Um novo medicamento para tratamento dos neurofibromas plexiformes?

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Agradecemos à família que pediu informações sobre um estudo com uma droga chamada trametinibe para os neurofibromas plexiformes, que foi registrado na Suécia em 2019 – e deveria estar apresentando seus resultados em julho de 2023 (ver aqui detalhes do registro do estudo) .

ATENÇÃO – Por favor, leia com atenção o texto abaixo, ANTES DE NOS PEDIR RECEITA para usar este medicamento – como aconteceu com algumas pessoas nas primeiras horas depois que postamos esta informação. 

O trametinibe é uma quimioterapia que age no organismo da mesma forma que o selumetinibe (são inibidores da via metabólica MEK1/2). O selumetinibe, já foi aprovado pela ANVISA, e sobre ele a equipe de médicas e médicos do Centro de Referência em Neurofibromatoses (CRNF) realizou um trabalho de esclarecimento (enviado inclusive para a ANVISA) que pode ser consultado aqui.

Trametinibe

Já existem alguns estudos sobre o uso do trametinibe no tratamento de pessoas com NF1 e neurofibromas plexiformes sintomáticos graves (com risco de vida) e que não podem ser tratados cirurgicamente.

O trametinibe também já foi utilizado em algumas pessoas com NF1 e gliomas sintomáticos graves, ou seja, tumores que estão reduzindo a visão e/ou produzindo puberdade precoce e outros problemas neurológicos.

Alguns casos raros graves de neurofibromas plexiformes podem ser beneficiados por medicamentos como o selumetinibe ou o trametinibe. Por isso, já indicamos para 2 crianças em cerca de 2 mil famílias no CRNF.

No entanto, aguardamos resultados de outros estudos científicos mais amplos sobre a verdadeira eficácia destes medicamentos e ainda não estamos convencides de sua indicação nos gliomas ópticos nas pessoas com NF1.

 

A informação mais objetiva que dispomos sobre o trametinibe, até o presente, é uma metanálise, ou seja, uma revisão de 8 estudos realizada em 2022, envolvendo o total de 92 pessoas com NF1 tratadas com trametinibe (ver aqui o trabalho original em inglês).

Esta revisão mostrou que o trametinibe parece estabilizar o crescimento dos tumores sem diminuir seu volume, e que a segurança do medicamento seria satisfatória, mas a qualidade científica destas pesquisas foi muito baixa ou, no máximo, moderada.

Em conclusão, precisamos de estudos científicos sobre trametinibe realizados com mais cuidados nas pessoas com NF1 para indicarmos o seu uso com segurança.

 

Quer entender por que os estudos com selumetinibe e trametinibe, até agora, são insuficientes?

Para compreendermos por que algumas pesquisas ainda são pouco conclusivas, vamos comentar o estudo sueco enviado pela família, porque ele é muito parecido com outros estudos realizados com o mesmo objetivo.

Começamos reproduzindo as palavras com as quais este novo estudo é descrito:

“Este estudo, Treatment of NF1-related plexiforme neurofibroma with trametinib; um estudo aberto de braço único com os objetivos de remissão parcial volumétrica e alívio da dor (EudraCT 2018-001846-32, protocolo patrocinador número BUS2018-1, número de referência relacionado da Novartis CTMT212ASE01T) é um ensaio clínico pediátrico que investiga o uso potencial de o medicamento trametinibe (Mekinist®) como tratamento para neurofibromas plexiformes (PN) sintomáticos ou com probabilidade de se tornarem sintomáticos relacionados à NF1 em crianças entre 1 ano e 17 anos e 11 meses de idade.”

Vamos entender o significado destas palavras destacadas em negrito, que geralmente são complicadas para a maioria das pessoas.

 

  • Estudo aberto de braço único

 Isto quer dizer que haverá apenas um grupo de 15 pessoas voluntárias, as quais receberão apenas o medicamento trametinibe, mas não haverá nenhum outro grupo de voluntários recebendo um placebo – num comprimido sem nenhum medicamento -, para que possa ser comparado o efeito da droga com o efeito psicológico, o chamado efeito placebo.

Em outras palavras, as pessoas voluntárias e os médicos saberão que elas estão usando o medicamento trametinibe, ou seja, pode haver uma sugestão psicológica que favoreça a resposta positiva das pessoas sobre um dos objetivos do estudo que é aliviar a dor.

Também não haverá a comparação dos possíveis efeitos do trametinibe com os efeitos de outra droga já usada para a mesma finalidade (o selumetinibe, por exemplo). Assim, não saberemos se nas mesmas condições o trametinibe é melhor, igual ou pior do que o selumetinibe.

Portanto, este estudo aberto de braço único é cientificamente fraco.

 

  • Remissão parcial volumétrica é suficiente?

Isto quer dizer que não se espera que o trametinibe possa eliminar o neurofibroma plexiforme, mas apenas reduzir o seu volume.

A redução de volume considerada satisfatória nestes estudos tem sido igual ou maior do que 20% do volume do tumor antes de iniciar a medicação.

Temos chamado a atenção para o fato de que alguns plexiformes gravíssimos podem de fato ameaçar a vida (comprimindo a traqueia e impedindo a respiração, por exemplo).

Nestes casos, raríssimos (apenas 2 pacientes em cerca de 2 mil famílias atendidas no CRNF), sim, a redução de 20% pode salvar a vida.

No entanto, para a grande maioria das pessoas com NF1 e plexiformes a redução de apenas 20 – 30% do volume do tumor (como aconteceu para metade das pessoas com o selumetinibe) isso pode representar um efeito que não muda a sua qualidade de vida.

Portanto, se o resultado for apenas a redução volumétrica parcial não será um desfecho relevante para a maioria dos pacientes.

 

  • Alívio da dor é real?

O objetivo do estudo indica que querem saber se o trametinibe pode reduzir o volume E aliviar a dor? Ou são objetivos separados? Alguém com plexiforme, mas sem dor, pode participar do estudo?

A avaliação da dor, já comentamos acima, é altamente influenciada pelo estado psicológico da pessoa doente (e de sua família).

Se as pessoas envolvidas com o estudo (laboratório fabricante, médico que receita, família da criança e a própria criança com o plexiforme) estiverem TORCENDO para o trametinibe “dar certo”, é possível que aconteça o que observamos com a redução da dor no estudo do selumetinibe (em média um ponto na escala de dor (de 0 a 10), sem que a gente tenha certeza se foi o trametinibe ou se um placebo faria o mesmo efeito.

 

  • Plexiformes sintomáticos ou potencialmente sintomáticos – o que é isso?

Sabemos que os plexiformes podem ser:

  • Assintomáticos, ou seja, a pessoa não relata qualquer problema relacionado com o neurofibroma.
  • Outros podem apresentar dor ao toque ou com o uso de roupas.
  • Outros podem apresentar dor frequente, espontânea (se for forte e persistente, temos que pensar em transformação maligna).
  • Outros causam deformidades ósseas.
  • Outros causam problemas estéticos.
  • Alguns permanecem estáveis a vida toda, outros crescem sem qualquer razão aparente ou param de crescer, e outros até diminuem de tamanho, também sem razão aparente.

Portanto, diante de uma determinada pessoa com um plexiforme, NENHUM MÉDICO DO MUNDO SABE o que irá acontecer nos próximos meses ou semanas.

Assim, como podemos dizer que um plexiforme é POTENCIALMENTE SINTOMÁTICO? Este conceito não possui uma base científica.

Portanto, neste estudo proposto para o trametinibe não estão bem definidos quais os sintomas que são SEGURAMENTE relacionados ao plexiforme e quais serão usados como critérios para inclusão das pessoas no estudo.

 

  • Outro problema: quais serão os plexiformes estudados?

Sabemos que existem neurofibromas plexiformes nodulares e neurofibromas plexiformes difusos e que eles são estruturalmente diferentes e com evolução e sintomas muito distintos.

Este estudo com o trametinibe não deixa claro quais os tipos que serão estudados.

Este é um problema que já denunciamos no estudo com o selumetinibe e que enfraquece ainda mais os resultados com o trametinibe, financiados por laboratórios que fabricam medicamentos de altíssimo custo e efeitos irrelevantes ou duvidosos para doenças raras.

 

Conclusão

 Precisamos de melhores estudos científicos que tragam resultados relevantes para a maioria das pessoas com neurofibromatose do tipo 1, as quais sofrem com seus neurofibromas plexiformes.

 

 

Dra. Juliana Ferreira de Souza

Dra. Luiza de Oliveira Rodrigues

Dr. Luiz Oswaldo Carneiro Rodrigues

Dr. Nilton Alves de Rezende

Enf. Marina Silva Corgosinho

 

Outubro de 2023

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Baixa estatura nas crianças com NF1

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Muitas famílias se preocupam porque suas crianças com NF1 são menores (estatura e peso) do que as suas colegas da mesma idade. De fato, a baixa estatura é mais frequente nas pessoas com NF1 do que na população em geral, como verificamos num estudo realizado no Centro de Referência em Neurofibromatoses do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais (clique aqui para ver nosso comentário sobre aquele estudo).

Estes resultados têm sido confirmados por outras pesquisas científicas, como aquela realizada por médicas e médicos da Faculdade de Medicina da Universidade de Washington em 2013 (clique aqui para ver o artigo completo em inglês).

Em resumo, este estudo demonstrou que a maioria das crianças com NF1 (68 em cada 100 crianças) apresenta estatura abaixo da média da população, mesmo quando não existem outros problemas capazes de modificar o crescimento (problemas ortopédicos, puberdade precoce, alterações endocrinológicas, tumores intracranianos e tratamento com metilfenidato para TDAH).

A conclusão foi de que a baixa estatura se deve ao efeito genético da deficiência de neurofibromina causada pela variante genética no gene NF1 e não por outros problemas, como falta de hormônio do crescimento.

O mecanismo exato do efeito genético ainda não está bem conhecido, mas parecer ser um atraso no desenvolvimento dos ossos e na produção de fatores de crescimento como o fator de crescimento parecido com a insulina do tipo 1 (IGF-1).

 

Além disso, mostraram que as crianças com NF1 são menores do que seus irmãos e irmãs sem a doença e são menores do que a estatura esperada a partir da estatura dos pais. Para calcularmos o efeito médio genético da estatura dos pais sobre a estatura final de suas filhas e filhas, usaram a fórmula:

Estatura esperada (aos 20 anos) = [(estatura do pai + estatura da mãe) dividida por 2] + 6,5 cm (para meninos) ou – 6,5 cm (para meninas.

Exemplo para uma menina: Estatura do pai = 180 cm, estatura da mãe = 170 cm

Estatura esperada da menina = [(180 + 170)/2] – 6,5 = 175 – 6,5 = 168,5 cm

 

Outro resultado que encontraram que encontraram foi que a adolescência não mudou a taxa de crescimento nas crianças com NF1, ou seja, elas continuaram a crescer no percentil dos primeiros anos de vida.

As autoras e autores concluíram que precisamos de mais estudos científicos para descobrirmos tratamentos eficazes para a baixa estatura das crianças com NF1.

 

 

Você pode nos ajudar a realizar pesquisas científicas para melhorarmos o futuro de nossas crianças.

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Como saber se o tumor é benigno ou maligno?

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Nas pessoas com neurofibromatose do tipo 1 (NF1), frequentemente precisamos esclarecer se um tumor é um neurofibroma ou se este neurofibroma sofreu uma transformação maligna, o que ocorre em cerca de 5 a 10% dos neurofibromas plexiformes e nodulares.

Essa dúvida ocorre quando uma pessoa com NF1 apresenta um tumor, um neurofibroma plexiforme ou um neurofibroma nodular – já existente, que cresceu rapidamente ou mudou de consistência (ficou mais duro e firme) ou começou a doer (dor forte e persistente) ou atrapalhou a função neurológica ou mais de uma destas mudanças ao mesmo tempo.

Nessa situação acima, temos que agir rapidamente para esclarecer se continua sendo um neurofibroma benigno ou se uma parte dele sofreu transformação para Tumor Maligno da Bainha do Nervo Periférico (TMBNP).

Os TMBNP são tumores agressivos que precisam ser retirados cirurgicamente o mais breve possível, pois não respondem bem à quimioterapia e nem à radioterapia.

 

Diante dessa dúvida, quais são nossas condutas?

 Nos últimos meses, discutimos este problema nas reuniões da equipe do Centro de Referência em Neurofibromatoses do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais (Dra. Juliana de Souza, Dra. Luíza Rodrigues, Dra. Hérika Martins, Dra. Carolina Feitosa, Enfermeira Marina Corgosinho, Dr. Bruno Cota, Dr. Nilton Rezende, Dr. Renato Viana e Dr. Lor).

Resumimos abaixo algumas das nossas conclusões sobre como saber se um tumor é benigno ou maligno.

 

  • Podemos realizar uma Biópsia

A retirada de uma parte do tumor (por agulha ou por cirurgia) e sua análise no laboratório seria o padrão mais confiável para definirmos se houve a transformação maligna, mas a biópsia apresenta alguns problemas nas pessoas com NF1.

A biópsia pode ser útil em outros tipos de câncer, quando todo o tumor é canceroso. Assim, qualquer fragmento colhido pela agulha poderá mostrar o tumor maligno.

 Na NF1 não acontece assim. Nos neurofibromas, a transformação maligna geralmente ocorre em parte do tumor. Então, a biópsia pode colher um fragmento da parte maligna e confirmar o diagnóstico e ajudar a salvar a vida da pessoa.

No entanto, a biópsia por agulha pode pegar apenas um fragmento da parte que continua sendo neurofibroma e não revelar o grande perigo que está ao lado.

Portanto, nas pessoas com NF1, não confiamos na biópsia com agulha quando o resultado é negativo (ver mais informações aqui).

 Além disso, para o acompanhamento de neurofibromas ao longo dos anos, biópsias repetidas podem não ser o método mais confortável para as pessoas. Então, precisamos contar com outros métodos que nos ajudem a esclarecer se um neurofibroma sofreu transformação maligna.

 

  • Podemos recorrer aos métodos de diagnóstico por imagens

Em 2022, cientistas chineses (Liu e colaboradores) publicaram uma revisão dos métodos diagnósticos da transformação maligna de neurofibromas, incluindo aqueles disponíveis e outros em estudo, como a Inteligência Artificial (ver aqui o artigo completo, em inglês).

Apesar do número relativamente pequeno de estudos científicos, por causa da NF1 ser uma doença rara, há vantagens e desvantagens de cada método, que serão resumidas a seguir.

Ultrassom

O ultrassom é um método não invasivo e econômico.

Quando um neurofibroma se torna maligno o ultrassom mostra tumores lobulados, com aspecto heterogêneo, com sinais de ampla circulação sanguínea.

No ultrassom de alta resolução, podem ser encontrados sete sinais sugestivos de transformação maligna:

  • Tumores maiores do que 5 cm
  • Crescimento rápido em semanas ou meses
  • Margens irregulares com edema
  • Aspecto heterogêneo
  • Aspecto infiltrativo
  • Vascularização estenótica, oclusiva, trifurcada e arcaica (enquanto nos benignos é hierárquica)
  • Contraste aumentado na periferia e inalterado no centro do tumor

No entanto, pelo fato do ultrassom ser um método que exige a presença do médico para ser realizado, seu acesso é mais difícil do que a ressonância magnética ou a tomografia, que podem ser realizados por pessoas com formação técnica. Além disso, a necessidade de realização de ultrassonografia com contraste para identificar a diferença de distribuição dele entre periferia e centro, torna o acesso ao exame ainda mais difícil.

Ressonância Nuclear Magnética (RNM)

A RNM é o método atualmente preferido para identificar tumores malignos, porque apresenta melhor resolução para tecidos moles, como são os neurofibromas.

Na RNM, nas imagens em T1, os neurofibromas benignos e o TMBNP são difíceis de distinguir, mas alguns achados ajudam a definir a possível malignidade:

  • Sugestivos de TMBNP:
    • Tamanho dos tumores maiores do que 5 cm
    • Imagens em T1 com gadolínio com aumento periférico da intensidade no TMBNP (e central nos neurofibromas)
    • Presença de hemorragia, necrose e aspecto cístico
    • Tumores com margens borradas (“em penugem”) e com edema ao redor
  • Sugestivos de neurofibromas benignos:
    • Massas bem definidas com alta intensidade em T2
    • Presença de área central menos intensa – o “sinal do alvo”

Com estes critérios, alguns estudos sugerem cerca de 65% de sensibilidade e 90% de especificidade para detecção do TMBNP.

A RNM funcional pode aumentar a sensibilidade para 88% e a especificidade para 94% se considerar os índices de difusão.

A RNM em 3 dimensões pode auxiliar na detecção precoce de aumentos volumétricos dos tumores e a arga tumoral aumentada na ressonância de corpo inteiro também pode sugerir a possibilidade de transformação maligna.

Limitações da RNM são:

  • É um método dependente da subjetividade do examinador
  • Há poucos estudos com os neurofibromas “atípicos” (tumores com padrão intermediário entre benigno e maligno)

 

Tomografia computadorizada (TC)

Não dispomos ainda de critérios seguros para distinguir neurofibromas de TMBNP apenas com a TC. Alguns estudos estão associando a TC com aprendizado de máquina (inteligência artificial) e podem no futuro trazer uma contribuição a esta questão.

Novamente, temos que observar que quanto à ressonância magnética e tomografia, uma vez que para alguns dos critérios estabelecidos para a distinção do tumor maligno é necessária a administração de contraste, é necessário que um médico esteja presente.

Positron Emission Tomography (PET)

 O método mais popular combina o PET com a CT (PET/CT), usando o contraste radioativo 18F-FDG.

Os achados mais importantes dos TMBNP no PET/CT são:

  • Aumento da captação do contraste (SUV maior que 3,15)
  • Heterogeneidade da captação

Limitações do 18FDG-PET/CT são:

  • Sobreposição de SUV entre neurofibromas atípicos e TMBNP
  • Sensibilidade 100% lesões assintomáticas – especificidade para negativo 100% – especificidade para positivo 46%
  • Custo elevado

Alguns estudos estão sendo realizados com novos marcadores, como 68Ga-PSMA PET/CT e 11-Metionina, mas ainda não temos um consenso sobre seu uso nas pessoas com NF1.

 

Combinação de PET com RNM (PET/RNM)

 Ainda com poucos estudos em NF1 e sem disponibilidade em nosso meio.

Radiogenômica

Trata-se de novos métodos em estudo, que procuram associar os resultados das imagens com análise genética. Alguns dos autores do estudo (Liu e outros) dividiram o gene NF1 em 5 domínios e associaram com dados clínicos e imagens de RNM e encontraram forte correlação com a transformação maligna.

 

Conclusões

Ainda não temos um consenso internacional, mas o indicador mais forte de transformação maligna é o aumento significativo do tamanho de um neurofibroma.

Nosso desafio futuro será encontrar correlações entre imagens e os 6 tipos histológicos de tumores mais comuns na NF1:

  • Neurofibroma
  • Neurofibroma com atipias celulares
  • Neurofibroma celular
  • ANNUBP – neurofibromas atípicos de potencial biológico incerto
  • TMBNP de baixo grau
  • TMBNP de alto grau

Por enquanto, precisamos verificar em nosso meio a viabilidade do ultrassom contrastado e a disponibilidade de ultrassonografistas com expertise nesse tipo de exame, para que possamos considerá-lo na nossa rotina de cuidados. Além disso, no fututo, combinar métodos e avançar nos estudos com inteligência artificial.

 

Belo Horizonte, 13 de julho de 2023

 

 

 

 

 

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Estamos no Congresso sobre NF no Arizona!

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A Dra. Juliana Ferreira de Souza e o Dr. Bruno César Lage Cota estão participando do congresso internacional sobre neurofibromatoses, neste ano de 2023 na cidade de Farmont Scottsdale Princess, no estado do Arizona, nos Estados Unidos.

Juliana e Bruno levaram para apresentar os resultados de 5 pesquisas científicas realizadas em nosso Centro de Referência em Neurofibromatoses do Hospital das Clínicas da UFMG, no último ano.

Em breve, eles farão um relato neste blog das principais novidades do congresso.

Aguardamos com grande expectativa!

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

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Mais um passo para um tratamento futuro dos neurofibromas cutâneos

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Ilustração: Dr Lor

 

Cientistas franceses estão estudando uma nova substância (cujo nome é binimetinibe) que pode vir a ser um tratamento para os neurofibromas cutâneos.

Eles publicaram recentemente (ver aqui) os resultados de sua pesquisa que é o primeiro passo sabermos se ele funcionará ou não. Eles criaram um camundongo geneticamente modificado que apresenta neurofibromas cutâneos e utilizaram o binimetinibe como uma pomada na pele dos camundongos. Os cientistas observaram que a nova droga inibiu o crescimento de novos neurofibromas cutâneos, mas não reduziu o tamanho dos neurofibromas existentes com o crescimento estabilizado.

As pesquisas seguintes precisam testar a segurança do uso do medicamento em seres humanos e se eles funcionam de forma eficiente.

Estamos torcendo para que este futuro se realize com este ou com outros medicamentos.

Veja abaixo o que eles publicaram (tradução livre minha).

Dr Lor

 

Título

A administração tópica de binimetinibe (inibidor de MEK) previne o desenvolvimento de neurofibromas cutâneos em camundongos mutantes com neurofibromatose tipo 1

Autores

F Coulpier , L Oubrou, L Fertitta , J-M Gregoire, A Bocquet , A-M , P Wolkenstein , K J Radomska ,  P Topilko

Instituições científicas

Instituto Mondor de Pesquisa Biomédica, Departamento de Dermatologia, Centro de Referência em Neurofibromatoses, Hospital Henri-Mondor, Pierre Fabre Dermatology, França.

Endereço eletrônico: katarzyna.radomska@inserm.fr

Resumo

Os neurofibromas cutâneos (nfc) são uma característica das pessoas com a doença genética neurofibromatose tipo 1 (NF1). Esses tumores benignos da bainha nervosa, que podem chegar a milhares, desenvolvem-se a partir da puberdade, podem causar dor e são considerados pelos pacientes como a principal carga da doença.

A causa dos nfc são variantes patogênicas que surgem por acaso – ou são herdadas – no gene NF1, um gene coordena diversas atividades nas células por meio da proteína neurofibromina.

Quando a proteína está insuficiente, a célula fica com dificuldade para controlar o crescimento das células de Schwann, que são consideradas a origem dos neurofibromas. Os mecanismos que regem o desenvolvimento dos neurofibromas ainda são pouco compreendidos e faltam tratamentos eficazes.

Uma das dificuldades para encontrarmos uma medicação eficiente é a falta de modelos animais apropriados. Para resolver isso, projetamos um camundongo geneticamente modificado que desenvolve neurofibromas cutâneos.

Usando esse modelo, descobrimos que o desenvolvimento neurofibromas cutâneos passa por três estágios sucessivos: iniciação, progressão e estabilização.

Descobrimos também que o trauma cutâneo acelerou o desenvolvimento de neurofibromas nos camundongos.

Por fim, usamos estes camundongos modificados para explorar a eficácia do inibidor de MEK chamado binimetinibe na cura desses tumores.

Verificamos que, enquanto o binimetinibe administrado topicamente tem um efeito seletivo e menor sobre os neurofibromas maduros (estabilizados), a mesma droga impediu o seu desenvolvimento por longos períodos.

Declaração de conflito de interesses

Declaração de Interesse Concorrente Os autores declararam não haver conflito de interesses

 

 

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É possível prever as complicações da neurofibromatose?

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Para as pessoas com neurofibromatose do tipo 1 (NF1) é difícil aceitar que a medicina científica ainda não pode dizer exatamente como a sua doença irá evoluir ou quais serão as complicações.

Elas geralmente nos perguntam se não poderíamos fazer um exame de DNA, uma biópsia ou uma ressonância magnética para saber o que pode acontecer.

Cada pessoa com NF1 apresenta manifestações clínicas tão diferentes das demais que fica difícil reunir várias pessoas (com os mesmos problemas) para formar grupos semelhantes, para que possam ser estudados cientificamente e sabermos como prever as complicações.

Já escrevemos sobre esta questão (ver aqui), mas vamos esclarecer por que precisamos cuidar de forma individual das pessoas com NF1, porque cada uma delas se encontra num determinado ponto do Espectro de Manifestações da Neurofibromatose do tipo 1.

 

O problema começa no diagnóstico

Uma pessoa precisa apresentar pelo menos dois dos sete critérios diagnósticos (ver aqui) para dizermos com segurança que ela tem NF1.  Assim, uma criança, por exemplo, pode apresentar dois, três, quatro, cinco, seis ou todos os sete critérios diagnósticos. Alguém pode ter as manchas café com leite e glioma óptico, outro pode apresentar um neurofibroma plexiforme e variante patogênica no gene NF1. Outra, manchas café com leite e neurofibromas cutâneos, e assim por diante.

Somente considerando os 7 critérios diagnósticos, temos mais de 100 combinações possíveis de situações que indicam o diagnóstico de NF1. Mesmo levando em conta que manchas café com leite (MCL), efélides e neurofibromas cutâneos (nfc) estão presentes em mais de 90% das pessoas adultas com NF1, ainda assim teremos dezenas de possibilidades diferentes de situações diagnósticas.

Se também levarmos em conta a gravidade das manifestações, que variam de mínima, leve, moderada ou grave (ver aqui), descobrimos que cada pessoa com NF1 pode ter uma das 100 possibilidades de diagnósticos combinadas com 4 níveis de gravidade. Ou seja, estamos diante da possibilidade de centenas de situações clínicas diferentes.

Para quem tem dificuldade com a matemática, a situação já está ficando complicada, não é?

Mas resumindo, a NF1 se manifesta em centenas de formas clínicas diferentes e cada uma delas pode ter uma evolução própria.

 

O exame de DNA não pode esclarecer como será a evolução da NF1?

Muitas pessoas esperam que o exame do painel genético para o gene NF1 possa trazer respostas sobre a evolução da doença.

De fato, em cerca de 1 em cada 10 resultados do exame genético encontramos a perda de metade do material genético (chamada de deleção – ver aqui). Sabemos que as pessoas com deleção apresentam mais complicações, então tomamos alguns cuidados adicionais no seu acompanhamento.

No entanto, 9 em cada 10 resultados do exame genético em pessoas com NF1 vão apresentar o que chamamos de variante patogênica, quer dizer que foi encontrada uma mudança no código genético capaz de atrapalhar a produção da proteína neurofibromina e causar a doença.

Acontece que existem mais de 3 mil variantes patogênicas já identificadas! Assim, só foi possível estabelecer alguma relação entre a variante encontrada e certas manifestações clínicas em poucas das variantes patogênicas (ver aqui e no final do texto quais são essas poucas variantes conhecidas) [i].

Além disso, para complicar um pouco mais, o resultado do exame genético pode vir assim:

  • Variante benigna (sem manifestações clínicas)
  • Variante provavelmente benigna (provavelmente sem manifestações clínicas)
  • Variante de significado incerto (quer dizer que não sabemos se pode ou não causar manifestações clínicas)
  • Variante provavelmente patogênica (provavelmente haverá manifestações clínicas)
  • Variante patogênica (certamente encontraremos manifestações clínicas).

Em outras palavras, podemos ter desde um resultado mostrando uma variante benigna, por exemplo uma das variantes que causam uma ou duas manchas café com leite, que ocorrem em certas famílias sem produzir doença (ver aqui), até outra variante entre as milhares de patogênicas que causam duas ou mais das manifestações da NF1.

Portanto, na maioria das vezes, o exame do DNA nos ajuda a saber se os dados clínicos são decorrentes ou não da presença de uma variante genética, mas o painel genético não é capaz de prever a evolução da doença numa determinada pessoa com NF1.

Isto acontece porque o gene NF1 faz parte de milhares de outros genes que constituem o genoma de uma pessoa, que é praticamente único em todo o universo. Assim, a variante genética do gene NF1 vai interagir com os demais genes, resultando numa expressão clínica diferente e única para cada genoma.

Até mesmo os gêmeos idênticos (univitelinos), – que obrigatoriamente possuem a mesma variante do gene NF1 e compartilham entre si o restante dos demais genes do genoma, apresentam formas clínicas diferentes da NF1, por causa dos chamados efeitos “epigenéticos”, ou seja, alterações no funcionamento dos genes depois da fecundação. Por exemplo, um dos irmãos gêmeos pode apresentar um neurofibroma plexiforme e o outro não.

Resumindo, a análise do DNA pode nos ajudar a compreender o estado clínico de uma pessoa com NF1, mas não é capaz de prever sua evolução.

 

Uma biópsia poderia esclarecer?

Outro recurso que pode ser utilizado para orientar o cuidado das pessoas com NF1 são as biópsias em determinadas situações. Recolhemos um fragmento de um tecido e o analisamos para saber se é um tumor, qual o tipo deste tumor e se ele é benigno ou maligno.

Os neurofibromas e tumores acontecem quando a pessoa com NF1 – que já possui uma variante patogênica – sofre outra “mutação” no gene NF1, o que causa uma nova variante patogênica numa determinada célula, geralmente no sistema nervoso central ou nos nervos e na pele.

Se antes desta nova variante patogênica surgir a metade funcionante do gene NF1 conseguia manter o crescimento desta célula regulado pela proteína neurofibromina, agora, a célula fica totalmente deficiente de neurofibromina e o crescimento celular dispara, formando aglomerados de células, ou seja, os neurofibromas.

Estes neurofibromas podem ser cutâneos, subcutâneos, nodulares ou plexiformes. Cada um deles tem um comportamento próprio. Os plexiformes surgem na vida intrauterina, os subcutâneos e nodulares aparecem na infância e os cutâneos crescem a partir da segunda década de vida. Portanto, acrescentamos mais diversidade no espectro das manifestações clínicas da NF1.

A situação mais comum em que solicitamos as biópsias é quando estamos diante de um tumor em crescimento rápido, por exemplo, um neurofibroma plexiforme, que também apresenta dor forte e mudança no seu formato ou consistência. Esta é uma situação importante para a metade das pessoas com NF1 que apresentam neurofibromas plexiformes, pois cerca de 10% destes tumores se transformam em tumores malignos agressivos.

Acontece que as biópsias nos neurofibromas plexiformes podem não fornecer uma resposta segura para esta dúvida tão importante (ver aqui). Além disso, a biópsia de um plexiforme pode mostrar um tumor benigno, ou um tumor chamado “atípico” ou um tumor maligno. No caso dos resultados benigno ou maligno, sabemos o que fazer, mas no caso do resultado mostrar um tumor atípico não sabemos o que acontecerá com ele, se evoluirá para transformação maligna ou não.

Em resumo, as biópsias podem ser usadas em certas situações e podem ser úteis, mas raramente indicam a evolução futura da NF1.

 

E os exames de imagem?

Para esclarecer certas situações clínicas, solicitamos exames de imagem, que podem ser radiografias, ultrassom, ressonâncias magnéticas e a tomografia com emissão de pósitrons (PET CT).

Geralmente estes exames são muito úteis para comprovar a existência ou não de determinado problema, por exemplo, um tumor no nervo óptico. No entanto, na NF1 estes exames não são capazes de indicar como aquele tumor irá se comportar.

Além disso, mesmo quando suspeitamos de um tumor maligno, os resultados podem não ser definitivos, ou seja, encontramos sinais que precisam ser interpretados com cautela.

Por exemplo, o PET CT pode mostrar que o tumor está pouco ativo (benigno) ou muito ativo metabolicamente (maligno). Mas pode também apresentar resultados intermediários, sugestivos de serem tumores “atípicos”. Mais uma vez, não podemos prever com segurança a evolução deste tumor.

Resumindo, mesmo quando lançamos mão de estudos anatômicos (biópsias e imagens), podemos ainda encontrar um espectro de situações clínicas – que é particular para cada pessoa com NF1, – o que exige nossa atenção individualizada.  

 

O espectro do comportamento das pessoas com NF1

Para finalizar, a maioria das pessoas com NF1 pode apresentar alterações no seu comportamento psicológico, cognitivo e motor, que variam em características e gravidade.

Temos desde aquelas que não apresentam dificuldades escolares nem comportamentais atá outras com suspeita de transtorno no espectro do autismo.

Sabemos que uma em cada dez pessoas com NF1 apresenta limitações cognitivas e comportamentais tão graves que ela se torna incapaz de levar uma vida autônoma.

Sete entre dez apresentam dificuldades de aprendizado ou de fala ou de comportamento em graus variáveis.

Apenas duas entre dez não apresentam dificuldades de aprendizado ou de comportamento.

Estas alterações do aspecto neurológico e psicológico não tem relação com as demais complicações da NF1. Por exemplo, uma criança pode ter apenas manchas café com leite e Nódulos de Lisch e apresentar comportamento semelhante às crianças diagnosticadas com transtorno no espectro do autismo. Outra pode ter centenas de neurofibromas em praticamente todos os nervos do seu corpo e levar uma vida sem problemas de comportamento ou aprendizado.

Resumindo, assim como acontece com os critérios diagnósticos, as variantes patogênicas e os resultados de exames, a diversidade de manifestações neurológicas e psicológicas nas pessoas com NF1 é imensa, o que torna cada pessoa acometida praticamente um caso especial numa doença que já é considerada rara.

 

Conclusões

Apesar de todas as formas clínicas de NF1 serem causadas por um problema genético bem conhecido, – uma variação genética patogênica no gene NF1, – a diversidade de sinais, sintomas e complicações da doença é tão grande que nos leva a pensar que a NF1 se desenvolve num amplo espectro de manifestações clínicas, mais do que como uma doença única.

Reconhecer a existência do espectro de manifestações clínicas da NF1 pode nos ajudar a conduzir os cuidados clínicos de forma individualizada e atenta à características singulares de cada pessoa acometida pela doença.

Além disso, considerando a complexidade dos desafios resumidos acima, imaginamos que a tecnologia da informação recente – utilizando a inteligência artificial – possa vir em nosso socorro, alimentando os programas de aprendizado de máquina com nossos dados atuais em busca de padrões de história natural da NF1 que possam ser úteis nos cuidados clínicos.

Esta são hipóteses que precisam ser discutidas e testadas de forma empírica para verificar se podemos obter desfechos melhores para a qualidade de vida das pessoas com NF1.

 

Este texto foi elaborado pelo médico Luiz Oswaldo Carneiro Rodrigues e recebeu críticas, sugestões e aprovação pela equipe médica do CRNF HC UFMG: Nilton Alves de Rezende, Juliana Ferreira de Souza, Bruno César Lage Cota e Luíza de Oliveira Rodrigues. Agradecemos à Ana de Oliveira Rodrigues pela ajuda matemática.

Maio 2023

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Notas

[i] https://www.mdpi.com/2073-4425/13/7/1130 – Em resumo, as variantes já conhecidas são:

1) Deleções e variantes p.Arg440*, p.Tyr489Cys e p.Arg1947: risco maior de complicações

2) Variantes presentes na região terminal 5′ do gene: risco menor de complicações neoplásicas;

3) P.Met922del e p.Arg1809: sem neurofibromas;

4) Leu844, Cys845, Ala846, Leu847 e Gly848: risco maior de plexiformes superficiais maiores e   neurofibromas espinhais sintomáticos.

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Atenção para os novos nomes para as “neurofibromatoses”

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Sabemos que existem cerca de 80 mil brasileiras e brasileiros com algumas doenças genéticas que, até a década de 80, eram agrupadas sob o nome de Doença de von Recklinghausen. 

Nos últimos 40 anos, à medida que o conhecimento científico foi aumentando, foram descobertas outras doenças genéticas onde se pensava haver apenas a Doença de von Recklinghausen.

As primeiras a serem diagnosticadas foram a Neurofibromatose do tipo 1 (NF1) e a Neurofibromatose do Tipo 2 (NF2).

Depois, foi identificada a Síndrome de Legius, uma doença que é parecida com a NF1 (porque a Legius apresenta manchas café com leite, efélides e dificuldades cognitivas, mas não apresenta tumores), e que era diagnosticada equivocadamente como NF1.

Em seguida, descobriu-se outra doença que se confundia com a NF2, que foi denominada Schwannomatose.

Logo foram encontrados dois genes diferentes (SMARCB1 e LZTR1) responsáveis por formas diferentes de Schwannomatose.

Portanto, foi ficando cada vez mais difícil para as pessoas – que não são especialistas – compreender este grupo de doenças.

Por isso, foi criada uma comissão de especialistas para organizar melhor as “neurofibromatoses”.

NOVOS NOMES PARA AS DOENÇAS ANTES CHAMADAS DE “NEUROFIBROMATOSES”

Depois de um trabalho de três anos, realizado por uma equipe internacional de especialistas, foram definidos novos nomes para as doenças que antes eram agrupadas como Neurofibromatoses.

Nosso Centro de Referência participou da elaboração dos novos critérios e se você desejar conhecer o artigo original (em inglês) que definiu a mudança e os critérios diagnósticos para estas doenças basta clicar aqui.

Estas doenças têm algumas manifestações em comum, por isso estiveram juntas por muitos anos (ver ilustração acima).

O que elas têm em comum?

Elas são doenças raras, que possuem em comum as manchas cutâneas cor de café com leite, a formação de tumores múltiplos derivados do sistema nervoso.

À medida que a ciência aumentou nosso conhecimento científico, nos tornamos capazes de reconhecer pelo menos 6 doenças diferentes.

NF1 – Neurofibromatose do tipo 1 (NF1)

SR-NF2 – Schwannomatose relacionada ao gene NF2  (antes chamada de Neurofibromatose do tipo 2 ou NF2)

SR-SMARCB1 – Schwannomatose relacionada ao gene SMARCB1  (antes chamada de Schwannomatose)

SR-LZTR1 – Schwannomatose relacionada ao gene LZTR1 (antes também chamada de Schwannomatose)

SR-Sem classificação – Schwannomatose com diagnóstico clínico, mas sem análise genética

SR-CRO 22 – Schwannomatose relacionada a alterações no cromossomo 22, mas sem alterações nos genes SMARCB1 e LZTR1.

Como fazer o diagnóstico destas doenças?

O diagnóstico e a orientação clínica da NF1 pode ser encontrados em português nesta página (clicando aqui) ou em inglês  clicando aqui .

Ambos os diagnósticos e orientações da NF1 e da SR-NF2 podem ser realizados com exames clínicos e exames de imagem, sem necessariamente a análise genética.

As demais doenças (Síndrome de Legius e Schwannomatoses) precisam da análise genética para serem corretamente identificadas e as pessoas portadoras e suas famílias serem devidamente orientadas.

Os critérios diagnósticos para cada uma delas podem ser encontrados neste mesmo site, e para isto basta entrar no menu de cada uma delas.

Cada uma destas doenças pode se apresentar na forma de MOSAICISMO, ou seja, doenças localizadas somente em determinadas partes do corpo, que são decorrentes do aparecimento de uma variante genética patogênica que aconteceu depois da fecundação (entrar com a palavra mosaicismo no box de perguntas para mais informações).

Observações importantes

Como elas são consideradas doenças raras, é razoável esperar que a maioria dos profissionais da saúde tenha alguma dificuldade em diagnosticá-las e tratá-las de forma adequada. Sabendo que existem cerca de 5 mil doenças raras distribuídas em 3 a 5% da população mundial, fica evidente que é difícil para qualquer profissional da saúde conhecer cada uma delas.

Além disso, algumas situações históricas contribuíram para a construção de imagens equivocadas sobre estas doenças, como o próprio agrupamento de três doenças muito diferentes sob o mesmo nome (neurofibromatoses), assim como confundi-las com outras doenças raras, como a Síndrome de Proteus, que se tornou famosa por causa de Joseph Merrick, o chamado Homem Elefante.

A raridade, a complexidade e a variabilidade clínica destas quatro doenças fazem com que diante de uma pessoa com suspeita de uma delas os profissionais de saúde identifiquem facilmente as lesões cutâneas, mas em geral desconheçam que elas são a superfície do problema, o que pode dificultar a conduta clínica correta.

O diagnóstico da NF1 é geralmente simples e fácil de ser alcançado no exame clínico ambulatorial. Por outro lado, o diagnóstico e orientação para as Schwannomatoses exigem exames complementares e experiência do profissional de saúde.

Em seguida ao diagnóstico, no entanto, é preciso reconhecer a complexidade das condutas necessárias para se evitar as complicações, aumentar a qualidade e expectativa média de vida.

Nosso site pretende ser compreensível para todos os profissionais da saúde, especialistas ou não, assim como para as famílias e pessoas com estas doenças , porque sabemos que a principal alternativa no longo prazo para as doenças raras é o fortalecimento progressivo do conhecimento dos próprios doentes e suas famílias sobre a doença que os acomete.

Qualquer dúvida, entre em contato conosco.

Atualizado por Dr. Lor em 15/3/2023

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Losartana na NF2?

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Uma pessoa com neurofibromatose do tipo 2 (NF2), que foi atendida por nós no CRNF, enviou-nos um estudo científico publicado recentemente (clique aqui para ver o artigo em inglês) (2021), que sugere que o medicamento Losartana (usado habitualmente no tratamento da hipertensão arterial) poderia reduzir a perda de audição causada pelos tumores (schwannomas vestibulares) que surgem na NF2.

Em resumo, as informações do artigo foram:

  • os schwannomas apresentam fibrose no interior do tumor e esta fibrose está relacionada com a baixa da audição;
  • a fibrose reduziria a circulação do sangue, que poderia ser a causa da redução da audição;
  • a losartana poderia reduzir a fibrose, melhorando a audição;
  • usando camundongos com a NF2, observaram que a losartana, de fato, reduziu a fibrose e preveniu a perda auditiva;
  • relataram também um estudo retrospectivo no qual pessoas com schwannomas vestibulares usando losartana (para tratar sua pressão alta) mostraram melhor função auditiva do que os demais sem losartana;
  • então concluíram que o estudo fornece a justificativa e os dados críticos para um ensaio clínico prospectivo de losartan em pacientes com schwannomas vestibulares.

Diante disso, pedimos à Dra. Luíza de Oliveira Rodrigues, médica clínica e especialista em avaliação de novas tecnologias em saúde, que analisasse o estudo científico. Agradecemos a pronta resposta da Dra. Luíza e a publicamos abaixo.

“A pesquisa realizada por Wu e colaboradores é um estudo pré-clínico, com modelo animal, portanto, do ponto de vista da análise crítica em Medicina Baseada em Evidências é uma evidência científica de muito baixa qualidade, no que diz respeito à sua utilidade na tomada de decisão na clínica para seres humanos.

Do ponto de vista metodológico, parece um estudo bem-feito. A plausibilidade biológica, ou seja, a justificativa do estudo pareceu sólida, mas, por não ser exatamente a minha área, posso estar enganada. Os animais foram randomizados (cerca de 8 animais em cada grupo), es examinadores eram cegues quanto à intervenção, os experimentos foram repetidos 3 vezes. Então, parece um bom estudo pré-clínico.

No entanto, não ficou claro qual a dose da losartana seria equivalente para produzir o mesmo efeito em seres humanes e se o seu uso seria sistêmico.

Do ponto de vista de aplicação dos resultados a seres humanes temos as seguintes dúvidas:

  • Qual a dose necessária em humanos para produzir o mesmo efeito?
  • Em pacientes não hipertensos, os efeitos colaterais seriam toleráveis? Qual seria a duração do efeito em humanos, se houver?
  • Seria usada somente como prevenção ou também para retardar perdas já instaladas?
  • A losartana é um medicamento de baixo custo, mas os autores do estudo insinuam que possa ser usada com outro medicamento, o bevacizumabe (anticorpo monoclonal) de alto custo, e que não teve efeito bom no tratamento dos tumores vestibulares na NF2.
  • Como o bevacizumabe causa hipertensão, poderia ser um pretexto para tentar recuperar o uso do bevacizumabe junto com a losartana (é sugerido no estudo que losartana possa ter efeito sinérgico tanto com o bevacizumabe quanto com a radioterapia).
  • No entanto, é bom lembrar que os consensos internacionais não indicam radioterapia nas pessoas com NF2!

Em conclusão, como recomendação possível, diante desse estudo, sugiro que:

  • A losartana seja indicada para pacientes com NF2 que TAMBÉM precisam de anti-hipertensivos por qualquer outra causa – não vejo impedimentos de que a primeira linha de tratamento desses pacientes seja a losartana.
  • Para outros pacientes com NF2, mas sem indicação primária para a losartana, é muito cedo pra indicarmos a losartana para tratar ou prevenir perda auditiva relacionada aos schwannomas vestibulares.

Belo Horizonte, 10 de março de 2023

Dra. Luíza de Oliveira Rodrigues

 

Observação: 

O Dr. Jorge Sette, cardiologista, também leu o artigo acima e acrescentou que, na sua impressão, observando o seu uso em certas doenças cardíacas, a Losartana não seria tão eficiente para reduzir a fibrose em seres humanos quanto aparentou ser nos camundongos utilizados na pesquisa.

 

/por

Neurologia pediátrica: novo livro com a participação do Dr. Nikolas Mata-Machado

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Recebemos uma cópia do capítulo escrito pelo Dr. James H. Tonsgard e pelo médico brasileiro Dr. Nikolas Mata-Machado, radicado há muitos anos nos Estados Unidos, intitulado “Crianças com síndromes neurocutâneas” (entre elas as neurofibromatoses), como parte de um novo livro de pediatria lançado agora (2023) chamado “Neurologia Pediátrica Baseada em Sintomas”.

Foi com grande satisfação que li o capítulo e constatei que nossas orientações médicas científicas na página da AMANF estão de acordo com a revisão realizada pelo Dr. James e pelo nosso amigo e brilhante neurologista pediátrico Nikolas Mata-Machado.

Duas observações feitas pelos autores chamaram minha atenção, para dois aspectos clínicos que precisamos enfatizar mais em nossos atendimentos: a possibilidade de alterações cardiopulmonares na Síndrome de Legius e a necessidade de investigarmos doença vascular cerebral nas crianças com NF1 e displasia de artéria renal.

Agradeço a gentileza do Dr. Nikolas e parabenizo os autores e desejo que o livro seja lido por colegas de todo o mundo para que as neurofibromatoses continuem recebendo cada vez mais atenção médica e científica.

Dr Lor

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NF1, autismo, desatenção e hiperatividade

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Temos atendido crianças com neurofibromatose do tipo 1 (NF1) que também nos chegam com o diagnóstico de Transtorno no Espectro do Autismo (TEA) em nosso Centro de Referência em Neurofibromatoses do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais.

As famílias querem saber se devem tratar suas crianças como TEA ou não. 

Temos respondido que as pessoas com NF1 podem apresentar sintomas parecidos com os sintomas do TEA, mas que estes sintomas são causados pelo desenvolvimento inadequado do sistema nervoso.

Alguns problemas cognitivos acontecem porque a variante genética que ocorreu no DNA produz deficiência de uma proteína (chamada neurofibromina), a qual é fundamental para o desenvolvimento neurológico especialmente na vida intrauterina (ver revisão de 2022 sobre este tema clicando aqui – em inglês). 

Nossa opinião tem sido que a maioria destas pessoas com NF1 tem sintomas parecidos com TEA, mas não possuem TEA.

Um estudo científico publicado em 2020 (ver abaixo), reforça nossa opinião, embora apresente limitações (ver abaixo).

O estudo sugere que:

 

  • Não houve mais diagnóstico de TEA em pessoas com NF1 do que na população em geral (cerca de 2%).

 

(Notar que o diagnóstico de TEA foi relatado a partir dos registros médicos e a população comparada foi a dos Estados Unidos)

 

  1. Alguns sintomas de TEA estavam presentes em pessoas com NF1, mas não eram suficientes para o diagnóstico de TEA por meio de testes validados para a pesquisa de autismo.

(Ou seja, as crianças com NF1 pontuaram nestes testes um pouco mais do que as crianças sem NF1 e sem TEA)

 

  1. A presença do transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH) em pessoas com NF1 pode explicar uma certa confusão entre os diagnósticos de NF1 e TEA 

(Quando estes diagnósticos são feitos por meio de questionários respondidos por pais e professores, alguns sintomas do TDAH se assemelham a alguns sintomas de TEA e podem gerar falsos diagnósticos de TEA)

 

  1. Os comportamentos das crianças com NF1 mostraram uma socialização normal, apesar da menor capacidade de comunicação.

O estudo foi realizado em Portland (Oregon, Estados Unidos) e intitulado “Transtornos do Autismo e do Déficit de Atenção e Hiperatividade e sintomas em crianças com Neurofibromatose do Tipo 1” e publicado por Hadley Moroti e colaboradores, um grupo de especialistas em psicologia, psiquiatria e desenvolvimento infantil, na revista científica Developmental Medicine & Neurology (ver aqui o artigo completo – em inglês).

LIMITAÇÕES DO ESTUDO

A equipe de cientistas reconhece que algumas características do estudo limitam a capacidade de extrair conclusões definitivas sobre o assunto, uma vez que o mesmo foi feito com poucas pessoas com NF1 (apenas 45 pessoas examinadas diretamente) e sem acompanhamento ao longo do tempo.

Além disso, a equipe não possuía informações clínicas sobre as variantes genéticas e a gravidade da NF1 nas crianças avaliadas.  

Finalmente, foram avaliadas apenas crianças na idade escolar, portanto, os resultados podem não se aplicar a adolescentes e adultos com NF1.

 

Apesar de suas limitações, o estudo traz outras informações importantes sobre este tema, as quais resumirei a seguir.

 

TEA É MAIS COMUM DO QUE NF1

A equipe de cientistas lembra que na população em geral a NF1 é considerada uma doença rara (1 em cada 3000 crianças). Por outro lado, quando o TEA é diagnosticado por especialistas (e não por pais ou professores), sua incidência é de cerca de 1 em cada 50 pessoas (1 a 2%), ou seja, o TEA é 60 vezes mais comum do que a NF1. 

 

CAUSAS DA NF1 E DO TEA

A NF1 é uma doença de causa bem conhecida, provocada por variantes genéticas patogênicas no gene NF1, que alteram a produção de uma proteína (neurofibromina), a qual regula o crescimento dos tecidos, especialmente o sistema nervoso. A deficiência da neurofibromina produz diversos problemas no desenvolvimento neurológico.

O TEA parece ter causas genéticas (90% – com variantes localizadas em múltiplos genes) e ambientais (ver artigo interessante e bastante compreensível do Dr. Dráuzio Varela sobre as causas do TEA, clicando aqui). A explicação mais aceita é de que variantes genéticas patogênicas em genes responsáveis pela produção de algumas proteínas dos neurônios afetariam o aprendizado, a linguagem, a comunicação social e a memória.

Mas o gene da NF1 não parece estar entre os genes causadores do TEA. 

 

SINTOMAS PARECIDOS

A NF1 pode causar problemas no desenvolvimento cognitivo, dificuldades de aprendizado, atraso motor, limitação das habilidades sociais, descontrole emocional, ansiedade e sintomas de desatenção e hiperatividade.

Estes mesmos problemas e sintomas também podem ocorrer em crianças diagnosticadas com TEA. Por isso, alguns estudos anteriores, realizados com critérios diagnósticos de TEA menos rigorosos (baseados apenas nos relatos de pais e professores), mostraram que cerca de metade das crianças com NF1 teriam TEA (ver aqui o estudo realizado na Inglaterra em 2013). 

Sabendo que o TEA é 60 vezes mais comum do que a NF1, é possível que as famílias, escolas e profissionais da saúde estejam mais familiarizados com o TEA do que com a NF1. Então, é mais comum enquadrar os problemas cognitivos, comportamentais, motores e sociais das crianças com NF1 no TEA, do que reconhecer que são problemas causados pela própria NF1 e não pelo TEA. 

Além disso, têm sido propagados tratamentos para os sintomas do TEA (que ainda precisam ser comprovados:  ver aqui – em inglês), mas ainda não existem tratamentos propostos para os transtornos cognitivos específicos para a NF1. 

Assim, o diagnóstico do TEA acaba por se tornar aparentemente mais útil para as famílias com NF1 do que o diagnóstico da própria NF1. Porque as famílias e os profissionais da saúde ficam com a impressão de que poderemos oferecer mais recursos de tratamento para o TEA, mas não para a NF1. 

 

SINTOMAS DE TDAH PODEM PARECER TEA

Este estudo também sugere que o diagnóstico de TDAH foi mais comum (8,8%) nas pessoas com NF1 do que na população em geral (5%).

Vários comportamentos do TDAH podem se assemelhar a comportamentos de crianças com TEA, assim, a maior presença de TDAH entre pessoas com NF1 (do que na população em geral) pode induzir ao falso diagnóstico de TEA nelas.

Para conhecer melhor os sintomas de TDAH visite nossa cartilha sobre dificuldades cognitivas nas pessoas com NF1 clicando aqui. 

 

CONCLUSÃO

Diante de uma pessoa com diagnóstico de NF1 e com problemas cognitivos e/ou comportamentais, devemos procurar a ajuda de especialistas na psicologia e psiquiatria que possam realizar com segurança a distinção entre TEA ou TDAH.

Achamos que será útil levar ao/a profissional que irá avaliar a criança com NF1 os resultados encontrados neste estudo que acabamos de comentar.

Mas, independentemente da criança com NF1 ter ou não o TEA, se ela apresentar problemas e sintomas que prejudiquem seu desenvolvimento e sua socialização, há diversas maneiras de ajudá-la.

Ela precisa contar com o investimento amoroso  e paciente de sua família, sua escola, sua comunidade de forma geral, e sua rede de profissionais da saúde, que devem estar bem informados e integrados entre si.

 

A redação deste documento foi feita pelo Dr. Luiz Oswaldo Carneiro Rodrigues (Dr. Lor) e pela Dra. Luíza de Oliveira Rodrigues e contou com a aprovação do Dr. Nilton Alves de Rezende e do Dr. Renato de Souza Viana.

Setembro 2022

 

Outubro de 2024

Comentário enviado por uma leitora do blog.

Nome: Chris Smith
E-Mail: chris@safenetexperts.com
Cidade: n/a
Estado: São Paulo
Assunto: Ajudando os leitores do amanf.org.br com autismo a se manter seguros online

Mensagem:
Olá Adriana
Li o artigo que você mencionou sobre autismo (Transtorno do Espectro Autista – TEA) aqui: https://amanf.org.br/2019/05/neurofibromatose-e-autismo/
A internet pode ser um lugar maravilhoso para pessoas com autismo, mas também possui seu lado sombrio. Gostaria de sugerir um recurso excelente que encontrei e que pode ajudar seus leitores a saber mais sobre ameaças online.
Ele aborda os riscos e oportunidades na internet para pessoas com TEA e como tornar a internet mais segura para eles. Você pode encontrá-lo aqui: https://pt.wizcase.com/blog/um-guia-de-seguranca-online-util-para-pessoas-com-disturbios-do-espectro-do-autismo/
Acredito que ele será um ótimo recurso para sua página e certamente ajudará muitas pessoas.
Na esperança de uma internet segura para todos.
Atenciosamente,
Chris

 

 

 

 

 

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