ao estudo da Dra. Gross, que mostrou que a redução do volume do tumor aconteceu a partir de cerca de 8 meses de tratamento e o melhor resultado foi obtido em até 16 meses.

Portanto, além das avaliações médicas necessárias caso ocorra algum efeito adverso, é preciso agendar reavaliações periódicas com a equipe médica para saber como está a evolução dos principais sintomas que motivaram o uso do selumetinibe.

Baseados no estudo da pesquisa da Dra. Gross (página 112 do Protocolo de Pesquisa), seriam necessárias reavaliações antes e durante o tratamento da seguinte forma:

  1. Exame médico completo (incluindo dados de peso, estatura, etc.)

Antes de iniciar o tratamento

A seguir semanal, nos dois primeiros meses

Depois a cada dois meses até 19 meses

Depois a cada seis meses 

    1. Exame de sangue (repetir a cada mês no primeiro ano e depois a cada seis meses)
      1. Hemograma completo (repetir a cada mês)
      2. Eletrólitos (sódio, potássio, cloreto), CO2, cálcio, fósforo, magnésio, creatinina, uréia, glicemia, ALT, bilirrubina, proteínas totais e fracionadas, CPK)
    2. Exame de urina, incluindo o teste de gravidez (72 horas antes do início do selumetinibe) (repetir a cada mês no primeiro ano e depois a cada seis meses)

 

  • Eletrocardiograma e Ecocardiograma 

 

Antes de iniciar o tratamento

Com 3, 6 e 11 meses

Depois, a cada seis meses

  1. Ressonância magnética tridimensional (a Dra. Gross e equipe informam que apenas a  é capaz de perceber as diferenças no tamanho do tumor com a medicação) 

Antes de iniciar o tratamento 

Com 8 meses e 16 meses 

Depois a cada seis meses

 

  • Exame oftalmológico

 

Antes de iniciar o tratamento 

Com 8 meses e 16 meses 

Depois a cada seis meses

É preciso lembrar que infelizmente ainda temos muita dificuldade para fazer estes exames pelo Sistema Único de Saúde (SUS). 

Além disso, precisamos considerar a necessidade de sedação e seus riscos em crianças para a realização de alguns destes exames. 

Se você dispõe dos recursos (técnicos, financeiros e institucionais) para realizar estas reavaliações periódicas, vamos em frente (veja amanhã).

 

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Quando usar o selumetinibe. Passo 7 – Preciso de supervisão médica?

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Se você chegou até este passo é porque você provavelmente é uma criança ou adolescente (ou os seus familiares) que apresenta um neurofibroma plexiforme, que deve estar sofrendo as complicações do tumor a tal ponto que, depois de informada (o) no post anterior, seria capaz de tolerar os efeitos colaterais do selumetinibe.

Para isso, você precisa ter a garantia de que a equipe médica e alguns exames complementares estarão disponíveis, no tempo necessário, pelo Sistema Único de Saúde (ou autorizados pelo seu convênio durante o seu tratamento), ou você terá recursos financeiros próprios para arcar com estas despesas.

Este sistema de proteção deve funcionar da seguinte forma:

  1. A equipe médica deve realizar em você exames clínicos periódicos (ver post de amanhã).
  2. Alguns exames complementares podem ser necessários (por exemplo, ecocardiograma para avaliar a disfunção cardíaca).
  3. Pode ser preciso utilizar outros medicamentos para tratar as complicações (por exemplo as náuseas, diarreias e vômitos).
  4. A equipe médica pode precisar ajustar a dose do selumetinibe.
  5. Você e a equipe médica podem decidir interromper o tratamento por causa dos efeitos tóxicos.

Se você considera que pode contar com a supervisão médica durante o tratamento e poderia suportar estes efeitos colaterais para tentar resolver sua queixa principal em relação ao seu neurofibroma plexiforme, então vá para o passo seguinte (amanhã).

Se deseja rever os passos anteriores CLIQUE AQUI

 

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Quando usar o selumetinibe? Passo 6 – Quais efeitos colaterais posso apresentar?

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Se você chegou até este passo é porque você provavelmente é uma criança ou adolescente que apresenta um neurofibroma plexiforme, sintomático e inoperável. 

Você deve estar sofrendo as complicações do tumor a tal ponto que precisa saber os possíveis efeitos colaterais do selumetinibe, se vale a pena o custo em relação ao benefício.

O trabalho científico da Dra. Gross e colaboradores (NEJM, 2020), que justificou a aprovação do selumetinibe nos Estados Unidos, relatou que 1 em cada 4 crianças teve efeitos colaterais intensos o suficiente para obrigar a redução da dose do medicamento e 1 em cada 10 crianças teve que suspender definitivamente o tratamento por causa de sua toxicidade. 

É importante salientar que a redução da dose ou a suspensão do tratamento podem levar à perda da resposta inicial ao remédio e o tumor pode voltar a crescer.

Então, vamos saber o que os inibidores de MEK, como o selumetinibe, podem causar no seu organismo . 

Outro trabalho científico (para ver o artigo original em inglês  CLIQUE AQUI ) analisou os efeitos colaterais destes medicamentos e a Dra. Laura Klesse e colaboradores (2020) usaram uma graduação da gravidade dos efeitos colaterais, uma tabela usada para avaliar os tratamentos de pessoas que têm tumores malignos (câncer), ou seja, para doenças potencialmente mortais (o que geralmente não é o caso dos neurofibromas plexiformes).

Os resultados mostraram que o uso do selumetinibe causou os seguintes efeitos colaterais mais comuns (graus 1 a 2):

 

  • Disfunção cardíaca em 4 de cada 10 crianças 
  • Diarreia crônica em 1 em cada 2 crianças
  • Fadiga (cansaço) em 1 em cada 2 crianças
  • Náusea ou vômitos em 1 em cada 2 crianças
  • Infecções nas unhas e pele das mãos e pés em 4 em cada 10 crianças
  • Acne (espinhas) em 6 em cada 10 crianças

 

Assim, se você usar o selumetinibe, terá uma chance grande de apresentar uma ou mais de uma destas complicações.

Sabendo que os efeitos colaterais podem acontecer, é preciso que você tenha um sistema de supervisão e comunicação permanente e direto com a equipe médica, para que ela possa reduzir ou corrigir estas possíveis complicações. 

No passo seguinte veremos como deve ser feita a supervisão médica CLIQUE AQUI

 

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Estrabismo e NF1

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“Minha filha nasceu com muitas manchas café com leite e sardas debaixo dos braços e está com 2 anos de idade. Notamos que seu olho direito às vezes fica um pouco deslocado para o lado e ela acompanha a gente apenas com o olho esquerdo. Pode ser alguma coisa relacionada com a doença?” WST, de Belém do Pará.

Cara W, obrigado pela sua pergunta, pois ela pode ser útil para outras famílias. Pedi à Dra. Vanessa Waisberg para me ajudar a responder, pois ela é oftalmologista com experiência em neurofibromatoses. Veja nossa resposta.

Parece-nos que você está descrevendo dois critérios diagnósticos (manchas café com leite e efélides) que são suficientes para pensarmos que seu filho possui neurofibromatose do tipo 1 (VER AQUI OS OUTROS CRITÉRIOS ).

Além disso, você está nos informando sobre um possível estrabismo no olho direito de seu filho, e este pode ser um sintoma da presença de um tumor benigno que ocorre em cerca de 15% das crianças com NF1: o glioma óptico (ver aqui).

É importante definir o que está causando a baixa visão e o estrabismo no olho esquerdo do seu filho. A causa pode ou não estar associada a NF1 e pode variar desde um erro refracional (presença de grau que pode ser corrigido com uso de óculos e tampão) até mesmo uma lesão intraocular que necessite de tratamento o quanto antes. Neste caso, o diagnóstico poderia ser de um glioma óptico, que seria confirmado com ressonância magnética.

O ideal é levar seu filho para fazer uma consulta com um oftalmologista para tentar definir a causa e o tratamento do estrabismo e da baixa visão relatadas.

Se ele possuir realmente o glioma óptico, teríamos o terceiro critério para o diagnóstico de NF1 com segurança.

O estrabismo pode estar relacionado com a NF1. Um estudo científico com crianças com NF1 foi publicado no ano passado e ele mostrou que a presença de estrabismo é mais frequente em crianças com NF1 do que em outras crianças sem a doença ((VER AQUI O ARTIGO COMPLETO – EM INGLÊS )

Além disso, os cientistas observaram que o estrabismo é mais presente em crianças com glioma óptico do que nas demais sem glioma óptico.

Foi um estudo realizado com 198 crianças com NF1 (109 meninos e 121 meninas) e o estrabismo estava presente em 15% destas crianças. Elas realizaram estudos de imagem do cérebro (ressonância magnética e tomografia), cujo resultado foi normal em 61% delas.

As demais (39%) possuíam glioma óptico e a idade de diagnóstico do tumor foi em torno de 6 anos de idade (apesar de muitos cientistas pensarem que os gliomas ópticos estão presentes desde o início da vida). Elas foram acompanhadas clinicamente por cerca de 5 anos.

O estrabismo foi mais frequente (27%) nas crianças com NF1 e glioma óptico do que nas crianças com NF1 sem glioma óptico (7%) e a probabilidade de isto ser um achado casual foi menor do uma chance em mil.

O estrabismo sensorial (57%) foi encontrado apenas em crianças com glioma óptico. O estrabismo sensorial se refere ao estrabismo decorrente da baixa acuidade visual em um ou ambos os olhos (VER AQUI SOBRE ESTRABISMO SENSORIAL )

Portanto, uma forte associação foi encontrada entre estrabismo e glioma óptico (uma pessoa com estrabismo e NF1 terá cerca de 4 vezes mais chance de possuir glioma óptico do que outra com NF1 sem estrabismo).

A direção do estrabismo (lateral ou medial) não foi diferente entre as crianças com ou sem glioma óptico.

É importante notar que apenas 5 das crianças com estrabismo (3 delas com glioma) precisaram de cirurgia para o alinhamento dos olhos.

Em conclusão, o glioma óptico nas crianças com NF1 está associado a um risco maior de estrabismo sensorial.

Portanto, este é mais um sinal clínico que merece nossa atenção durante as avaliações  oftalmológicas das crianças com NF1.

 

 

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Trabalho científico realizado sobre NF1 vira questão do ENADE

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A pesquisa científica realizada pela psicóloga Alessandra Craig Cerello com diversos colaboradores do nosso Centro de Referência em Neurofibromatoses do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais foi a base de uma das questões do Exame Nacional de Desempenho dos Estudantes (ENADE) de 2018.

O trabalho da Alessandra Craig Cerello mostrou que poucos estudos científicos anteriores haviam abordado os aspectos psicológicos associados à Neurofibromatose do tipo 1 (NF1), tanto os problemas psicológicos das pessoas acometidas pela doença quanto o sofrimento psicológico dos parentes e familiares.

Neste estudo foram entrevistados 46 sujeitos, 28 pessoas com NF1 e 18 familiares, buscando-se identificar a compreensão da realidade cotidiana vivenciada por esses dois grupos e as possíveis diferenças entre eles  (ver a dissertação de mestrado da Alessandra Craig Cerello CLICANDO AQUI )

Os resultados mostraram que a dificuldade na obtenção de informações sobre NF1 somado a poucas menções a redes sociais de apoio às pessoas com a doença ou seus familiares contribuíram para a identificação de um cenário de invisibilidade social em torno da NF1. Ou seja, a sociedade desconhece a existência das pessoas com NF1.

Estes resultados mostraram a necessidade de mais investimentos em estudos e intervenções relacionados à NF1, a fim de ampliar as condições de enfrentamento social da doença por parte daqueles que a vivenciam.

O trabalho completo (em português) pode ser visualizado basta CLICAR AQUI

A questão da prova do ENADE foi adaptada do Gráfico 3 do trabalho da Alessandra. O ENADE é realizado anualmente pelo Instituto Nacional de Estudos e Pesquisas Educacionais Anísio Teixeira, autarquia do Ministério da Educação. Aplicado desde 2004, o ENADE é uma das avaliações do Sistema Nacional de Avaliação da Educação Superior e tem como objetivo aferir o desempenho dos estudantes em relação a conhecimentos, competências e habilidades desenvolvidas ao longo do curso. O ENADE é componente curricular obrigatório dos cursos de graduação e é composto por uma prova para avaliação individual de desempenho do estudante e um Questionário do Estudante.

Parabéns à Alessandra e seus colaboradores por mais esta contribuição para a compreensão da vida das pessoas com NF1.

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A importância do exame oftalmológico nas neurofibromatoses

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Dra. Vanessa Waisberg recebendo o Prêmio Varilux pelo seu trabalho científico.

A médica e oftalmologista Vanessa Waisberg apresentou sua tese de doutorado, e foi aprovada por unanimidade, no dia 1 de fevereiro de 2019, no Programa de Pós-Graduação em Medicina Molecular da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Minas Gerais.

O título de seu estudo foi: “Alterações genéticas e oftalmológicas na neurofibromatose do tipo 2” e a banca examinadora foi formada por seis professores com doutorado em oftalmologia, genética, clínica médica e medicina molecular. Foram eles, a orientadora Débora Marques de Miranda (orientadora), Luiz Oswaldo Carneiro Rodrigues (co-orientador), Márcio Bittar Nehemy (co-orientador), Daniel Vitor de Vasconcelos Santos, Galton Carvalho Vasconcelos, Juliana Garcia Carneiro, Antônio Marcos Alvim Soares Junior e teve como suplente Marco Aurélio Romano.

A Dra. Vanessa Waisberg mostrou que o exame oftalmológico especializado utilizando a tomografia de coerência óptica permitiu a identificação de sinais específicos nos olhos das pessoas com NF2. Estes sinais foram correlacionados com as alterações genéticas encontradas no exame do DNA e esta associação permitiu uma melhor definição do diagnóstico e orientação do prognóstico da doença em cada pessoa examinada. Além disso, o estudo apresentou três novas mutações patológicas do gene NF2 que ainda não haviam sido descritas.

Parte dos resultados já foram comentados neste site da AMANF (VER AQUI) e publicados numa das melhores revistas mundiais de Oftalmologia (artigo em inglês VER AQUI ). Além disso, foram apresentados e citados no Congresso Mundial sobre Neurofibromatoses realizado em Paris em novembro de 2018 e receberam o principal prêmio para trabalhos científicos em Oftalmologia, o Prêmio Varilux (reportagem do Jornal Brasileiro de Oftalmologia: VER AQUI). O restante dos resultados deve ser publicado em breve.

Durante a defesa da sua pesquisa, os resultados da Dra. Vanessa Waisberg foram comentados por todos os membros da banca, que elogiaram o seu trabalho e fizeram sugestões e críticas importantes que serão incorporadas ao texto final a ser impresso para o banco de teses de doutorado da UFMG.

É importante lembrar que a Dra. Vanessa realizou a defesa de sua tese com clareza, boa disposição e bom humor, considerando que ela está esperando seu segundo filho para os próximos dias. Desejamos toda a felicidade para ela e sua família e estamos esperando seu retorno ao trabalho após a merecida licença maternidade.

Para finalizar, durante a banca, li a carta abaixo.

 

Empatia, Ética e Emoção

Sinto-me honrado por participar deste grupo de cientistas que avaliam o estudo da Dra. Vanessa Waisberg sobre alterações oculares e genéticas em pessoas com Neurofibromatose do tipo 2 (NF2).

Enquanto ela desenvolvia sua pesquisa nestes últimos anos, como co-orientador do seu doutorado, pude observar sua grande capacidade profissional como médica e oftalmologista e suas exemplares qualidades pessoais.

Uma banca de doutorado tem por meta avaliar diversas habilidades da doutoranda, muito além das virtudes científicas da pesquisa realizada. A originalidade, a adequação dos métodos, a confiabilidade dos resultados, a pertinência da discussão e o impacto do conhecimento gerado devem ser objeto de apreciação da banca. No entanto, este papel da análise do estudo realizado durante o doutorado muitas vezes vem sendo realizado pelas revistas científicas, permitindo que a banca possa se dedicar à avaliação das outras qualidades da doutoranda.

Devo, então, examinar alguns critérios que indicam a plena capacidade da Dra. Vanessa Waisberg para receber o título de Doutora, o qual significa que ela estará habilitada para realizar pesquisas científicas de forma autônoma assim como ensinar ciência. É esta capacitação da Dra. Vanessa Waisberg que desejo comentar.

Observei o compromisso da Dra. Vanessa Waisberg com a busca pela verdade científica enquanto reuníamos pessoas voluntárias acometidas pela NF2, as quais foram submetidas a avaliações clínicas, oftalmológicas e genéticas que resultaram em novas informações relevantes e inéditas para o cuidado médico com portadores de NF2 e suas famílias. 

Informações cientificamente obtidas são fundamentais numa época em vivemos, na qual a verdade vem sendo relativizada, numa onda anti-civilizatória patrocinada por líderes populistas em várias partes do mundo. Enfrentamos hoje uma cultura demagógica na qual as versões pessoais e subjetivas, construídas pelas paixões políticas, alcançam o mesmo valor que a opinião construída por especialistas a partir de fatos e pesquisas.

Informações científicas verdadeiras deveriam constituir a maior riqueza contemporânea, pois são a única alternativa para que a humanidade resolver suas questões de sobrevivência num planeta ameaçado pelo aquecimento global e pela desigualdade econômica.

Foi em busca de informação científica que a Dra. Vanessa Waisberg utilizou tecnologia de ponta na oftalmologia e na genética para estudar as pessoas com NF2. Sua contribuição passa a integrar a enorme quantidade de dados científicos que são disponibilizados mundialmente a cada dia.

Informações em grande escala, os chamados big data, permitem a construção de sistemas de inteligência artificial, um recurso tecnológico em expansão, que pode ajudar a medicina a enfrentar as doenças, em especial aquelas mais de cinco mil doenças raras, entre elas a NF2.

A inteligência artificial já permite à medicina aumentar sua precisão nos diagnósticos e a descoberta de novos tratamentos. Alguns sistemas de inteligência artificial já superam seres humanos no diagnóstico e algoritmos para tratamento de muitas doenças.

No entanto, apesar do enorme potencial da inteligência artificial, como aprendi com o cientista da computação Juliano Viana, ela não pode, pelo menos por enquanto, superar o ser humano em três campos: da empatia, da ética e da emoção. São justamente estes três aspectos que desejo relembrar do convívio no trabalho com a da Dra. Vanessa Waisberg.

Primeiro, mesmo sabendo que a NF2 é uma doença rara, Dra. Vanessa Waisberg demonstrou empatia para com a questão científica de grande importância para as pessoas e suas famílias com a doença, que é saber se podemos melhorar nossa capacidade diagnóstica e prognóstica da NF2. Ela abraçou a pergunta com entusiasmo e se dedicou a inúmeras horas de estudo numa revisão extensa da literatura. Seu esforço resultou num método de pesquisa que respondeu afirmativamente, sim, podemos aumentar a segurança do diagnóstico e orientar melhor o tratamento e o prognóstico.

Na condução de sua pesquisa, a Dra. Vanessa Waisberg se pautou pela ética, refletindo cuidadosamente a cada passo sobre as consequências de seus atos como médica e cientista. Se estamos diante do resultado de um exame genético de uma pessoa, quantos desdobramentos de nossa informação sobre sua vida podemos prever? Posso testemunhar que a Dra. Vanessa agiu com todo o cuidado necessário numa pesquisa envolvendo informações genéticas.

Finalmente, acompanhei a emoção da Dra. Vanessa Waisberg diante das pessoas com NF2, tanto na coleta dos dados quanto na entrega dos resultados, quando irradiava discretamente sua felicidade com os resultados com melhor prognóstico e visivelmente se comovia solidária com os casos mais graves. Sua solidariedade traduziu-se também no compromisso ético de dar continuidade ao pronto acompanhamento oftalmológico gratuito para as pessoas com NF2 que se voluntariaram para a sua pesquisa.

Portanto, em conclusão, é com enorme alegria que reconheço na Dra. Vanessa Waisberg todas as qualidades necessárias, acadêmicas, científicas, éticas e humanitárias, para seu título de Doutora.

Parabéns e longa vida dedicada à construção da Ciência.

LOR

Fevereiro de 2019

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