Notícias do Congresso de NF – Dia 4

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No quarto dia da Conferência do CTF em Washington (Estados Unidos), a Dra. Juliana Souza participou de painéis e palestras e nos traz os comentários dos participantes do evento sobre a sessão de posters onde ela apresentou outro trabalho científico desenvolvido em nosso CRNF (ver aqui nos anais do Congresso os resumos em inglês). 

A seguir o resumo do nosso trabalho apresentado (em português).

Título

A terapia com inibidores de MEK pode ser descontinuada com segurança em um neurofibroma plexiforme responsivo? Um relato de caso 

Souza JF (M.D., Ph.D.); Rezende NA (M.D., Ph.D.), Cota BCL (M.D., Ph.D.), Rodrigues LO (M.D., M.Sci.), Rodrigues LOC (M.D., Ph.D.). Centro de Referência Ambulatorial de Neurofibromatose (CRNF), Hospital das Clínicas (HC), Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG), Brasil, rodrigues.loc@gmail.com 

Introdução

O uso de inibidores de MEK (MEKi) tem sido recomendado para o tratamento de neurofibromas plexiformes sintomáticos inoperáveis (ISPN) em indivíduos com tipo de neurofibromatose (NF1) (1,2). Seguindo nosso protocolo de atendimento clínico para terapia MEKi no tratamento de ISPN (3), iniciamos o tratamento em um paciente do sexo masculino de 9 anos (DBF) com um extenso neurofibroma nodular em formato plexiforme afetando a pelve e o membro inferior direito (Figura 1A), acompanhado de dor neuropática intratável sem resposta à terapia anterior, incluindo imatinibe. O PET-CT pré-tratamento não mostrou transformação maligna. O acesso ao selumetinibe foi concedido por ordem judicial, e a terapia oral começou a ser de 25 mg/m² , duas vezes ao dia em ciclos de 28 dias a partir de dezembro de 2023. 

Objetivo deste resumo

Explorar considerações clínicas sobre a descontinuação da terapia com selumetinibe, com foco no momento mais adequado, critérios e estratégias para interromper o tratamento com segurança sem causar crescimento tumoral ou recorrência da dor neuropática, seja devido à preferência do paciente ou limitações financeiras (4). 

Métodos

Os exames de ressonância magnética foram realizados a cada 6 meses, pois a análise volumétrica de ressonância magnética não estava disponível em nossa instituição. Os níveis de dor foram avaliados usando uma escala de dor padronizada e as medições da circunferência da coxa foram feitas antes e durante o tratamento (dezembro de 2023 a abril de 2025) (Ver gráfico abaixo). 

 

Figura 1 – Fotos dos membros inferiores de uma criança com NF1 acompanhada no CRNF por 8 anos, com ressonância magnética mostrando a extensão do neurofibroma nodular (do tipo plexiforme) e a evolução do perímetro das coxas ao longo dos anos, com e sem selumetinibe.

Resultados

Após 3 meses de tratamento, DBF relatou melhora significativa no controle da dor, uso de analgésicos não opioides de forma intermitente, e melhora na qualidade de vida, incluindo o retorno às atividades físicas na escola. Além disso, a família do paciente relatou uma percepção subjetiva de crescimento lento do ISPN, embora a ressonância magnética não tenha mostrado uma redução no tamanho do tumor (Figura 1B). O Gráfico 1 ilustra as mudanças na circunferência da coxa de 2018 a 2025. Em abril de 2025, as avaliações clínicas indicaram melhora sustentada da dor, qualidade de vida e diminuição da taxa de crescimento do tumor (Figura 1B), com eventos adversos mínimos relatados. 

Conclusão 

A avaliação clínica mais recente levou a uma avaliação entre a família do paciente e a equipe médica sobre os próximos passos do tratamento. Dado que o medicamento é aprovado pela FDA (e pela ANVISA no Brasil) sem protocolo prescrito para descontinuação quando as respostas ao tratamento são favoráveis, a questão de quando e como interromper a terapia permanece obscura. 

Acreditamos que é hora de a comunidade NF se envolver em uma discussão completa sobre os resultados da interrupção da terapia MEKi para neurofibromas plexiformes. Esse diálogo é particularmente importante para apoiar melhor os indivíduos que podem não ser capazes de tolerar os efeitos colaterais, não podem pagar pelo tratamento ou preferem interromper a medicação.

 

Palavras-chave: neurofibromatose, neurofibromas plexiformes, inibidores de MEK, selumetinibe, cuidados clínicos Conflito de interesse: nenhum. Financiamento da AMANF – Associação Mineira de Apoio aos Portadores de Neurofibromatose

 

Referências

  1. Selumetinib in children with inoperable plexiform neurofibromas. Gross AM, Wolters PL, Dombi E, et al. N Engl J Med. 2020;382:1430–1442.
  2. Selumetinib in children with neurofibromatosis type 1 and asymptomatic inoperable plexiform neurofibroma at risk for developing tumor-related morbidity. Gross AM, Glassberg B, Wolters PL, et al. Neuro Oncol. 2022;24:1978–1988.
  3. Clinical Care Protocol to use selumetinib as a treatment for inoperable plexiform neurofibromas – a proposal. Rodrigues LO, Rezende NA, Cota BCL, et al. European Neurofibromatosis Meeting, 2020, Rotterdam. European Neurofibromatosis Meeting Abstracts & Presentations, 2020. https://amanf.org.br/atendimento-medico/selumetinibe/
  4. Challenges of selumetinib therapy for neurofibromatosis in a resource-limited setting. Khalaf T M, Alqadhi A A. 2025. Cureus 17(3): e81071.

 Alguns dos comentários de participantes do evento que compareceram ao poster.

  • Um médico falou sobre o que aconteceu quando ele interrompeu  o uso do selumetinibe numa pessoa com glioma óptico (provavelmente uma paciente de algum estudo clínico) e houve a necessidade de trocar para a quimioterapia tradicional (no caso do glioma há esta opção, mas não nos neurofibromas): a paciente teve efeitos colaterais (dermatológicos) mais intensos após a puberdade (acne) com o selumetinibe e o glioma voltou a crescer com a interrupção da medicação. 
  • Outro médico, norte americano (que já trabalhou em Curitiba), conversou com colegas sobre o mesmo dilema enfrentado com um adolescente usando selumetinibe para um neurofibroma difuso mediastinal e mencionou uma proposta de redução progressiva da dose (desmame), evitando interrupção súbita. Ambos falaram de novo crescimento do tumor após a interrupção da medicação.
  • A maior parte das pessoas compartilhou que este é um grande dilema que elas também têm enfrentado. Todas estão em busca de informações sobre o que acontece com a interrupção dos iMEK. Uma das médicas disse que o título do nosso pôster deveria ser “a questão de um milhão de dólares”. 
  • Houve relatos de pacientes, na maior parte adolescentes, que perguntam quanto tempo mais terão que usar o medicamento. 

No geral, a percepção foi de que este tema é muito importante e está presente em diversos paineis, conferências e temas livres (posters) do evento.

AMANHÃ TRAREMOS A CONTINUAÇÃO DO RELATO DOS PAINEIS E CONFERÊNCIAS DA SEGUNDA FEIRA 23/06/25

 

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Notícias do Congresso de NF – Dia 3

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No terceiro dia da Conferência do CTF em Washington (Estados Unidos), a Dra. Juliana Souza e o Dr. Bruno Cota participaram de painéis e palestras e apresentaram os dois trabalhos científicos desenvolvidos em nosso CRNF aprovados pela comissão científica  (ver aqui nos anais do Congresso os resumos em inglês). 

Na foto, Dra. Juliana diante do pôster do Dr. Bruno (ver abaixo o pôster mais nítido).

Apresentamos abaixo o relato da Dra. Juliana Souza, pois o Dr. Bruno Cota teve que retornar ao Brasil por problema de saúde em sua família, para quem desejamos pronta melhora.

 

Domingo 22/06

Minha impressão geral é de que foi um dia dedicado aos esforços atuais e às inovações que podem auxiliar no tratamento de manifestações tumorais da Neurofibromatose do tipo 1 (NF1) e Schwannomatoses (SWN), especialmente dos tumores malignos da bainha do nervo periférico (TMBNP) e schwannomas vestibulares. 

  1. Algumas informações podem ser destacadas em estudos com modelos animais: 
    • As células cancerosas podem se recuperar da senescência induzida por quimioterapia e radioterapia e voltar a se dividir e crescer o tumor. A droga ABT-236 em estudo (ver resumo nos anais) pode promover a apoptose (morte da célula cancerosa).
    • Foram apresentadas diferentes associações de compostos, que atuam em diferentes pontos das cascata RAS/ERK, testados in vitro e em modelos animais, com avaliação do efeito na proliferação e crescimento celular.
    • A inibição da proteína do estresse térmico tipo 2 (iSHP2) no tratamento do TMBNP e a combinação do iSHP2 e CDK4 foi efetiva no modelo animal com TMBNP, parecendo conferir atividade antitumoral mais profunda e duradoura.
    • A inibição da Quinase de Adesão Focal no crescimento dos schwannomas e preservação da audição está sendo estudada, assim como o Brigatinib, mencionado anteriormente.
    • Inibição da via FAK tem relação com inativação dos mastócitos e pode haver sinergismo na inibição FAK e inibidores da via MEK (iMEK)
  2. Alguns destaques foram mencionados na prevenção do câncer foram discutidos, utilizando biomarcadores para detectar mais cedo, o que seria desejável, mas o que temos atualmente é biópsia com limitações e o PET, que é sensível mas inespecífico.Outras possibilidades apresentadas foram:
    • Detectar o DNA tumoral na circulação (biópsia líquida) com múltiplas classes de potenciais marcadores.  
    • Menção a uma abordagem multi-ômica, ou seja, integrando a análise de DNA, RNA, proteínas e outros produtos do metabolismo celular. 
  3. Como anda a terapia gênica na NF1?
    • Pergunta-se: corrigir a expressão gênica da NF1 seria suficiente para corrigir as alterações teciduais da NF1?
    • Um modelo animal está em construção, mas há limitações para a terapia gênica, como o fato de haver muitas variantes patogênicas, ser um gene grande, grande expressão na vida embrionária e outras. 
  4. Inteligência Artificial pode ser usada na definição de biomarcadores?
    • Questões sobre a habilidade de digitalizar a histopatologia;
    • A possibilidade de identificar subtipos histológicos e moleculares, que podem individualizar o tratamento. 
    • Usou o exemplo dos gliomas de baixo grau.
  5. Papel do exercício físico na NF1
    • Exercício voluntário atenua crescimento tumoral em modelo animal (ca de mama) – modelo animal heterozigoto
    • Nf1 4,9 vezes mais chances de ca de mama
    • 30% dos ca de mama têm mutação somática do gene nf1
    • Atividade física de alta intensidade diminui o risco de Ca de mama em 20% ( população geral)
    • No estudo apresentado por ela, animais sedentários e ativos não apresentaram alteração no peso;
    • Perda do gene nf1 não modificou a composição corporal basal (há controvérsias…)
    • A atividade física voluntária atrasou o surgimento dos tumores de mama e atenuaram seu crescimento

 

Abaixo apresentamos a versão em português do trabalho do Dr. Bruno sobre os benefícios da prática musical sobre as dificuldades cognitivas de pessoas com NF1. Amanhã apresentaremos o trabalho apresentado pela Dra. Juliana e os comentários que foram feitos sobre o pôster. 

Em resumo, Dr. Bruno e sua equipe de colaboradores realizaram práticas musicais num grupo de pessoas com NF1 durante seis meses e mediram diversos indicadores cognitivos e da atividade cerebral relacionada ao processamento dos sons. Comparando os testes realizados antes e depois da prática musical, os resultados mostraram melhora significativa das funções cognitivas. Este estudo sugere que a prática musical seja útil no tratamento das pessoas com NF1. 

Veja abaixo o resumo que foi apresentado em Washington (em português). 

Foto do poster do Dr. Bruno exposto no CTF 

 

Título

Efeitos da Prática Musical nas Funções Auditivas e Executivas em Indivíduos com Neurofibromatose Tipo 1

Autores: Bruno Cezar Lage Cota (PhD), Luciana Macedo Resende (PhD), Juliana Ferreira Souza (PhD), Luiz Oswaldo Carneiro Rodrigues (PhD), Julia Lemes de Medeiros, Maila Araújo Pinto, Marina Silva Corgosinho, Vitória Perlin Santiago, Jamile Noeli Andrade, Gabriela Poluceno Pereira, Thais Andreza Oliveira Barbosa, Ana Letícia Ferreira Santos de Ávila, Nilton Alves de Rezende (PhD). 

Instituição: Centro de Referência em Neurofibromatose, Hospital das Clínicas, Universidade Federal de Minas Gerais, Brasil

Financiamento: AMANF

Conflitos de interesse: nenhum

Introdução

A neurofibromatose tipo 1 (NF1) é um distúrbio genético multissistêmico frequentemente associado a prejuízos nas funções executivas e no processamento auditivo, incluindo a percepção musical. 

Objetivo

Examinar a relação entre déficits de função auditiva e executiva em indivíduos com NF1 e avaliar os potenciais efeitos terapêuticos da prática musical nesses domínios. 

Métodos

Vinte e cinco indivíduos com NF1, com idades entre 13 e 25 anos, foram submetidos a um programa de treinamento musical de seis meses e foram avaliados pré e pós-intervenção por meio de uma bateria abrangente de testes. 

O processamento auditivo foi avaliado com o teste Gaps in Noise (GIN), Pitch Pattern Sequence (PPS) e potenciais evocados auditivos de longa latência (P1-N1-P2 e Mismatch Negativity – MMN). 

A percepção musical foi medida usando a Bateria de Avaliação de Amusia de Montreal (MBEA). As funções executivas foram avaliadas com o Teste de Fluência Verbal Switch (SVFT), Span de Dígitos, Tarefa de Toque de Bloco de Corsi, Teste de Cinco Dígitos (FDT), Teste de Cinco Pontos (T5P) e Teste de Rede de Atenção (ANT). 

Resultados

Foram observadas correlações significativas entre as medidas musicais, auditivas e de função executiva, incluindo: MBEA e T5P (p = 0,013, r = 0,509), latência MBEA e MMN (p = 0,009, r = -0,669), GIN e Corsi (p = 0,017, r = -0,515), PPS e ANT (p = 0,006, r = -0,563) e PPS e Digit Span (p = 0,019, r = 0,506). 

O treinamento musical levou a melhorias nas funções executivas, particularmente flexibilidade cognitiva (FDT: p = 0,015, η² = 0,124), troca de tarefas (FDT: p = 0,030, η² = 0,155) e fluência verbal (SVFT: p = 0,011, η² = 0,158). 

O processamento auditivo também melhorou, evidenciado pelo aumento dos escores do GIN (p = 0,017, η² = 0,042) e redução da latência do MMN (p = 0,001, η² = 0,365). 

Conclusão

Os achados sugerem uma forte relação entre as funções auditivas e executivas em indivíduos com NF1 e indicam que a prática musical pode ter efeitos benéficos sobre esses sistemas cognitivos, apoiando seu uso como estratégia terapêutica complementar.

 

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Noticias do Congresso de NF – Dia 2

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Relatos da Dra. Juliana Souza e do Dr. Bruno Cota

 

Sábado (21/06/25)

 

CTF presta homenagem ao nosso amigo e pioneiro Vincent Riccardi 

 

A homenagem póstuma ao Dr. Vincent M. Riccardi (falecido em 2024 aos 83 anos) foi um momento de grande emoção para todas as pessoas que tiveram a oportunidade de conviver com aquele que, antes de todo mundo, se envolveu profundamente com as pessoas com NF. 

Riccardi esteve por duas vezes em nosso CRNF (ver aqui um desses momentos) onde deixou lições de sabedoria e espírito científico. Veja a homenagem da comunidade NF dos Estados Unidos ao Riccardi, com uma fotografia que fiz dele e de sua querida Susan no Parque Lagoa do Nado em Belo Horizonte. 

Além de ser um referência internacional, estimulou nossas linhas de pesquisa e nos apoiou internacionalmente.

Vamos continuar nosso trabalho com a mesma dedicação que Riccardi nos ensinou, como uma forma de homenagear esta pessoa que tanto nos inspira. 

Riccardi vive em nossos corações e mentes.

Dr. Lor

 

Os outros assuntos do dia foram comentados pela Dra. Juliana e Dr. Bruno foram: :

  • Aula espetacular da Dra. Nancy Ratner sobre neurofibromas
  • Preservação da audição nas pessoas com NF2
  • Inteligência artificial – usos e limitações nas NF
  • Tratamento da transformação maligna dos neurofibromas
  • Como medir o volume dos neurofibromas 

Confira abaixo nossos resumos

 

Formação dos neurofibromas, segundo a Dra. Nancy Ratner

Inicialmente, ela mostrou que a perda do segundo alelo do gene NF1 na célula de Schwann dá início aos neurofibromas (que podem ser plexiformes), mas isto não é suficiente para a transformação maligna, pois é preciso a ocorrência de outros fatores. 

Em seguida, mostrou a importância dos estudos pré clínicos no avanço na utilização dos inibidos MEK (iMEK) nos estudos clínicos. Chamou a atenção para as vias SHP2 e KRAS, para as quais já há uma droga (BI-6674) em estudo pré-clínico, em preparação para publicação, assim como outros potenciais alvos. 

Mostrou um diagrama com diversas drogas que tentam bloquear outras etapas da cascata e que foram capazes de encolher os neurofibromas plexiformes em modelos animais. 

Relatou que a ideia atual é começar a associar estas drogas, embora ainda não haja efeito durável ou combinação que possa produzir um encolhimento maior dos neurofibromas plexiformes. 

Mostrou que os neurofibromas plexiformes têm cerca de 30% de células do sistema imunitário: macrófagos, células dendríticas e células T e que tanto os iMEK quanto os  iSHP2 diminuem a população de macrófagos e células dendríticas. De maneira um pouco menos dramática nos humanos do que no modelo animal, mas ainda assim importante 

Destacou o fato de que as células de Schwann Nf-/Nf- expressam fatores que atraem células T e células dendríticas, enquanto os macrófagos estão dentro das células tumorais no início da sua formação e promovem seu crescimento. Drogas anti macrófagos no início da formação inibem o surgimento dos plexiformes e diminuem um pouco seu tamanho depois de formados. 

Quando células B e T não estão presentes, neurofibromas plexiformes não se formam e os macrófagos estão diminuídos. Se você oferece anticorpos anti células T (ver poster de Jay Pandavela nos anais do evento), ou seja, o mecanismo seria assim: NF1(-/-) →  macrófagos →  citocinas → CD8 células T → neurofibromas.

Lembrou que a mesma variante patogênica tem fenótipos diferentes por causa de genes diferentes e modificadores genéticos diferentes (epigenética). Sugeriu que esta informação poderá ser útil no tratamento dos plexiformes e que já há variantes germinativas ATM germline em estudo. 

Finalmente, disse que um microambiente heterozigoto não é necessário para a formação de um neurofibroma plexiforme, ao contrário do que tem sido pensado nos últimos anos. 

 

Preservação da audição nas pessoas com Schwannomatose relacionada ao gene NF2 (NF2-SWN) 

De início, o palestrante Bradley Welling apresentou uma opinião controversa, a sua preferência em operar os schwannomas vestibulares o mais precocemente possível (quando ainda tem apenas milímetros de tamanho), pois a evolução a médio e longo prazo dos implantes cocleares e de tronco cerebral não é um resultado tão satisfatório. 

(Comentário nosso: ver aqui nossa sugestão de tratamento para schwannomas vestibulares nas pessoas com NF2-SWN, na qual evitamos a abordagem cirúrgica o máximo possível)

Foi ressaltada a importância de se realizar a ressecção dos schwannomas com monitorização direta do nervo coclear para preservação da audição, mas não foram apresentados dados comparativos com esse desfecho entre procedimentos com ou sem monitoração. 

Sobre os mecanismos para perda auditiva na swn-nf2, foram citados o comprometimento da vasculatura, a compressão direta da cóclea pelo tumor e a secreção de proteínas citotóxicas pelo tumor.

Relatou que 75% dos pacientes com NF2-SWN não são candidatos à cirurgia com preservação auditiva no momento da cirurgia. Dos 25% que se submetem à cirurgia, 70% têm tumores menores que 1cm, e metade deles evolui com preservação da audição no pós-operatório. Contudo, pela própria evolução da doença, a taxa de preservação da audição a longo prazo não tem melhora significativa.

A discrepância entre tamanho do schwannoma e perda auditiva foi novamente destacada, estando de acordo com o protocolo proposto pelo nosso CRNF (ver acima). 

Alguns fatores intra-operatórios que determinam o resultado da cirurgia para a preservação da função auditiva: 

  • nervo de origem anatômica do tumor (ramo coclear, nervo vestibular superior ou inferior); 
  • suprimento vascular da cóclea; 
  • expertise do cirurgião; 
  • extensão do tumor; 
  • monitorização intra-operatória da função coclear (novamente sem dados apresentados);

Como tratamento paliativo para perda da audição na NF2-SWN, apresentaram os óculos de captura de fala em tempo real, nos quais a pessoa pode ler na lente as palavras ditas no ambiente em tempo real. 

Concluiu com a apresentação de um gráfico (abaixo) sobre a preservação da função auditiva a longo prazo em diferentes trabalhos que avaliaram o efeito do tratamento dos schwannomas com radioterapia, todos de retrospectivos, mostrando que em todos os casos a audição teve piora progressiva, independente do efeito da radioterapia no tamanho do tumor.

 

Inteligência Artificial nas NF 

Os três palestrantes do painel falaram sobre a IA e diagnósticos por imagem de tumores em oncologia, comentando as limitações para validação das ferramentos de IA, por parte dos pacientes e médicos, quanto ao seu uso na prática médica.

Existe uma IA, já disponível, que faz uma medida volumétrica em 3D dos schwannomas vestibulares na NF2-SWN. Foi questionada a capacidade de identificação pela IA de artefatos e para indicação do implante coclear.

Nos neurofibromas cutâneos ficou a impressão de que a IA teria utilidade, essencialmente, para medir a eficácia de intervenções terapêuticas. 

 

Tratamento da transformação maligna dos neurofibromas 

A Dra, Blakeley apresentou um estudo recém iniciado para tumor maligno da bainha do nervo periférico associando imunoterapia com quimioterapia com cirurgia e com radioterapia se cirurgia deixar margem com tumor. 

As drogas em questão seriam: 

  • Nivolumabe + Ipilimumabe: imunoterapia para estudo histológico com resultado de tumor atípico ou TMBNP, cujo foco seriam PD-L1 e células T CD8 (CTLA4 e PD1);
  • TMBNP recentemente diagnosticado por biópsia: 2 doses dos medicamentos nas 8 semanas entre a biópsia e o tratamento tradicional;
  • Quimioterapia citotóxica pré cirurgia para melhorar as margens 
  • Cirurgia em busca de margem negativa. 
  • Se não conseguir margem negativa, radioterapia após a cirurgia. 

Aguardaremos os resultados. 

 

Análise do volume dos neurofibromas plexiformes

 

Este painel foi moderado por Andrea M Gross e Brigitte Widmann, ambas relacionadas aos estudos com Selumetinibe sob o patrocínio da Astrazeneca. 

Foram lembradas as diversas características dos chamados neurofibromas plexiformes (de maneira generalizada), mas sem a proposta de separá-los para avaliação em nodulares, difusos e na forma espinhal. 

Mostraram a diferença da medida em 1D, 2D e 3D, sendo a 3D mais precisa e, portanto, a indicada de acordo com as recomendações da “REINS Consensus Recommendation” para a medida dos neurofibromas plexiformes.

No painel mostrou-se que a definição do contorno pode ser: manual, semi automática ou por meio de IA, mas há limitações na definição de qual é o contorno para a medida do volume. A variabilidade de medida é grande entre observadores (tabela apresentada pela Eva Dombi). 

Os diferentes tipos de neurofibromas plexiformes (sem distinção de difusos ou  nodulares) foram mostrados como exemplos que são medidos com 3D e se apresentam para os estudos clínicos.

Foram discutidas as possibilidade sobre o que acontece quando um neurofibroma plexiforme “encolhe” com o tratamento (com iMEK, por exemplo): 

  • Remodelamento (a forma nodular se torna quase que o “resto” de um difuso) mas sem desaparecer; 
  • Mudança (diminuição) no sinal em T2 (até que ponto esta alteração modifica a definição do contorno e a medida pós iMEK? (dúvida nossa); 
  • Mudança na densidade do tumor.

Discutiu-se também se a precisão da medida 3D refletiria a realidade, pois há certo grau de incerteza, sendo dependente do examinador e como capta o processo de mudança. Diante disso, considerando os vieses na análise volumétrica, que uma diferença de 10% no volume deve ser considerada dentro de uma possível “margem de erro”. 

Também se comentou sobre variação volumétrica e seu impacto estético: será que uma redução de 20% de volume pode representar pouco em relação a uma redução linear de um tumor (~6%)?

Nessa discussão, um dos participantes, Frank Buono (que é portador de NF2-SWN), ressaltou a relevância de se considerar a melhora dos sintomas em contraposição somente à redução do volume. Esta posição se opôs aos demais participantes do painel, envolvidos nos estudos com iMEK, que defenderam que uma diminuição de 20% no volume é um bom resultado. 

Finalmente, foi debatida a relação entre a superfície dos tumores e o volume dos tumores, que pode ser extrapolada para os tumores plexiformes nodulares e difusos. Dois tumores com o mesmo volume podem ter superfícies muito diferentes (maior nos difusos), com diferente repercussão pela extensão do tumor, especialmente estética. Portanto, clinicamente, o impacto de uma pequena redução de volume (por ex, 20%) em um tumor plexiforme difuso, pode ser muito menor do que em um neurofibroma nodular. 

A definição do contorno dos plexiformes sofre muitos vieses nos plexiformes difusos (mistura de tumor com tecidos sadios, estruturas normais com características de imagem semelhantes ao tumor, qualidade da imagem) impactando na variabilidade inter-examinadores.

 

AMANHÃ ENVIAREMOS MAIS NOTÍCIAS!!!

 

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Notícias do Congresso NF – Dia 1

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Notícias do Congresso NF – Dia 1 

 

Dra Juliana Souza e Dr. Bruno Cota 

 

Temas da Tarde (26/6)

  • Schwannomatoses 

A programação da tarde incluiu uma palestra sobre os meningiomas na schwannomatose relacionada ao gene NF2 (NF2-SWN) – ver abaixo os detalhes da palestra, – uma nova classificação para as variantes patogênicas de significado incerto, o papel das variantes do gene LZTR1 nos schwannomas e em seguida a discussão de casos clínico de schwannomatose e gliomas das vias ópticas em crianças com NF1.

Os aspectos mais relevantes debatidos foram a indicação ou não da radioterapia na NF2-SWN, o uso do Bevacizumabe (ver aqui nossa opinião sobre este medicamento) e a possibilidade do uso compassivo do Brigatinibe em crianças, uma vez que esta droga ainda não foi estudada nessa população e teve melhor resultado com schwannomas não vestibulares e meningiomas  (ver aqui nossa opinião sobre este medicamento). 

Destacou-se a importância do seguimento clínico, no mínimo anual, dos pacientes com NF2-SWN, com exame físico e audiometria tonal e logoaudiometria. Foi recomendada a ressonância (RM) de crânio a partir dos 10 anos, sendo duas por ano no primeiro ano ou antes, se identificado crescimento rápido de algum tumor intracraniano. Se houver sintomas ou genótipos de alto risco, iniciar RM de coluna a cada 2-3 anos. 

Radiocirurgia: ainda controversa para schwannomas na NF2, especialmente pelo risco ainda não bem elucidado de formação de novos tumores e pouco efeito sobre a preservação da audição, embora possa controlar o crescimento do tumor.

Sobre o uso do Bevacizumabe, a discussão também ressaltou o seu uso compassivo, quando não temos outras opções, baseado nos estudos de Plotkin e col. de 2009, com 10 pacientes com NF2-SWN, dos quais seis tiveram alguma redução no tumor, quatro alguma melhora na audição, sendo a metade (somente dois) com esta melhora sustentada após seis meses.  

Para o Brigatinibe, como mencionado anteriormente, o estudo INTUITT-NF2 identificou um melhor efeito sobre os schwannomas não vestibulares, com redução da dor, e houve melhora da audição em 35% das pessoas, embora não se saiba se, de fato, melhorou a sua capacidade funcional.  

 

  1. Caso clínico – Glioma das vias ópticas em criança de 3 anos 

Na sessão de gliomas de vias ópticas (GVO) relacionados à NF1, foi apresentado o caso de uma criança com 3 anos, com GVO bilateral,  acometendo quiasma e radiação óptica, assintomático. Fundoscopia com palidez do nervo óptico, bilateralmente.

Foi ressaltada a dificuldade em se avaliar clinicamente a visão desse paciente, com os testes padronizados para essa faixa etária, especialmente no contexto de que a criança tinha uma maior dificuldade para cooperar com a realização dos testes devido ao diagnóstico concomitante de autismo. 

Foram debatidos o uso da ressonância nuclear volumétrica, considerando os riscos da sedação e contraste, como um parâmetro para se definir a conduta (tratamento quimioterápico ou conduta expectante). 

Dentro desse contexto, foi apresentada a baixa precisão da ressonância para se definir tratamento baseado no aumento da captação do contraste pela lesão (45% dos tumores com captação aumentada não se associam a declínio da acuidade visual). Quanto ao volume, por si só, também não é um bom preditor de gravidade clínica em boa parte dos pacientes. 

Por outro lado, a OCT pode ser uma boa opção na avaliação de casos como esse, uma vez que a avaliação da camada de fibras nervosas da retina tem uma correlação mais confiável com a qualidade da visão. 

Outros pontos debatidos foram a benignidade da evolução da maioria dos casos de glioma das vias ópticas na NF1, diferente da população geral.

Por fim, os estudos recentes com inibidores MEK, mTOR (Everolimus) e Bevacizumabe, como drogas de uso potencial em casos refratários à quimioterapia convencional, uma vez que esta tenha sido bem indicada. Acrescente-se que está em andamento um estudo que visa comparar os resultados da quimioterapia tradicional com o uso de inibidores MEK (iMEK) no glioma óptico.

 

Detalhes da palestra sobre tratamento de meningiomas na NF2-SWN

Apresentada por Brian Na, da Universidade da Califórnia 

 

Introdução com aspectos gerais, como: 

  • Prevalência (50% dos pacientes com NF2-SWN), 
  • Risco de 80% ao longo da vida; 
  • Maioria intracranianos, mas podendo ocorrer na coluna; 
  • Localização predominantemente supratentorial, sendo os de base do crânio mais comumente observados em crianças. 

Acompanhamento dos pacientes

Reforçou a ideia de que o seguimento dos pacientes deve ser individualizado, diante não somente da variabilidade interindividual em relação às manifestações tumorais, especialmente quanto à quantidade de tumores, localização, tamanho e velocidade de progressão. 

Embora a maioria dos meningiomas tende a apresentar crescimento lento, foi levantado o questionamento de um possível comportamento um pouco mais agressivo na NF2-SWN, na qual mais da metade dos tumores possuem Grau 2 ou 3 da WHO (ver abaixo nota sobre esta classificação). 

Foi reforçado, ainda, a variedade de comportamento dos meningiomas para um mesmo indivíduo, de modo que um ou mais tumores podem apresentar padrões de progressão diferentes. 

  • Sobre o risco de desenvolvimento dos meningiomas, apresentou o risco de desenvolvimento dos meningiomas baseado na localização da variante patogênica no gene NF2. 
  • Mostrou que alguns outros genes relacionados ao desenvolvimento dos meningiomas (gene NF2 presente em 50-60% dos meningiomas)
  • Sobre o padrão de crescimento, mencionou um estudo de 2023 que distingue os meningiomas em quatro classes baseadas na velocidade de crescimento em 6 meses: 
    • quiescente (<0,03 cm2); 
    • linear (>0,03 cm2 em duas medidas subsequentes); 
    • alternante (quiescente e linear) e 
    • exponencial. 
  • Sobre vigilância da progressão, disse que não há um consenso claro sobre a periodicidade das RM, permanecendo a sugestão de individualizar, conforme a velocidade de crescimento, sintomas, e grau WHO (semelhante ao que fazemos no CRNF). 
  • Sobre tratamento: escassas evidências e pouco consenso para o tratamento além da ressecção dos tumores, apesar de haver 9 ensaios clínicos em andamento, a maioria em fase II, com tratamento imunobiológico direcionado para alguns alvos moleculares (mTOR (3 estudos); RTK (2 estudos); MEK (selumetinibe, 1 estudo); FAK (dois estudos, sendo um deles com Brigatinib) e PI3K/AKT (único de fase II/III). 
  • Dentre os estudos finalizados, destacou 
    • Kumthekar, 2022, que investigou o Bevacizumabe para meningiomas  recorrentes e refratários (não especificou se ao tratamento cirúrgico ou ao tratamento com radioterapia). Mas não apresentou os resultados claramente desse estudo. 
    • Outro estudo, com Vistusertib (basket trial para diferentes tumores da SWN NF2, publicado em 2024 – Jordan et al, Neuro-Oncology, com 18 participantes, nos quais a maioria dos meningiomas se manteve estável ou reduziu de tamanho, contudo 12 dos 18 participantes desistiram,  por eventos adversos ou “escolha do participante”.
    • Mencionou um ensaio clínico de fase III que compara observação pós operatória dos meningiomas grau 2 versus radioterapia (NRG BN-003 e ETORC-1308/ROAM)
  • Fez um comentário interessante elucidando que o desfecho na maioria dos estudos tem como principal variável de desfecho a sobrevida em 6 meses (o que não é a principal questão na NF2-SWN, pois não se trata de câncer), ressaltando a importância de ter isso em mente quando se propõe o tratamento clínico vs expectante, considerando a importância de se deixar claro as expectativas realistas para o paciente. 
  • Propôs considerar a radiocirurgia estereotáxica para alguns casos, citando um estudo que não identificou a ocorrência de neoplasias potencialmente provocadas pela radiação em uma coorte de 267 pacientes com NF2 (mas nesse caso o tratamento direcionado para schwannomas vestibulares, e não para meningiomas); e em análise de outros estudos para tratamento dos  meningiomas em progressão destacou em um deles a taxa de controle do tamanho em 5 anos > 90%, mas o controle  a longo prazo (>5 anos) variando entre 27% e 51%. 
  • Ao final, destacou que tais estudos são de baixo valor de evidência devido ao desenho, a maioria deles séries de casos e apresentou um algoritmo baseado no estudo de Wang et al, Neuro-Oncology 2024, para manejo dos meningiomas, baseado em sintomas, risco de compressão e crescimento (discutiremos no CRNF este algoritmo e em breve publicaremos nesta página).

 

Nota

Classificação da OMS (WHO – World Health Organization) para os meningiomas 

Esta classificação é baseada principalmente em critérios histopatológicos e define o grau de agressividade e o risco de recorrência tumoral. A última atualização oficial da OMS é a Classificação de Tumores do SNC de 2021 (WHO CNS 5 edição).

Simplificadamente classifica os meningiomas em:

Grau 1 → Benigno
Grau 2 → Atípico
Grau 3 → Maligno (Anaplásico)

Ver abaixo os detalhes.

Classificação WHO para Meningiomas (2021)

Grau OMS Características Principais Exemplos de Subtipos Histológicos Prognóstico Geral
Grau 1 (Benigno) Crescimento lento, baixa taxa de recorrência Meningioma meningotelial, fibroso, transicional, microcístico, secretor, metaplásico, angiomatóide Excelente
Grau 2 (Atypical) Maior celularidade, mitoses aumentadas (≥4 mitoses por 10 campos de grande aumento), perda da arquitetura típica, necrose focal, maior risco de recorrência Meningioma atípico, claro, cordóide Prognóstico intermediário, risco moderado de recorrência
Grau 3 (Anaplásico ou Maligno) Alta atividade mitótica (≥20 mitoses por 10 CGA), atipias marcadas, crescimento invasivo, comportamento agressivo Meningioma anaplásico, papilar, rabdoide Prognóstico ruim, alta taxa de recorrência e risco de metástase

Principais Novidades da Classificação WHO 2021:

  1. Critérios moleculares começam a ganhar importância, como por exemplo:

    • Alterações em NF2, TERT mutações promotoras, CDKN2A/B deleções, etc.

    • Essas alterações moleculares podem modificar a classificação prognóstica mesmo dentro de um mesmo grau histológico.

  2. Subtipos histológicos foram reorganizados, mas os três grandes grupos (Grau 1, 2 e 3) permanecem.

  3. Classificação baseada também em risco biológico, considerando que nem todo Grau 1 se comporta como benigno a longo prazo (ex: meningiomas localizados em áreas críticas como base de crânio ou com alterações moleculares de alto risco).

 

AMANHÃ TEMOS MAIS NOTÍCIAS DE WASHINGTON!!!

 

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O que acontece se pararmos de usar o selumetinibe?

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Nos últimos congressos sobre Neurofibromatoses, esta pergunta tem sido feita às pessoas que trabalharam no estudo que justificou o uso do selumetinibe em neurofibromas plexiformes com sintomas graves e que não podem ser operados: por quanto tempo devemos usar o selumetinibe? 

Sabemos que naqueles casos em que não houve resposta ao selumetinibe, o medicamento geralmente é suspenso depois de 12 meses. 

Por outro lado, nos casos em que houve a redução parcial do plexiforme e da dor, por quanto tempo deve ser continuado? 

Para sempre?

E nessas pessoas, nas quais o selumetinibe reduziu parcialmente o plexiforme e a dor, o que acontece se o medicamento tiver que ser suspenso? Haveria retomada do crescimento dos neurofibromas e o retorno da dor? 

Estas são questões importantes que vêm sendo comentadas em reuniões de especialistas, mas para as quais ainda não temos respostas seguras e não havia nenhuma publicação científica sobre o tema até que, em março de 2025, médicos do Iraque publicaram sua experiência no tratamento de uma menina de 9 anos, com plexiforme inoperável e com dor intensa (ver aqui artigo completo , em inglês).

A equipe médica observou que, em 10 meses de tratamento, o selumetinibe reduziu o volume do plexiforme em 31% e também a dor, permitindo melhor qualidade de vida. 

No entanto, quando o medicamento teve que ser suspenso por falta de recursos financeiros, em 6 meses o plexiforme se tornou maior do que antes do tratamento (recuperou os 31% e cresceu + 10%) e a dor retornou. 

E por que isto aconteceu? 

Os autores suspeitam que o uso prolongado do selumetinibe aumentaria os receptores de kinases nas membranas celulares, de tal maneira que, quando o medicamento é suspenso, um pequeno estímulo nas membranas seria suficiente para desencadear uma resposta metabólica maior do que antes.

Este resultado reforçou a nossa dúvida: se iniciarmos um tratamento com selumetinibe e houver resposta (redução do volume e melhora da dor) teremos que usar o medicamento para sempre? 

Este caso no Iraque traz grande preocupação com as condições financeiras da maioria da população brasileira, que também não pode sustentar um tratamento que custa na casa de um milhão de reais por ano. Este preço é um desafio mesmo para o SUS e para os planos de saúde suplementar. 

Esperamos que novos estudos científicos respondam a estas questões e que o custo do medicamento se torne acessível àquelas pessoas que necessitam dele, para que possamos indicar com mais segurança o selumetinibe para os plexiformes inoperáveis e com sintomas.

 

Dr. Lor

 

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Não somos contra o medicamento selumetinibe

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Algumas famílias que nos procuram no Centro de Referência em Neurofibromatoses (CRNF) do Hospital das Clínicas da UFMG dizem que ficaram sabendo que nós, do CRNF e da AMANF, somos CONTRA o medicamento selumetinibe (nome comercial Koselugo). 

Isto não é verdade porque temos indicado o medicamento para algumas crianças e adolescentes que possuem neurofibromas plexiformes que estão causando dor ou perda de função e que não possam ser removidos por meio de cirurgia, de acordo com nosso protocolo de cuidados já publicado.

Desde que o medicamento foi lançado, já indicamos o selumetinibe para cerca de uma dezena de crianças e adolescentes que preencheram os critérios que adotamos para indicar a nova droga.

Nossos critérios foram estabelecidos depois de muitos meses de estudos da nossa equipe para fornecermos uma orientação segura para as pessoas com NF1.

Esta orientação está disponível na página da AMANF e sempre está sendo atualizada. Clique neste link para acessar nossa orientação. 

Quem ler nossa opinião verá que consideramos os chamados inibidores MEK (como o selumetinibe e outras drogas) podem ser eficazes para reduzir os tumores plexiformes em uma parte das crianças e adolescentes que as utilizam, e esperamos que no futuro seja desenvolvida uma nova fórmula, que alcance resultados clínicos melhores do que os atuais, com menos efeitos adversos e com custo acessível e disponível pelo SUS.

Assim, esta inverdade que anda sendo dita contra o CRNF e a AMANF somente causa insegurança e, portanto, mais sofrimento para as famílias que já sofrem com a NF1 e os plexiformes.

O compromisso do CRNF e da AMANF é com o bem estar de todas as pessoas que atendemos e é por isso que continuaremos a usar as ferramentas científicas de que dispomos para verificar a eficácia de qualquer tratamento que surgir e vamos sempre divulgar nossa opinião. 

Contamos com você para ajudar a desfazer esse mal entendido e divulgar o nosso trabalho, que é aberto a todas as pessoas, realizado no SUS e de Utilidade Pública. 

 

Pelo CRNF 

Dra, Juliana Ferreira de Souza

Dr, Bruno César Lage Cota

Dr. Nilton Alves de Rezende

Dr. Luiz Oswaldo Carneiro Rodrigues 

Dra. Luíza de Oliveira Rodrigues

Dra. Luciana Imaculada de Paula 

Enf. Marina Corgosinho 

 

Pela AMANF 

Adriana Venuto (Presidenta)

Luiz Oswaldo Carneiro Rodrigues (Diretor Administrativo)

Juliana Ferreira de Souza (Diretora Científica)

Marcos Vinicius Soares Vieira (Diretor Financeiro)

Fabiana Amélia Reis Pantuzza

Márcia Cristina Monteiro Campos

Tânia Marília Silva Corgosinho

Maria Helena Rodrigues Vieira 

 

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Avaliação Científica do Mirdametinibe

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Avaliação Técnica e Científica do estudo que motivou a aprovação da droga Mirdametinibe para tratamento de neurofibromas plexiformes sintomáticos inoperáveis nos Estados Unidos

 

Realizada pela Dra. Luíza de Oliveira Rodrigues a pedido do CRNF e da AMANF

 

Destinada a fornecer informações a profissionais da saúde, ao Sistema Único de Saúde, aos órgãos públicos reguladores (ANVISA e CONITEC) e planos de Saúde Suplementar.

 

Avaliação Técnica do Ensaio Clínico chamado ReNeu: A Pivotal, Phase IIb Trial of Mirdametinib in Adults and Children With Symptomatic Neurofibromatosis Type 1-Associated Plexiform Neurofibroma (ver aqui o artigo completo – em inglês)

 

Qualidade da evidência: muito baixa, de acordo com os critérios do GRADE (estudo de fase 2b, multicêntrico, não randomizado, de braço único, aberto, desfecho primário substituto, financiado pelos fabricantes do mirdametinibe).

Incluiu 2 coortes: 1 de crianças e 1 de adultos, com NF1 e com PN inoperável, radiologicamente mensurável, causando morbidade significativa.

Não há definição formal de “morbidade significativa” na descrição do método; infere-se, pela introdução, que seja: dor, deslocamento/compressão de órgãos, comprometimento da função física e desfiguração (sem definição formal) e deterioração da qualidade de vida relacionada à saúde (QVRS) de pacientes e cuidadores.

O desfecho primário foi a taxa de resposta objetiva confirmada (ORR), definida como a proporção de pacientes com uma redução ≥20% na ressonância magnética (RM) do volume do PN alvo, da linha de base ao ciclo 24 (fase de tratamento), avaliada por revisão central independente cega em ≥2 exames consecutivos dentro de 2-6 meses. 

Os desfechos secundários de eficácia incluíram duração da resposta (DoR) e mudança da linha de base ao ciclo 13, pré-especificado, para desfecho relatado pelo paciente (PRO) ou medidas de desfecho relatadas por procuração dos pais de pior gravidade da dor do tumor (Escala de Avaliação Numérica-11 [NRS-11]), interferência da dor (Índice de Interferência da Dor [PII]), e HRQOL (Inventário Pediátrico de Qualidade de Vida, versão 4.0 [PedsQL 4.0]).

 

As coortes incluíram pacientes muito heterogêneos, com PNs de volumes muito pequenos até muito grandes:

    • Coorte de crianças (2 a 17 anos, mas mediana de 10 anos) com 56 participantes, com PNs variando de 5 a 3.630 mL. 
      • O volume mediano foi de 99 mL, o que significa que metade dos pacientes na coorte das crianças tinha tumores de menos de 99 mL e metade tinha tumores de mais de 99 mL. 
      • Destes, 62% eram considerados progressivos e 38% não progressivos.
      • 70% tinham dor, 50% desfiguração ou deformidade maior (sem definição destas variáveis), 27% tinham disfunção motora e 12% tinham disfunção de via aérea.
  • 6 destas 56 crianças já tinham recebido inibidor de MEK antes
    • Coorte de adultos (18 a 69 anos, mas mediana de 34 anos) com 58 participantes, com PNs variando de 1 a 3.457 mL.
      • O volume mediano foi de 196 mL. Destes, 53% eram considerados progressivos e 47% não progressivos.
      • 90% tinham dor, 52% desfiguração ou deformidade maior (sem definição destas variáveis), 40% tinham disfunção motora e 5% tinham disfunção de via aérea.
  • 4 dos 58 participantes já tinham recebido inibidores de MEK.

O uso prévio de outro iMEK foi proibido depois de uma modificação do protocolo, durante a execução do estudo.

O ensaio compreendeu uma fase de tratamento de 24 ciclos, uma fase de tratamento opcional de acompanhamento de longo prazo (LTFU) e um período de acompanhamento de segurança de 30 dias após a descontinuação do tratamento. 

Os pacientes podiam continuar recebendo mirdametinibe até que qualquer um dos seguintes ocorresse: progressão da doença radiográfica confirmada centralmente, eventos adversos intoleráveis ​​(EAs), incapacidade de aderir ao protocolo ou descontinuação determinada pelo paciente ou pelo investigador.

 

Desfechos em adultos:

  • ORR: 41% dos adultos teve resposta objetiva (> ou = a 20% de redução do volume do PN alvo após 24 ciclos); E mais 2 adultos (3,4%) tiveram resposta objetiva na fase LTFU (nos ciclos 28 e 32). E 75% dos pacientes que tiveram resposta, ou seja, 18 pacientes, tiveram duração de pelo menos 12 meses de resposta. O tempo mediano para atingir a resposta foi de cerca de 7,8 meses. 
    • A mediana de tempo em tratamento foi de 21,8 meses (variando de 0,4 a 45,6) e a mediana de duração da resposta ainda não havia sido alcançada;
    • A melhor porcentagem mediana de redução no volume foi de –41% (intervalo, –90 a +13); 62% dos adultos (ou seja, 15 de 24) com uma resposta objetiva confirmada atingiram uma redução máxima da linha de base de >50% (ou seja, 26% dos adultos tiveram uma redução de >50% dos seus tumores).
    • 84% dos adultos que concluíram a fase de tratamento optaram por ingressar na LTFU (o estudo não fala quantos concluíram a fase de tratamento; mas como 13 (22%) descontinuaram o tratamento por eventos adversos, esses 84% não podem ser mais que 38 pacientes, mesmo que somente 24 (41% de 58) tenham tido resposta objetiva.
    • Entre os adultos que puderam alcançar uma melhora clinicamente significativa (definida no Suplemento de Dados, Seção I https://ascopubs.org/action/downloadSupplement?doi=10.1200%2FJCO.24.01034&file=DS_JCO.24.01034.pdf):
      • 17 (29% de 58) alcançaram uma melhora clinicamente significativa em Escala de Avaliação Numérica-11 da dor; 
      • 13 (22% de 58) alcançaram uma melhora clinicamente significativa em interferência da dor (Índice de Interferência da Dor [PII]
      • 17 (29% de 58) alcançaram uma melhora clinicamente significativa em Inventário Pediátrico de Qualidade de Vida, versão 4.0 [PedsQL 4.0]
      • Ou seja, em termos de melhora clínica, cerca de ⅓ dos pacientes apresentou alguma melhora clínica (que foi ainda menor que os 41% que apresentaram redução de tamanho do tumor na ressonância).
      • É importante ressaltar que a avaliação de desfechos subjetivos em estudos abertos é significativamente enviesada, pois não pode ser balizada pelo efeito placebo.

Houve bastante toxicidade (98%), sendo que 16% foram de grau maior ou igual a 3. Os eventos adversos relacionados ao tratamento (TRAEs) relatados em ≥20% dos adultos foram dermatite acneiforme (78%), diarreia (48%), náusea (36%), vômito (28%) e fadiga (21%). Dezoito adultos (31%) experimentaram uma interrupção da dose, 10 (17%) foram submetidos à redução da dose e 13 (22%) descontinuaram o tratamento devido a EAs.

Portanto, a magnitude do benefício, no desfecho de taxa de resposta objetiva, segundo os critérios da ESMO (Form 3 Para estudos de braço único em “doenças órfãs” e para doenças com “alta necessidade não atendida” quando o resultado primário é PFS ou ORR https://www.esmo.org/content/download/117393/2059180/1/ESMO-MCBS-Version-1-1-Evaluation-Form-3.pdf), pode ser considerada grau 3 (ORR >20 e <60% e duração de mais de 9 meses), que é moderada. Porém, vale lembrar que essa escala foi desenvolvida para avaliar pacientes com câncer (ou seja, tumores malignos) e pode, portanto, superestimar o benefício no tratamento de neurofibromas plexiformes de histologia benigna, que é uma doença crônica.

 

Em crianças, os resultados foram semelhantes:

  • Vinte e nove crianças (52%; IC 95%, 38 a 65) alcançaram uma resposta objetiva confirmada pelo BICR durante a fase de tratamento
  • Uma criança adicional obteve uma resposta confirmada (início ocorreu no ciclo 32) no LTFU.
  • 22 (76%) respostas objetivas confirmadas permaneceram duráveis, tendo atingido ou excedido 12 meses em resposta.
  • A duração mediana do tratamento foi de 22,0 meses (variação de 1,6-40,0)
  • A melhor variação percentual mediana no volume do PN alvo foi de –42% (intervalo, –91 a +48).
  • 15 crianças (27% das 56 crianças) com uma resposta objetiva confirmada atingiram uma redução máxima da linha de base de >50%.
  • No ciclo 13, uma melhora clinicamente significativa em relação à linha de base foi alcançada em 8 crianças (14,3% de 56) para NRS-11, 5 (9%) para PII relatado pelo paciente, 6 (11% de 56) para PII relatado pelos pais, 13 (23% de 56) para PedsQL Total Score relatado pelo paciente e 15 (27% de 56) para PedsQL Total Score relatado pelos pais (Suplemento de Dados, Fig S5).
    • Ou seja, em termos de melhora clínica, assim como para os adultos, menos de ⅓ dos pacientes apresentou alguma melhora clínica (que foi ainda menor que os 41% que apresentaram redução de tamanho do tumor na ressonância).
    • É importante ressaltar que a avaliação de desfechos subjetivos em estudos abertos é significativamente enviesada, pois não pode ser balizada pelo efeito placebo.
  • O tratamento foi bastante tóxico; 95% tiveram evento adverso, sendo que TRAEs ocorrendo em ≥20% das crianças foram dermatite acneiforme (43%), diarreia (38%), paroníquia (30%), náusea (21%), fração de ejeção diminuída (20%) e aumento da CPK (20%). Dezessete crianças (30%) tiveram uma interrupção da dose, sete (12%) foram submetidas a uma redução da dose e cinco (9%) descontinuaram o tratamento devido a eventos adversos.
  • 85% das crianças que completaram a fase de tratamento escolheram entrar na LTFU (também não fala quantas completaram a fase de tratamento), mas 5 interromperam o tratamento devido a eventos adversos, então, não mais que 43 crianças passaram pra LTFU, mesmo que somente 29 delas tenham tido redução do tumor e no máximo 15 delas tenha tido melhora clínica.

 

A magnitude do benefício para as crianças, no desfecho da taxa de resposta objetiva, segundo os critérios da ESMO também pode ser considerada grau 3 (ORR >20 e <60% e duração de mais de 9 meses), que é moderada. Porém, vale lembrar que essa escala foi desenvolvida para avaliar pacientes com câncer (ou seja, tumores malignos) e pode, portanto, superestimar o benefício no tratamento de neurofibromas plexiformes de histologia benigna, que é uma doença crônica.

A comparação indireta da coorte de crianças que recebeu mirdametinibe com uma coorte histórica (ajustada para diversas variáveis) revelou a curva de tempo para evento (Kaplan-Meier) abaixo:

Essas curvas apresentam taxas de censura muito diferentes entre os grupos e, portanto, é uma análise ainda imatura para o grupo mirdametinibe (nem a mediana foi atingida ainda neste grupo). Portanto, é uma comparação espúria, até que a coorte do mirdanetinibe tenha um tempo maior de acompanhamento e menos censuras.

Pontos importantes:

  • Não houve correlação da magnitude da resposta com o volume do PN;
  • Não houve correlação da melhora clínica com a redução do volume do PN;
  • Aparentemente a maioria dos pacientes, incluindo aqueles que mantiveram a resposta, ainda estão em uso da medicação;
  • O estudo não foi projetado para avaliar a durabilidade da resposta fora do tratamento ou os benefícios clínicos sustentados após a suspensão do tratamento;
  • A duração ideal do tratamento não foi avaliada no ensaio clínico;
  • Assim como com outros inibidores de MEK, os potenciais efeitos colaterais de longo prazo ou de surgimento tardio e o benefício potencial da terapia de longo prazo ainda não foram demonstrados, especialmente em crianças.

 

Em resumo:

É uma droga com o potencial de reduzir (em cerca de 40% a 50%) o volume dos plexiformes em cerca de 1 a cada 2 ou 3 pessoas, mas não são necessariamente os maiores plexiformes que têm mais chance de reduzir. Também pode produzir alguns benefícios clínicos em 1 em cada 3 a 4 pessoas (não necessariamente as mesmas que tiveram a redução do tumor). Esses efeitos parecem levar cerca de 8 meses para aparecer, cerca de 13 meses para atingir o pico e mantêm-se estáveis, na maioria das pessoas, enquanto tomam o medicamento. Porém, o medicamento é bastante tóxico, causando efeitos colaterais em quase todas as pessoas, efeitos que afetam o cotidiano e o bem-estar das pessoas, como dermatite acneiforme, diarreia, náusea, vômito e fadiga. Como os neurofibromas plexiformes são crônicos, e o remédio não oferece cura, pode ser que a pessoa tenha que tomar esse medicamento de forma contínua para manter os efeitos, pois não se sabe se os efeitos perduram quando a pessoa para de tomar. Porém, não se sabe ainda como o uso, por mais de 2 anos, desse medicamento pode afetar a saúde das pessoas e o crescimento e desenvolvimento das crianças. Além disso, o medicamento é muito caro e provavelmente não será custo-efetivo para os sistemas de saúde no mundo todo, inclusive para o nosso SUS e a nossa Saúde Suplementar.

 

 

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Agência norte-americana FDA libera outra quimioterapia para plexiformes

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Sim, temos mais um motivo de esperança de que haverá – no futuro – algum medicamento eficiente para os neurofibromas, pois outra droga foi capaz de reduzir parcialmente os neurofibromas plexiformes em quase a metade das crianças e adultos com neurofibromatose do tipo 1 (NF1) que foram tratados com MIRDAMETINIBE (um inibidor de uma das vias – MEK – do metabolismo celular).

Apresentamos abaixo um resumo dos resultados do estudo que justificou a liberação da droga  (ReNeu: A Pivotal, Phase IIb Trial of Mirdametinib in Adults and Children With Symptomatic Neurofibromatosis Type 1-Associated Plexiform Neurofibroma ver aqui o artigo completo – em inglês). e nossos comentários em seguida.

Atenção profissionais da saúde: amanhã postaremos a Avaliação Técnica e Científica do estudo que motivou a aprovação da droga Mirdametinibe para tratamento de neurofibromas plexiformes sintomáticos inoperáveis nos Estados Unidos, realizada pela Dra. Luíza de Oliveira Rodrigues a pedido do CRNF e da AMANF, destinada a fornecer informações científicas aos profissionais da saúde, ao Sistema Único de Saúde, aos órgãos públicos reguladores (ANVISA e CONITEC) e planos de Saúde Suplementar.

 

Os resultados do estudo clínico

Os autores do estudo pertencem a diversos centros de atendimento em NF1 nos Estados Unidos e reuniram informações sobre 58 adultos (de 18 a 69 anos) e 56 crianças (de 2 a 17 anos) com NF1 e com neurofibromas plexiformes (NP) sintomáticos que não podiam ser removidos cirurgicamente.

Os principais sintomas iniciais eram: dor (90% dos adultos e 70% das crianças) e deformidade estética (52% dos adultos e 50% das crianças).

Todas estas pessoas voluntárias receberam cápsulas ou comprimidos para suspensão oral de MIRDAMETINIBE (2 mg por metro quadrado de superfície corporal) duas vezes por dia, máximo de 4 mg duas vezes por dia), independentemente da ingestão de alimentos, em ciclos de 28 dias (sendo 3 semanas com a droga e 1 semana sem a droga).

O objetivo principal foi medir o volume do tumor antes e durante 25 ciclos de tratamento, para saber se a droga seria capaz de reduzir o tamanho do NP em 20% ou mais do volume inicial.

Este resultado foi observado em 24 dos 58 adultos (41%) e em 29 das 56 crianças (52%). Nos demais voluntários, o NP continuou estável ou interromperam o tratamento por efeitos colaterais ou crescimento dos tumores acima de 20% (ver figura acima com os resultados). .

Nos adultos e crianças que responderam positivamente ao MIRDAMETINIBE, a melhor resposta foi a redução de 41% nos NP dos adultos e redução de 42% dos NP nas crianças (mediana). Quer dizer, em 41% dos adultos os tumores reduziram 41% e em 52% das crianças os tumores reduziram 42% no seu volume.

Nas crianças – que responderam ao tratamento, – o volume inicial dos tumores era de 99 ml (ver representação volumétrica na figura abaixo) e passou para 57 ml.

Nos adultos – que responderam ao tratamento, – o volume inicial dos tumores era de 196 ml e passou para 115 ml.

 

Veja abaixo uma figura representativa da mudança no volume dos tumores

 

 

Os autores não encontraram qualquer relação entre o efeito do MIRDAMETINIBE e o tamanho do tumor no início do tratamento. Além disso,  a idade da pessoa também não influenciou a resposta à droga nos adultos e nem nas crianças.

Na escala de dor de 11 pontos, o uso do MIRDAMETINIBE reduziu a dor em 1,3 pontos nos adultos e 0,8 pontos nas crianças.

Os autores consideram seus resultados comparáveis aos resultados do estudo que serviu de base para a aprovação do SELUMETINIBE (ver estudo Sprint) tanto nos Estados Unidos quanto no Brasil.

Todas as crianças e adultos que usaram o MIRDAMETINIBE apresentaram um ou mais dos efeitos colaterais: acne (43 e 78%, respectivamente), diarreia (38 e 48%), náusea (21 e 36%), vômitos (14 e 28%), cansaço (9 e 21%),  pele seca (14% e 14%), queda de cabelos (12 e 12%), redução da função cardíaca (20 e 12%), alteração da CPK sanguínea (20 e 10%), micose nas unhas (30 e 2%) e outros.

A conclusão dos autores é de que este foi o maior estudo (em número de pessoas) multicêntrico sobre NP em pessoas com NF1 e o MIRDAMETINIBE mostrou redução profunda e durável  de volume do NP e melhora da dor e da qualidade de vida, sendo bem tolerado em adultos e crianças.

 

Comentários da equipe do CRNF

Lemos detalhadamente e discutimos este estudo e apresentamos alguns comentários a seguir.

Esta nova droga indica que inibir a via MEK do metabolismo celular pode ser um caminho promissor para a descoberta de medicamentos eficientes no futuro, mas o MIRDAMETINIBE ainda não é o medicamento ideal – com o qual nós e todas as pessoas com NF1 sonhamos – para melhorar o sofrimento das pessoas com NF1 e neurofibromas plexiformes (ver aqui mais informações sobre os neurofibromas plexiformes).

Por que o MIRDAMETINIBE ainda não é o medicamento ideal?

1 – Houve pouca redução no tamanho dos tumores

A melhor redução do volume dos NP foi de cerca de 40% em menos da metade das pessoas (adultos e crianças) que conseguiram completar o estudo por dois anos.

Nossa dúvida é se esta redução do tumor – nas pessoas em que ele ocorreu – traria realmente benefício para a qualidade de vida das pessoas com NF1?

2 – Em cerca de 20% das crianças e 5% dos adultos o NP continuou crescendo mesmo com a quimioterapia

Nestas pessoas a droga não foi capaz de agir nos NP, fazendo com que o tratamento fosse suspenso.

3 – Em cerca de 20% das crianças e 15% dos adultos o NP permaneceu do mesmo tamanho

Isto significa que somando estes tumores que permaneceram estáveis com aqueles que continuaram crescendo, em mais da metade das pessoas a droga não fez nenhum efeito nos tumores.

Isto indica que os fatores biológicos que promovem o crescimento dos NP são diferentes entre as pessoas e o MIRDAMETINIBE não foi capaz de inibir todos eles.

4 – Todas as pessoas apresentaram efeitos colaterais

Mesmo que os efeitos não tenham sido fatais, foram graves o suficiente para cerca de 20% das crianças e 40% dos adultos abandonarem o tratamento.

Assim, o uso clínico desta quimioterapia seria limitado pelos efeitos colaterais que a pessoa com NF1 seria capaz de tolerar em troca de uma redução parcial do seu NP.

5 – A redução da dor foi de cerca de 1 a 2 pontos numa escala de 0 a 10 pontos

Isto quer dizer que se a dor antes era de 5, por exemplo, ela passou para 3 no grupo que recebeu o MIRDAMETINIBE. Será que foi mesmo o MIRDANETINIBE o responsável pela diminuição da dor?” 

6 – A redução do volume não apresentou relação com a melhora da dor

Não houve relação entre a redução no tamanho do tumor com a mudança da dor e da qualidade de vida. Portanto, apenas tentar reduzir o volume do NP não trouxe benefício obrigatoriamente para as pessoas que usaram o MIRDAMETINIBE.

Nossa interpretação, portanto, é que esta droga ainda não é o medicamento ideal, pois apresenta pouco benefício em relação aos seus riscos e o provável custo elevado, considerando-se as drogas semelhantes que já têm preço no mercado. 

 

Outras dúvidas

Além disso, nossa análise do estudo nos trouxe algumas dúvidas.

1 – Qual foi a indicação para o tratamento dos NP nas pessoas que se tornaram voluntárias?

As razões pelas quais os NP não podiam ser removidos parcial ou completamente por meio de cirurgia não foram informadas pelos autores, nem nos anexos disponíveis na internet.

Por exemplo, o volume dos tumores variou de 1 ml a 3,4 litros nos adultos e de 5 ml a 3,6 litros nas crianças. É difícil imaginar uma situação clínica na qual um tumor periférico (como são todos os NP) de 1 a 5 ml não possa ser retirado cirurgicamente quando apresenta algum sintoma intratável.

2 – O crescimento ou não dos tumores antes do tratamento

Em 53% dos adultos e 62% das crianças os NP estavam em crescimento antes do uso do MIIRDAMETINIBE.

Isto quer dizer que nos demais voluntários os NP apresentavam estabilidade, portanto, a indicação de tratamento nestes casos se torna menos evidente, ou seja, não deveriam apenas ser observados clinicamente por mais tempo?

3 – Foi mesmo o MIRDAMETINIBE que reduziu 1 a 2 pontos na escala de dor? 

Nos questionários sobre a qualidade de vida, cerca de 70% dos adultos e parentes das crianças relataram melhora com o uso da droga.

Isso indica que mais pessoas apresentaram melhora da qualidade de vida do que aquelas que tiveram redução no volume dos NP (cerca de 40 a 50%), ou seja, não haveria relação entre qualidade de vida e tamanho do tumor.

Em outras palavras, o simples fato de estarem “recebendo um medicamento” poderia reduzir a dor e melhorar a qualidade de vida, ou seja, seria o chamado efeito placebo?

5 – Por que não apresentaram as variantes genéticas encontradas nas pessoas voluntárias? 

Teria sido uma contribuição muito importante deste estudo se tivessem incluído uma análise da variante patogênica como um possível determinante de quais pacientes respondem melhor ao tratamento, uma recomendação que foi debatida no Congresso do de 2024 no Arizona, e que seria outro ponto para direcionar melhor o uso de quaisquer novas drogas. 

4 – Haveria interesses financeiros motivando os pesquisadores?

Algumas informações trazem alguma insegurança quanto a possíveis conflitos de interesse, pois muitos dos pesquisadores possuem vínculo com o laboratório fabricante do MIRDAMETINIBE.

O estudo que resumimos acima foi publicado na revista Journal of Clinical Oncology por 40 pesquisadores de várias instituições científicas norte-americanas, dos quais 13 deles têm relações comerciais com o Laboratório Spring-Works, fabricante da droga e financiador do estudo (ver aqui o artigo completo – em inglês).

Ficaríamos mais seguros sobre a isenção dos pesquisadores se TODOS eles não tivessem conflitos de interesse com a bilionária indústria de medicamentos.

A liberação rápida pela FDA

A agência norte-americana FDA (Food and Drug Administration) – semelhante à ANVISA no Brasil – liberou a droga MIRDAMETINIBE para ser usada no tratamento de neurofibromas plexiformes SINTOMÁTICOS E INOPERÁVEIS (ver aqui o comunicado) com base no estudo resumido acima e publicado em novembro de 2024 (ver aqui o artigo completo – em inglês).

O processo de liberação ocorreu de forma rápida (menos de 2 anos) porque o Laboratório inscreveu a droga na FDA como destinada a doença rara e doença órfã, o que facilita sua aprovação com menos exigências e comprovações de eficiência e segurança (ver ao final estudo Silvana e col.).

Um sinal de certa pressa na aprovação está na afirmação da FDA de que a droga MIRDAMETNIBE está aprovada para tratamento dos “neurofibromas plexiformes sintomáticos não passíveis de ressecção completa”.

Esta condição (ressecção completa) não faz parte do estudo que justificou a liberação e, além disso, sabemos que a imensa maioria dos neurofibromas não pode ser retirada cirurgicamente de forma completa  (ver informações sobre os plexiformes).

Se aplicada rigorosamente esta recomendação da FDA ela tornaria o MIRDAMETINIBE indicado para praticamente TODOS os neurofibromas plexiformes.

Ou seja, ampliaria o mercado de venda do produto de cerca de 5% dos pacientes com NF1 (que, de fato, apresentam NP sintomáticos e inoperáveis) – segundo nossa avaliação – para 50% da população com NF1. Uma simples palavra que pode resultar em lucros significativos.

 

Conclusão da equipe do CRNF

A principal questão diante de uma pessoa com NF1 e NP é saber se, quando e por quais motivos, devemos ou não realizar um tratamento, seja cirúrgico ou medicamentoso (Ver aqui mais sobre esta questão).

Os resultados apresentados acima com o MIRDAMETINIBE parecem, – a nós e, inclusive, aos autores do estudo, – que são semelhantes aos encontrados com o SELUMETINIBE.

Portanto, nossa sugestão é que – se e – quando o MIRDANETINIBE estiver disponível no Brasil, o seu uso seja orientado pelos mesmos passos clínicos que apresentamos anteriormente em nossa página (ver aqui).

 

Aguarde:

Amanhã postaremos a Avaliação Técnica do estudo que motivou a aprovação da droga Mirdametinibe para tratamento de neurofibromas plexiformes sintomáticos inoperáveis nos Estados Unidos realizada pela Dra. Luíza de Oliveira Rodrigues a pedido do CRNF e da AMANF, destinada a fornecer informações a profissionais da saúde, ao Sistema Único de Saúde, aos órgãos públicos reguladores (ANVISA e CONITEC) e planos de Saúde Suplementar.

 

 

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Novo medicamento para plexiformes

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A Diretoria da AMANF e a equipe do Centro de Referência em Neurofibromatoses do Hospital das Clínicas da UFMG estão estudando os documentos científicos publicados sobre o novo medicamento aprovado pela FDA dos Estados Unidos para tratamento dos neurofibromas plexiformes.

Nossas análises e conclusões estarão disponíveis aqui, em breve.

AGUARDE.

 

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Quando tratar os neurofibromas plexiformes?

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Uma das perguntas que recebemos em nossos atendimentos clínicos é:

  • Quando devemos tratar um neurofibroma plexiforme? 

No momento, temos apenas uma regra geral: quando houver suspeita de transformação maligna (dor forte, disfunção neurológica, crescimento acelerado e endurecimento) os neurofibromas plexiformes (NP) devem ser removidos cirurgicamente (ver aqui mais informações sobre essa possibilidade).

Além dessa orientação acima, temos dificuldade para tomar a decisão de quando (e como) tratar os NP porque em todo o mundo ainda não há uma regra geral que possa ser aplicada com segurança, porque não sabemos exatamente como evoluem os NP. Quer dizer, ainda não conhecemos bem a história natural dos NP: 

  1. quando e quanto eles vão crescer?
  2. quando podem dar sintomas?
  3. quando se transformam em tumores malignos? 

 

Recentemente, uma equipe de cientistas da Holanda tentou responder a estas perguntas revendo os prontuários de 10 anos de acompanhamento clínico de 90 pessoas com Neurofibromatose do tipo 1 (NF1) e neurofibromas plexiformes (NP). Os resultados foram publicados na revista Cancers (ver aqui artigo completo em inglês). 

Apresento abaixo o resumo adaptado do estudo (entre parênteses uso palavras menos técnicas para facilitar a leitura).  

Justificativa para o estudo

Os NP são tumores benignos (no exame histológico) da bainha dos nervos periféricos associados à NF1 e muitas vezes levam à morbidade significativa (complicações que reduzem a qualidade de vida) devido ao crescimento. O tratamento inclui espera vigilante (observação atenta), cirurgia para redução parcial e, recentemente, tratamento sistêmico com inibidores de MEK (como o selumetinibe, um quimioterápico novo aprovado pela ANVISA). 

No entanto, devido à escassez de estudos de história natural, a nossa compreensão da progressão natural dos NP para orientar os médicos na decisão de quem e quando intervir é insuficiente. 

Este estudo teve como objetivo descrever as características dos pacientes com NF1 com NP e comparar as pessoas com alto risco de progressão do NP ou com morbidade significativa por NP (chamados de NP complexa) com as pessoas com NF1 com NPs de menor complexidade.

Métodos

Foi um estudo retrospectivo utilizando dados clínicos de registros hospitalares de pacientes com NF1 com NP atendidos no Hospital Infantil Sophia, na Holanda, entre 2012 e 2023. Foram avaliados os fenótipos clínicos (como a doença se apresenta em cada pessoa) e características dos NP que pudessem prever sua evolução, incluindo sua complexidade e o momento em que houve uma intervenção (cirúrgica ou clínica). Os resultados foram submetidos a testes estatísticos apropriados. 

Resultados

Foram incluídos 90 pacientes com idade mediana na última avaliação de 15,7 anos e duração mediana de acompanhamento de 9,8 anos. Dos 90 indivíduos com NP benigna, 37 desenvolveram morbidade por NP durante o acompanhamento. 

A morbidade dos NP aumentou de acordo com o passar do tempo, ou seja, quanto maior a idade da criança ou adolescente, mais morbidade foi encontrada, especialmente na cabeça e tronco.  

Não houve efeito do tipo de variante genética sobre a morbidade.

Conclusão

Esse estudo piloto mostrou que o aumento da idade e a localização do NP estão associados a uma maior chance de morbidade e maior risco de intervenção. Isto pode contribuir para decisões sobre em quem e quando iniciar o tratamento em pacientes com NF1 com NP.

Meus comentários

O estudo trouxe algumas informações que precisamos analisar. 

  1. Entre as 90 crianças e adolescentes com NP, 37 delas (41%) apresentaram alguma complicação que motivou o tratamento pela equipe médica. Ou seja, a maioria dos NP não apresentou grandes problemas durante 10 anos de acompanhamento.
  2. A conclusão dos autores é que quanto maior a idade da criança maior a chance de receber a indicação de tratamento. Mas isto seria mesmo o esperado, pois a NF1 é sabidamente uma doença progressiva (ver aqui). Então, à medida que o tempo passa, maior a chance de surgir alguma complicação que necessite tratamento.
  3. É uma pena que o estudo não tenha medido o volume dos NP por meio da ressonância magnética porque eles não tinham imagens em 3D (o que seria o ideal, segundo os autores). Na maioria das clínicas em todo o mundo nós medimos o volume dos NP com ressonâncias e imagens em 2D. Assim, o resultado deixa de nos apresentar uma medida objetiva do tamanho dos tumores. 
  4. O estudo não separou os NP difusos dos NP nodulares, mas já sabemos que eles são muito diferentes na origem e no comportamento clínico (ver aqui mais informações sobre essa diferença importante). Assim, o estudo deixa de nos oferecer outra informação objetiva que poderia nos orientar na decisão de quando devemos tratar os NP.
  5. Outra fragilidade do estudo foi terem usado indicadores subjetivos (como dor e qualidade de vida) para avaliar o desfecho dos tratamentos, pois eles podem ser influenciados por fatores psicológicos, o chamado efeito placebo. Por exemplo, no estudo com o inibidor MEK  que deu origem à liberação do quimioterápico selumetinibe nos Estados Unidos, a dor reduziu 2 pontos numa escala de 10 pontos nas crianças que usaram a droga, o que parece um efeito pequeno. 
  6. O estudo não comparou a morbidade pós-operatória das crianças operadas com a morbidade das crianças que ficaram sem tratamento na mesma faixa etária, que parecia ser o objetivo inicial. 
  7. Apesar de terem observado 4 pessoas (4,2%) que apresentaram transformação maligna dos seus NP, os autores não incluíram estes casos entre os 90 estudados como parte da evolução natural, pois consideraram a amostra pequena. Lamento, novamente, pois esta é uma das evoluções mais temidas dos NP e correspondem a 10% de todos os NP ao longo da vida. 
  8. Finalmente, a conclusão do estudo me parece inadequada, pois é um pensamento circular, ou seja: usaram o momento  no qual os médicos decidiram (no passado) tratar o NP (sem critérios científicos estabelecidos – que foi justamente a justificativa para eles realizarem o estudo) como critério para dizer que devemos tratar os NP o mais cedo possível. 

Isto seria verdade se os autores tivessem encontrado melhor qualidade de vida nas crianças que foram tratadas mais cedo do que naquelas que foram tratadas mais tarde. 

Ou tivessem comparado a qualidade de vida das crianças que foram operadas com a qualidade de vida das crianças que não foram operadas na mesma idade. 

Mas eles não mostram esses dados.

 

Minha conclusão é que, infelizmente, ainda não temos uma regra geral para decidir o momento em que devemos tratar (com cirurgia ou medicamento) um neurofibroma plexiforme nas pessoas com NF1. 

Portanto, continua valendo a decisão caso a caso, conforme nossa orientação geral para o tratamento dos NP disponível em nossa página: ver aqui. 

 

Dr Lor

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