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Homenagem ao pioneiro das Neurofibromatoses: Dr. Vincent M. Riccardi

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Nosso querido amigo  Vic, como nós o chamávamos, nos deixou neste julho de 2024, aos 83 anos, enquanto dormia, iniciando um descanso merecido para quem sempre fez o melhor ao seu alcance para ajudar as pessoas com NF, enquanto ele próprio enfrentava dores e graves limitações neurológicas causadas por um acidente aos 30 anos de idade.

Riccardi foi um médico norte-americano especialista em genética clínica que se tornou pioneiro no atendimento especializado nas neurofibromatoses na década de 70, despertando a comunidade científica para o estudo das neurofibromatoses ao criar a primeira clínica especializada em NF no Baylor College of Medicine em Houston, no Texas, em 1978.

Seu exemplo foi se espalhando pelo mundo e hoje somos milhares de profissionais da saúde, centros especializados, cientistas e associações de apoio trabalhando em busca do alívio do sofrimento das pessoas com NF1 e Schwannomatoses.

Desde então, Riccardi realizou dezenas de publicações científicas e livros sobre neurofibromatose e recebeu em 2008 o Prêmio Von Recklinghausen da Children’s Tumor Foundation pela sua contribuição à compreensão mundial da doença.

Riccardi foi nosso convidado de honra em dois Simpósios Internacionais sobre Neurofibromatoses realizados no Brasil (2009 e 2014), quando aqui esteve com sua esposa Susan Riccardi, e repartiu conosco seus conhecimentos.

Na foto acima, durante o Simpósio Internacional em NF em 2009 no CRNF-UFMG-AMANF, Belo Horizonte. Da esquerda para a direita: Juliana Ferreira de Souza, Nilton Alves de Rezende, David Viscochil, Vincent M. Riccardi, Elane Frossard, Ênio Pietra Pedroso, Lilian Alvarez, Luiz Oswaldo Carneiro Rodrigues, Luiz Armando de Marco, Bruce Korf, Luiz Guilherme Darrigo Junior, Eny Goloni-Bertollo e sua orientanda.

Em 2014, Riccardi participou de uma reunião da AMANF, onde contribuiu com sugestões importantes e examinou diversos pacientes do CRNF HC UFMG. Por toda sua inspiração e liderança, a AMANF ofereceu a ele o Troféu Monica Bueno de 2014.

   

Simpósio Internacional em NF em 2014 no CRNF-UFMG-AMANF, Belo Horizonte. Na foto superior, da esquerda para a direita: Nilton Alves de Rezende, Luiz Oswaldo Carneiro Rodrigues, Juliana Ferreira de Souza, Susan Riccardi, Danielle de Souza Costa, Vincent Michael Riccardi, Aline Stangherlin Martins, Márcio Leandro Ribeiro de Souza, André Bueno Belo, Luiz Guilherme Darrigo Jr., Eric Grossi Morato, Pollyanna Barros Batista, recebendo o Troféu Monica Bueno durante Simpósio Internacional de 2014 em Belo Horizonte.  Na foto à direita, com Susan em Inhotim, em Brumadinho, MG, onde Riccardi viveu uma experiência emocional intensa diante da arte da instalação Cosmo-coca de Hélio Oiticica. c Na foto inferior à esquerda, com Susan, diante de uma das esculturas populares no Parque Lagoa do Nado, em Belo Horizonte.

Riccardi manteve ao longo da vida diversas percepções originais sobre a NF1, que continuam sendo muito importantes para o desenvolvimento científico e para o atendimento clínico das pessoas com NF1. Num de seus últimos artigos científicos, que ele teve a gentileza de nos enviar assim que foi aceito, ele retomou sua perspectiva de que precisamos olhar para as NF como doenças decorrentes de uma falha no desenvolvimento dos tecidos e órgãos (displasias) e não como uma doença oncológica. Ou seja, Riccardi propôs que os problemas mais comuns da NF1 são decorrentes de defeitos genéticos na formação dos órgãos desde o embrião até a vida adulta.

Riccardi insistia que, para tratarmos corretamente as NF, precisamos distinguir as características clínicas das NF, porque elas se dividem em “achados” (por exemplo, neurofibromas plexiformes), “consequências” (por exemplo, a dor nos neurofibromas plexiformes) e “complicações” (por exemplo, as deformidades físicas causadas pelo crescimento dos plexiformes ou a sua transformação maligna, esta última ocorre pelo menos em 15% dos casos). Num artigo de 2016, Riccardi escolheu os neurofibromas para aprofundar seu olhar crítico e experiente sobre eles, mostrando o quão pouco conhecemos sobre como os neurofibromas surgem numa pessoa com NF1.  Resolver esta dúvida sobre como surgem os neurofibromas, portanto, seria muito importante para descobrirmos formas eficazes de tratamento para o futuro.

Riccardi tinha uma sensibilidade especial para as manifestações artísticas como instrumentos potenciais de intervenção a favor das crianças com NF1, o que motivou uma linha de pesquisa em musicalização de crianças e adolescentes em nosso CRNF.

 

   

Riccardi no nosso último encontro, pessoalmente, durante o Congresso Mundial de NF em Paris em 2018. À esquerda conversando com Dr. Bruno Cota sobre seus resultados sobre efeitos da musicalização sobre crianças com NF1. À direita, com Luiz Oswaldo, Susan Riccardi e Thalma Rodrigues.

Na palestra de encerramento do Congresso em Paris, Riccardi disse que sua esperança para o futuro das pesquisas em NF estava no cuidado integral com as pessoas (e não apenas nos seus tumores) e na maior compreensão dos mecanismos neuro cognitivos que reduzem a capacidade funcional e a qualidade de vida das pessoas com NF1. Para nossa surpresa, esses dois conceitos estavam representados em dois slides com desenhos que enviamos a ele (fotos abaixo). Emocionou-nos profundamente esta homenagem do Riccardi ao nosso trabalho.

 

 

 

Riccardi, além do grande conhecimento sobre neurofibromatoses, do seu interesse pelas artes, possuía também talento como poeta. Durante a pandemia de COVID-19, ele nos enviou um poema de sua autoria, que traduzimos com sua autorização.

Escolha

 

Quebrei meu pescoço uma vez –

num lago de Massachussets.

Durante dois minutos e meio,

de bruços, imóvel na água,

pensei sobre o que eu mais queria.

 

Cada célula de meu corpo implorava

para que eu inspirasse profundamente, respirasse.

 

Quem eu sou, o que eu sou, o que eu era disse

Não! Eu não respiraria.

 

Resgatado, com a boca aberta no ar, aceitei.

Suspirei, e então sussurrei:

“Estou morrendo.

Quebrei o meu pescoço.”

 

Parte de mim morreu naquele dia.

Mas, eu não.

 

Eu escolhi.

 

Dissemos a ele que todos nós da comunidade NF em todo o mundo agradecemos a ele que tenha escolhido viver, porque mesmo depois deste terrível acidente ele se tornou o mentor mundial no tratamento das pessoas com NF. Nós devemos muito a ele tudo o que fazemos hoje para enfrentar as Neurofibromatoses.

Por tudo que realizou, Riccardi é um exemplo de amor humanista e temos tentado seguir sua iluminação em nosso trabalho no CRNF e no apoio social construído na AMANF. Riccardi está presente em cada pessoa que recebe de nós os conhecimentos que você semeou ao longo de sua vida admirável.

 

Bruno Cezar Lage Cota

Juliana Ferreira de Souza

Luiza de Oliveira Rodrigues

Luiz Oswaldo Carneiro Rodrigues

Nilton Alves de Rezende

 

 

 

 

/por

Um poema sobre o desejo de viver

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A todas as pessoas que enfrentam os desafios das Neurofibromatoses neste momento de pandemia do coronavirus, ofereço a tradução de um poema do Dr. Vincent Riccardi (com a sua autorização).

 

 

Escolha

 

Quebrei meu pescoço uma vez –

num lago de Massachussets.

Durante dois minutos e meio,

de bruços, imóvel na água,

pensei sobre o que eu mais queria.

Cada célula de meu corpo implorava

para que eu inspirasse profundamente, respirasse.

Quem eu sou, o que eu sou, o que eu era

disse Não! Eu não respiraria.

Resgatado, com a boca aberta no ar, aceitei.

Suspirei, e então sussurrei: “Estou morrendo.

Quebrei o meu pescoço.”

Parte de mim morreu naquele dia.

Mas, eu não.

Eu escolhi.

 

 

Disse ao Dr. Riccardi que todos nós da comunidade NF em todo o mundo agradecemos a ele que tenha escolhido viver, porque depois deste acidente ele veio a se tornar o pioneiro mundial no tratamento das pessoas com NF.

Nós devemos muito a ele tudo o que fazemos hoje para enfrentar as Neurofibromatoses.

Obrigado, Dr. Riccardi.

 

Acima, foto do Dr. Riccardi e sua esposa, Susan, no Parque Lagoa do Nado em Belo Horizonte, durante nosso Simpósio Internacional em 2014.

Abaixo, o poema em inglês, do qual fiz a livre adaptação acima.

 

Will

 

I broke my neck once –

in a Massachusetts lake.

For some two-and-one-half minutes,

face down, motionless in the water,

I pondered free will.

Every cell of me demanded

that I inhale deeply, gasp.

Who I am, what I am, what I was

said No! I did not, would not gasp.

Rescued, mouth exposed to air, I relented.

I gasped, then whispered: “I’m dying.

I’ve broken my neck.”

Part of me did die that day.

But, I did not.

I willed.

 

Dr. Vincent M Riccardi, 2020

/por

Novidades do Congresso 4 – Impressões do Dr. Bruno Cota

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Momentos do Congresso em Paris – Esquerda: Dr. Vincent Riccardi e sua esposa Susan e Dr. Lor e sua esposa Thalma. Direita: Dr. Vincent Riccardi conversando com Dr. Bruno Cota sobre sua pesquisa sobre a música como tratamento na NF1.

Impressão geral

Essa foi a minha primeira participação em um congresso internacional de neurofibromatoses, portanto algumas impressões podem estar superestimadas por algum encantamento inicial, enquanto outras possam estar subestimadas por eu não ter destinado a merecida atenção a temas possivelmente relevantes, dentre tantos trabalhos interessantes que foram apresentados.

Primeiramente, o congresso motivou-me desde a sua abertura, quando ao longo de toda a manhã foi realizado um ciclo de palestras, com pesquisadores de diferentes áreas, sobre os avanços científicos sobre os aspectos genéticos e fisiopatológicos, avaliação e manejo dos neurofibromas cutâneos.

Além dos pesquisadores presentes, ressalto a importante participação de um paciente e de uma mãe de um paciente com NF1, que compuseram a mesa de debate que se seguiu às palestras.

Uma verdadeira nuvem de palavras composta por siglas, termos e jargões técnicos por parte dos cientistas, entremeadas com números e índices percentuais, foi enriquecida com a opinião daqueles a quem mais importa toda a discussão proposta: as pessoas e famílias com NF1.

Ao final dessa seção surgiram-me inúmeras reflexões: Estamos desenvolvendo aquilo que o paciente realmente deseja? Nossos anseios são coerentes com o anseio do paciente e de seus familiares? Aquilo que consideramos ter maior impacto sobre as suas vidas tem o mesmo impacto atribuído por eles? Creio que essas questões devem ser norteadoras no desenvolver da ciência.

 

Tratamentos para neurofibromas cutâneos

Embora não tenha sido apresentado nenhum estudo com algum medicamento comprovadamente eficaz no manejo dos neurofibromas cutâneos, muitos avanços têm sido obtidos com a melhor compreensão dos mecanismos biológicos que levam ao surgimento desses tumores benignos, bem como na avaliação da quantidade e crescimento dessas lesões, de modo que, respectivamente, drogas mais eficazes possam ser desenvolvidas, bem como parâmetros mais fidedignos para a análise dessa eficácia possam ser obtidos.

Quanto ao tratamento cirúrgico dos neurofibromas cutâneos, uma técnica que parece ganhar mais adeptos e que realmente sugere melhores resultados, especialmente na quantidade de lesões que podem ser tratadas em um único procedimento, é a eletrodissecção. No entanto, não devemos nos esquecer que a sua execução demanda um profissional bem habilitado, além da disponibilidade de bloco cirúrgico e necessidade de anestesia geral.

 

Diagnóstico das NF

Em relação ao diagnóstico das NF, muito se estuda quanto às mutações genéticas específicas e marcadores biológicos, mas nenhum ainda se mostrou com acurácia e viabilidade suficiente para determinar isoladamente o diagnóstico de certeza da NF1, NF2 e schwannomatose.

No entanto, a utilização da análise genética como auxílio ao diagnóstico é uma das propostas apresentadas na revisão dos critérios diagnósticos, ainda em construção. Um ponto, ao meu ver positivo, foi a cautela na discussão sobre a construção de um novo modelo de definição diagnóstica, na qual foi mantida a relevância dos critérios clínicos, bem como a viabilidade para a aplicação dos critérios diagnósticos, inclusive por aqueles não são especialistas em NF.

Neurofibromas plexiformes

Outro ponto chave foi referente aos avanços no desenvolvimento de drogas para o tratamento de tumores plexiformes inoperáveis. Alguns estudos foram apresentados, com resultados promissores com o uso de fármacos imunoterápicos, mas que ainda carecem de comprovação do efeito e tolerabilidade do medicamento em um número maior de pessoas, para que possam ser criteriosamente utilizados fora do âmbito da pesquisa.

Além da redução dos tumores plexiformes inoperáveis em parte considerável dos pacientes, foi observado em um desses estudos uma melhora em alguns parâmetros cognitivos e de qualidade de vida, mas que também carecem de observação por um tempo maior e em maior número de pessoas, além de uma metodologia direcionada para esse desfecho.

O valor dado ao parâmetro “qualidade de vida” como objetivo dos tratamentos propostos foi sem dúvida um dos pontos positivos do congresso, sendo inclusive proposto em um dos estudos a utilização de um questionário específico para mensurá-lo nas pessoas com NF1.

 

Problemas psicológicos e de aprendizado

Problemas de caráter psicológico também foram temas recorrentes, não somente em relação àqueles já conhecidos na doença, que compõe os problemas cognitivos, mas também relacionados aos transtornos do humor, como a depressão.

Quanto à parte cognitiva, também há um enorme contingente de pesquisadores no mundo inteiro dedicados tanto com à avaliação, diagnóstico e estratificação desses problemas, inclusive com a utilização de modelos animais, bem como com a investigação da correlação desses problemas com determinantes genéticos específicos.

No entanto, poucos estudos referentes ao tratamento dos problemas cognitivos foram apresentados, dentre os quais se incluem modelos de terapias cognitivas não farmacológicas, realizadas por neuropsicólogos ou por meio de programas computadorizados, que apresentaram alguns resultados animadores, mas que por outro lado carecem de metodologias mais robustas e replicação em outros estudos;  e as terapias farmacológicas, dentre as quais ainda não se observou grandes avanços, exceto com o uso do metilfenidato para os sintomas específicos da TDAH, em alguns grupos de pacientes com NF1. A lovastatina, como já descrito anteriormente em outro tema específico desse blog, ainda não demonstrou benefício significante para os problemas cognitivos na NF1.

Música e NF1

O único estudo apresentado envolvendo a música e a sua possível utilidade como recurso terapêutico para os problemas cognitivos e de socialização na NF1 foi o que apresentamos, de autoria dos pesquisadores do CRNF e de outros pesquisadores e estudantes de diversas áreas, como a musicoterapia, fonoaudiologia, psicologia, e, é claro, da música.

Esse estudo encontra-se em seus estágios iniciais, ainda como projeto piloto, do qual participam adolescentes de 12 a 18 anos com NF1.  O projeto consiste em aulas semanais de música, com enfoque no desenvolvimento da rítmica musical, que além de construir um modelo de treinamento musical específico para as pessoas com NF1, tem o objetivo de investigar se esse treinamento pode resultar em benefícios para alguns aspectos da cognição, para a socialização e qualidade de vida dos pacientes.

O trabalho despertou o interesse de pesquisadores da área da cognição de outros países, sendo que um deles já considerará como uma das ferramentas a ser utilizada no seu próximo estudo. Um notável pesquisador que demonstrou interesse especial pelo tema foi um dos nossos grandes mentores em pesquisas na NF, doutor Vincent Riccardi, com o qual tive a honra e o prazer de conversar pessoalmente, e ainda o privilégio de ouvir algumas de suas ideias motivadoras (ver foto, Dr. Riccardi conversando comigo sobre o projeto).

Tendência para alguns tipos de câncer

Outros temas do congresso também me despertaram muita atenção, seja por sua relevância clínica ou por seu caráter inovador, dentre os quais destaco, todos referentes à NF1: a incidência aumentada de câncer de mama; a proposta de um novo modelo animal para os estudos experimentais; o uso de técnicas modernas de neuroimagem nos estudos de avaliação cognitiva; os problemas na cavidade oral, descritos pela Dra. Karin Cunha; além, obviamente, dos excelentes trabalhos apresentados pelos pesquisadores do CRNF, alguns já descritos nesse blog.

Peço desculpas por não ter abordado o tema NF2 e Schwannomatose aqui, uma vez que a minha área de estudo até o momento abrange somente a NF1, e como foram muitos os trabalhos apresentados no congresso, na maioria das vezes simultâneos e em salas diferentes, precisei dirigir o meu foco de atenção ao meu campo de pesquisa atual.

Convite

Obrigado a todos que tiveram paciência de ler até aqui, e aproveito para convidar os adolescentes de 12 a 18 anos que têm NF1 para participarem das aulas de música, à partir de fevereiro de 2019, compondo um novo grupo do estudo que citei acima. O contato pode ser feito diretamente comigo, pelo email brucezar@hotmail.com.br, ou pelo telefone 31-99851-8284.

Bruno

 

 

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Como medir a gravidade da NF1?

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As pessoas com neurofibromatose do tipo 1 (NF1), assim como as portadoras de outras doenças, querem saber qual é a gravidade da sua doença e diante dela o que pode acontecer no futuro. As complicações mais comuns da NF1 já foram comentadas neste blog (ver aqui https://amanf.org.br/2018/04/o-que-pode-vir-a-acontecer-na-nf1/ ).

Para medir a gravidade da NF1 numa determinada pessoa num dado momento nós utilizamos no Centro de Referência em Neurofibromatoses do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais uma classificação da gravidade proposta pelo Dr. Vincent M. Riccardi, pioneiro mundial no atendimento às pessoas com NF e que tem sido um colaborador de nosso Centro.

Esta classificação da gravidade da NF1, adaptada do livro do Riccardi[1] é a seguinte.

Grau 1 (mínima)

Significa a presença de poucos achados da NF1, sem comprometimento da saúde e do bem-estar. Talvez seja mais correto dizer que, exceto pelas manchas café com leite e Nódulos de Lisch, o Grau 1 é definido pela ausência de achados clínicos, enquanto os graus 2 a 4 indicam a presença de achados específicos numa ordem crescente de comprometimento da saúde.

Grau 2 (leve)

Indica a presença de sinais clínicos suficientes para tornar a doença visível e uma fonte de preocupação, mas sem grande comprometimento da saúde. Por exemplo, a pessoa pode exibir manchas café com leite na face e neurofibromas cutâneos ou profundos em pequena quantidade.

Grau 3 (moderada)

É definida quando os achados da NF1 estão associados a evidente comprometimento da saúde e do bem-estar, mas que pode ser razoavelmente controlado, não é intratável ou não levará à redução da expectativa de vida. Uma vez que diversas manifestações da NF1 podem levar a este nível de problemas clínicos, o Grau 3 é necessariamente amplo, abrangendo uma faixa de idade relativamente mais larga.

Grau 4 (grave)

Indica a presença de grave comprometimento da saúde, que é intratável, ou é controlado com grande dificuldade ou, estatisticamente está associado à redução na expectativa de vida. Por exemplo, tumores do sistema nervoso central, transformação maligna, convulsões não controladas contribuem para esta categoria de gravidade.

Esta classificação tem sido muito útil no planejamento dos cuidados que devemos ter com as pessoas com NF1.

 

A relação entre as manchas café com leite e a gravidade da NF1 já foram comentadas anteriormente (VER AQUI ).Para conhecermos os tipos de neurofibromas ver outro post ( VER AQUI ).

Temos dito em nosso Centro de Referência que cerca de ¼ (25%) das pessoas com NF1 apresenta gravidade mínima, ¼ apresenta gravidade leve, ¼ apresenta gravidade moderada e ¼ apresenta as formas graves da doença. No entanto um estudo realizado no Japão trouxe alguma discussão sobre esta informação. Falarei sobre isto no próximo post.

 

 

[1] Neurofibromatosis – Phenotype, Natural History and Pathogeneis. Terceira Edição, Editada por JM Friedman, D Gutmann, M MacCollin e VM Riccardi. The John Hopkins University Press, Baltimore, 1999, 381 páginas.

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Neurofibromas espinhais na neurofibromatose do tipo 1? (Portuguese and English versions)

“O médico disse que minha filha tem mais neurofibromas internos perto da medula do que externos na pele. O que significa isso? “ BAH, de Portugal. Cara B., obrigado pela sua pergunta, mas para orientar sua família preciso ver sua filha pessoalmente ou receber um relatório da médica que a está acompanhando. De qualquer forma, […]

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Manchas típicas e manchas atípicas no diagnóstico da NF1

“Meu filho tem 5 anos e somente manchas café com leite, são mais de 6, mas o teste genético foi negativo para NF1. Como devo agir? ”. MVD, de São José dos Campos, SP.

Cara M, obrigado pela sua excelente pergunta que pode ser útil a muitas famílias na mesma situação.

Quando uma criança apresenta dois ou mais critérios para o diagnóstico de neurofibromatose do tipo 1 (NF1), temos praticamente certeza de que ela possui a doença. Por exemplo, 6 ou mais manchas café com leite e sardas nas axilas (efélides), ou 6 ou mais manchas café com leite e Nódulos de Lisch na íris, ou 6 ou mais manchas café com leite e um neurofibroma plexiforme.

No entanto, quando a criança apresenta apenas as manchas café com leite, precisamos examinar com bastante cuidado as características das manchas, para sabermos se são as manchas tipicamente encontradas na NF1 ou se são manchas atípicas, ou seja, não estão associadas à NF1.

(Ver no final um comentário da Dra. Luciana Baptista Pereira sobre estes termos e a versão em inglês que foi aprimorada pelo Dr. Vincent Riccardi e pelo Dr. Nikolas Mata-Machado e a publicação no site da NFMidwest)

Primeira pergunta: como são as manchas café com leite?

As manchas típicas da NF1 são ovaladas, de limites bem definidos, de cor café com leite homogênea e se localizam principalmente no tronco (ver figura), formando ilhas isoladas. As manchas atípicas, que não estão obrigatoriamente associadas à NF1, geralmente têm formatos muito variáveis, seus limites são pouco definidos e podem ser encontradas em qualquer parte do corpo, formando ilhas de contornos irregulares (ver figura).

A segunda questão é o tamanho das manchas. O critério diagnóstico para NF1 exige que as manchas café com leite típicas tenham mais de meio centímetro na infância e mais de 1 cm a partir da adolescência. Então, é preciso distinguir manchas café com leite das efélides, que são sardas localizadas em locais onde não bate sol, como as axilas e a as virilhas (ver figura) e que são o segundo critério para o diagnóstico de NF1.

Segunda pergunta: quantas são as manchas café com leite que são típicas?

Há uma relação direta entre o número de manchas típicas no primeiro ano de vida e a chance de aparecimento de outros sinais da NF1 nos anos seguintes, como mostrou um estudo científico realizado por Nunley e colaboradores e publicado em 2009 (ver AQUI ). Os pesquisadores verificaram que uma criança com 6 manchas típicas no primeiro ano de vida tem 40% de chance de apresentar outros sinais da NF1 nos próximos cinco anos. Mas uma criança com 9 ou mais manchas típicas no primeiro ano de vida tem a chance de 100% de apresentar outro sinal da NF1 nos próximos 5 anos de vida.

Em outras palavras, grande parte (75%) das crianças com 6 ou mais manchas café com leite típicas terá seu diagnóstico de NF1 confirmado até os 6 anos de idade e para a imensa maioria (92%) a NF1 será confirmada até os 10 anos de idade.

Por outro lado, nenhuma das crianças apresentou diagnóstico de NF1 quando elas tinham apenas 1 até 5 manchas café com leite durante o período do estudo realizado. Além disso, somente 5% das crianças com manchas atípicas apresentou NF1 ao longo do estudo.

Em resumo, até 3 manchas típicas, provavelmente não há doença associada; de 3 a 5 manchas, pensar em outras doenças; 6 ou mais manchas, agir como se fosse NF1.

Terceira pergunta: devemos fazer o teste genético numa criança pequena quando ela só apresenta só e exclusivamente as típicas manchas café com leite?

Esta é uma questão frequente em nosso Centro de Referência, porque todos nós gostaríamos de saber imediatamente o diagnóstico definitivo para podermos agir de acordo. No entanto, sempre avalio com os pais o seguinte: o resultado do teste genético vai mudar nossa conduta?

Se o teste vier positivo para NF1, nossa conduta será observar a criança e reavaliarmos clinicamente a cada ano se não houver novidades.

Se o resultado do teste genético para NF1 vier negativo[1], nossa conduta será observar a criança, que deve levar uma vida absolutamente normal e reavaliarmos clinicamente a cada ano se não houver novidades.

Ora, neste aspecto o teste não mudaria nossa conduta.

Por outro lado, se o teste vier negativo temos que pensar em outras doenças que podem também causar manchas café com leite (embora na maioria destas outras doenças as manchas geralmente sejam atípicas). Por exemplo, Síndrome de Legius, Osteodistrofia de Albright e Mastocitose.

É bom lembrarmos que algumas formas de NF1 apresentam poucas manchas café com leite.

 

Chegamos então na sua pergunta, cara M: quais as outras condições que podem causar manchas café com leite?

Primeiro, existem as manchas café com leite isoladas que são encontradas em 10% das pessoas sadias. Também há uma forma de mancha café com leite familial, em que vários membros de uma família apresentam uma mancha, sem que isto seja sinal de doença.

Por outro lado, há um grupo relativamente grande de doenças que podem causar manchas café com leite, geralmente menos de 6 manchas e atípicas: Neurofibromatose do tipo 2, Schwannomatose, Síndrome de Legius, Síndrome de Noonan, Rasopatias, Síndrome de deficiência de reparo do DNA, Piebaldismo, Síndrome de Bloom e Anemia de Fanconi, Mastocitose e Osteodistrofia de Albright.

A diferenciação entre cada uma destas doenças requer um profissional com experiência clínica em NF1 e em várias doenças raras e um resumo de suas características pode ser encontrado em nosso artigo publicado em 2013 (ver AQUI ).

 

Um comentário importante: manchas típicas e atípicas são termos adequados?

A Professora Dra. Luciana Baptista Pereira diz o seguinte: “Discordo em separar as manchas café com leite em atípicas e típicas. Separaria em manchas café com leite (costa da Califórnia) e nevo hiperpigmentado (costa da Flórida). Há várias síndromes com manchas café com leite da mesma forma que as da NF1, para mim idênticas e impossíveis de separar pela mancha em si. Veja abaixo a foto de uma criança com piebaldismo como exemplo”.



De fato, como podemos ver, as manchas café com leite desta criança são muito parecidas com as manchas café com leite da NF1, mas a criança apresenta outros sinais do piebaldismo. 
 
Agradeço à Dra. Luciana sua colaboração mais uma vez.

 

 

 

 

 

English version

Improved by Dr. Vincent Riccardi and Dr. Nikolas Mata-Machado.

When a child has two or more criteria for the diagnosis of neurofibromatosis type 1 (NF1), we are almost certain that she has the disease. For example, 6 or more cafe au lait spots (CALMS) and freckles in the axilas, or 6 or more CALMS and Lisch Nodes on their iris, or 6 or CALMS and a plexiform neurofibroma.

However, when the child has only CALMS, we need to examine carefully the characteristics of the spots to find out if they are the spots typically found in NF1 or if they are atypical spots, that is, they are not associated with NF1.

First question: How to characterize the Café-au-lait macule (CALM)?
Typical NF1 CALMS are oval, with well-defined limits, homogeneous color similar to café au lait and located mainly in the trunk (see figure), forming isolated islands. Atypical spots, which are not ordinary for NF1, usually have very variable shapes, their boundaries are poorly defined and can be found anywhere on the body, forming irregularly contoured islands (see figure).

The second question is the size of the spots. The diagnostic criterion for NF1 requires that typical CALMS be more than half a centimeter in childhood and more than 1 cm from adolescence. Therefore, it is necessary to distinguish CALMS from the freckles, which are located in places where the sun does not touch, such as the armpits and groin (see figure) and they are a second criterion for the diagnosis of NF1.

Second question: How many CALMs are typical?

There is a direct relationship between the number of typical spots in the first year of life and the chance of other NF1 signs appearing in subsequent years, as shown in a scientific study by Nunley and colleagues published in 2009 (see here www.jamanetwork.com/journals/jamadermatology/fullarticle/712161 ). The researchers found that a child with 6 typical spots in the first year of life has a 40% chance of presenting other NF1 signs within the next five years. However, a child with 9 or more typical spots in the first year of life has a 100% chance of having another NF1 sign in the next 5 years of life.

In other words, a large proportion (75%) of children with 6 or more typical CALMS will have their diagnosis of NF1 confirmed by age 6 and for the vast majority (92%) NF1 will be confirmed by age 10 of age.

On the other hand, none of the children presented a diagnosis of NF1 when they had only 1 to 5 CALMS during the study period. In addition, only 5% of the children with atypical spots had NF1 throughout the study.

In summary, up to 3 typical spots, there is probably no associated disease; 3 to 5 spots, we may think of other diseases; 6 or more stains, act as if it were NF1.

Third question: should we do the genetic test in a small child when it only presents only CALMS?

This is a frequent question in our Reference Center because we would all like to know immediately the definitive diagnosis so that we can act accordingly. However, I always evaluate with parents the following: Will the genetic test result change our behavior?

If the test is positive for NF1, our behavior will be to observe the child, and observe for other NF1 elements as the child ages.

If the result of the genetic test for NF1 is negative, our behavior will be to observe the child, who must lead a normal life and reassess clinically each year if there is no news.

Now in this respect the test would not change our conduct.

On the other hand, if the test comes negative we have to think about other diseases that can also cause brown spots with milk (although in most of these other diseases the spots are usually atypical). Legius syndrome, Albright Osteodystrophy, Mastocytosis. Also, some forms of NF1 have very few CALMs (Huson, et al.)

Summary: So we came to your question: what other conditions that can cause CALMS?

First, there are the isolated CALMS that are found in 10% of healthy people. There is also a form of CALM in which several members of a family have a spot, without this being a sign of disease. Finally, it is possible that parent great skin color differences could lead to atypical CALM in their children.

On the other hand, there is a relatively large group of diseases that can cause CALM, usually less than 6 spots and atypical: Neurofibromatosis type 2, Schwannomatosis, Legius Syndrome, Noonan Syndrome, Albright Osteodystrophy.

The differentiation between each of these diseases requires a professional with clinical experience in NF1 and various rare diseases and a summary of their characteristics can be found in our article published in 2013 (see here https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24676443 ).

[1] Neste caso, é preciso que o laboratório se certifique de que não houve a deleção do gene, o que poderia causar um resultado falso negativo na análise do gene NF1.

Cafe Au Lait Spots and Diagnosis of NF1

Posted By Diana Haberkamp | On June 13th, 2017
The following is a blog by Dr. Luiz Rodrigues . Originally posted in Portuguese on May 7, 2017. Additions and translation were provided by Dr. Mata-Machado from the NF Clinic at Amita Health/St. Alexis.
When a child has two or more criteria for the diagnosis of neurofibromatosis type 1 (NF1), we are almost certain that she has the disease. For example, 6 or more cafe au lait spots (CALMS) and freckles in the armpits, or 6 or more CALMS and Lisch Nodes on their iris, or 6 or CALMS and a plexiform neurofibroma.
However, when the child has only cafe au lait spots, we need to carefully examine the characteristics of the spots to find out if they are the spots typically found in NF1 or if they are atypical spots, that is, they are not associated with NF1.
First question: How to characterize the Café-au-lait spots(CALM)?
Typical NF1 CALMS are oval, with well-defined limits and uniform color similar to “coffee with milk” and located mainly in the trunk, forming isolated islands. Atypical spots, which are not ordinary for NF1, usually have very variable shapes, their boundaries are poorly defined and can be found anywhere on the body, forming irregularly contoured islands (see figure).
We can also look at the size of the spots. The diagnostic criterion for NF1 requires that typical CALMS be more than half a centimeter in childhood and more than 1 cm from adolescence. Therefore, it is necessary to distinguish CALMS from the freckles, which are located in places where the sun does not touch, such as the armpits and groin and they are a second criterion for the diagnosis of NF1.
Second question: How many CALMs are typical?
There is a direct relationship between the number of typical spots in the first year of life and the chance of other NF1 signs appearing in subsequent years, as shown in a scientific study by Nunley and colleagues published in 2009 (see here www.jamanetwork.com/journals/jamadermatology/fullarticle/712161 ). The researchers found that a child with 6 typical spots in the first year of life has a 40% chance of presenting other NF1 signs within the next five years. However, a child with 9 or more typical spots in the first year of life has a 100% chance of having another NF1 sign in the next 5 years of life.
In other words, a large proportion (75%) of children with 6 or more typical CALMS will have their diagnosis of NF1 confirmed by age 6 and for the vast majority (92%) NF1 will be confirmed by age 10 of age.
On the other hand, none of the children presented a diagnosis of NF1 when they had only 1 to 5 CALMS during the study period. In addition, only 5% of the children with atypical spots had NF1 throughout the study.
In summary, up to 3 typical spots, there is probably no associated disease; 3 to 5 spots, we may think of other diseases; 6 or more stains, act as if it were NF1.
Third question: Should we do the genetic test in a small child when it only presents only CALMS?
This is a frequent question in our clinic because we would all like to know immediately the definitive diagnosis so that we can act accordingly. However, I always evaluate with parents the following: Will the genetic test result change our behavior?
If the test is positive for NF1, our behavior will be to observe the child, and observe for other NF1 elements as the child ages.
If the result of the genetic test for NF1 is negative, our behavior will be to observe the child, who must lead a normal life and reassess clinically each year if there is no news.
Now in this respect the test would not change our conduct.
On the other hand, if the test comes negative we have to think about other diseases that can also cause brown spots with milk (although in most of these other diseases the spots are usually atypical). Legius syndrome, Albright Osteodystrophy, Mastocytosis. Also, some forms of NF1 have very few CALMs (Huson, et al.)
Summary: So we came to the question…what other conditions that can cause CALMS?
First, there are the isolated CALMS that are found in 10% of healthy people. There is also a form of CALM in which several members of a family have a spot, without this being a sign of disease. Finally, it is possible that parent great skin color differences could lead to atypical CALM in their children (see another post about this issue HERE ).
On the other hand, there is a relatively large group of diseases that can cause CALM, usually less than 6 spots and atypical: Neurofibromatosis type 2, Schwannomatosis, Legius Syndrome, Noonan Syndrome, Albright Osteodystrophy.

 

The differentiation between each of these diseases requires a professional with clinical experience in NF1 and various rare diseases and a summary of their characteristics can be found in our article published in 2013 (see here https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24676443).
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Tema 248 – Parte final – Cetotifeno na NF1

Termino hoje a apresentação do artigo do Dr. Vincent M. Riccardi, no qual ele defende o uso de cetotifeno para evitar o crescimento dos neurofibromas. O título do artigo é “Utilização atual dos estabilizadores de mastócitos para o tratamento antecipatório dos neurofibromas na NF1”  (ver AQUI o artigo completo  ).
Vimos nos últimos dias os diversos argumentos do Dr. Riccardi em defesa do uso amplo do medicamento cetotifeno para todas as pessoas com NF1.

Enviei a tradução de seu artigo e os meus comentários para o Dr, Riccardi antes de publicá-los neste blog e ele os aprovou (ele lê português com alguma facilidade).
O Dr. Riccardi é uma pessoa com grande experiência em NF, pois ele foi o pioneiro do atendimento clínico para as pessoas com NF em agosto de 1978, tendo diagnosticado e acompanhado centenas de pessoas com NF desde então.
O Dr. Riccardi é, portanto, uma AUTORIDADE clínica em NF. No entanto, cada vez mais adotamos os critérios da medicina baseada em evidências, entre os quais os argumentos de uma autoridade clínica devem ser considerados com certa cautela.
Para adotarmos novas condutas (ou abandonarmos condutas antigas) devemos ter a demonstração de evidências científicas a favor daquela mudança, que tenham sido observadas por mais de um cientista (ou de um grupo de cientistas), os quais testaram o problema de diferentes formas e em diversas circunstâncias.
No entanto, a demonstração de que o cetotifeno diminui os neurofibromas em seres humanos com NF1 ainda não foi realizada de forma científica por outros grupos com um número suficiente de pessoas com NF1.
O Dr. Riccardi não possui conflitos de interesse nesta questão. Ou seja, ele não trabalha para os fabricantes de cetotifeno e não teria qualquer benefício pessoal se nós adotássemos a sua proposta. Assim, creio que sua intenção é benéfica, ou seja, quer ajudar as pessoas com NF1.
O cetotifeno está aprovado pela ANVISA para usos diversos no Brasil e é relativamente barato em sua forma genérica (cerca de 50 centavos de real por mg).
O Dr. Riccardi tem sido um orientador, um exemplo profissional e destinado parte do seu tempo a nos ajudar a construir o Centro de Referência em Neurofibromatoses do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais. Ele tem sido nosso amigo e merece a nossa confiança e respeito.
Considerando todas estas questões, temos recomendado o cetotifeno para as pessoas com NF1 que apresentem coceira, dor ou inchação nos neurofibromas. Além disso, temos a esperança de um dia realizarmos ou vermos realizado um estudo que possa definir se devemos dar cetotifeno desde a infância para todas as pessoas com NF1.

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Tema 248 – Parte 6 – Cetotifeno na NF1

Continuo hoje a tradução e adaptação do artigo do Dr. Vincent M. Riccardi, no qual ele defende o uso de cetotifeno para evitar o crescimento dos neurofibromas. O título do artigo é “Utilização atual dos estabilizadores de mastócitos para o tratamento antecipatório dos neurofibromas na NF1”  (ver AQUI o artigo completo ).
Para facilitar a compreensão, as palavras do Dr. Riccardi estão em itálico e em verde, e meus eventuais comentários em negro.
O site de informações do Dr. Riccardi
Em 2015, criei um site para divulgar os avanços em NF1 de forma online (ver www.medconsumer.com ) onde foram incluídos séries de casos de pessoas com NF1 que resolveram se automedicar com cetotifeno (ou outro bloqueador de mastócitos) nos Estados Unidos, na Europa e na América do Sul.
A consistência dos depoimentos que reuni é impressionante em sua concordância com os resultados que obtive em minhas pesquisas anteriormente. De tal forma os dados são robustos que foram suficientes para que já tenha sido iniciado o tratamento com cetotifeno de uma criança de apenas 1 ano de idade, para a qual se espera uma grande “carga” de neurofibromas.
Embora o cetotifeno tenha sido aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) apenas para uso tópico ocular, o medicamento não apresentou qualquer toxicidade ou efeito colateral que tenha sido motivo para a recusa pelo FDA. A agência norte-americana recusou o cetotifeno para uso geral sob o argumento de que ele teria baixa eficiência no tratamento da asma.
No entanto, há múltiplos estudos sobre este medicamento nos Estados Unidos e em outros países, os quais verificam a sua capacidade de minimizar situações de excesso de fibrose ou formação de cicatrizes excessivas. O cetotifeno também tem sido usado em todo o mundo para uma série de doenças, como asma, dermatite atópica, verminoses, desordens do apetite, entre outras.
A mastocitose é uma das doenças efetivamente tratadas pelo cetotifeno, o que fez com tenhamos proposto que a NF1 seria uma espécie de mastocitose. O esclarecimento desta semelhança de respostas com a NF1 e de outros aspectos relacionados com biomarcadores e Vitamina D, são fundamentais para a compreensão do papel do cetotifeno na NF1 a longo prazo.
Com seu amplo uso clínico, a segurança do cetotifeno é bastante conhecida. Além disso, seu custo é relativamente baixo, cerca de 15 centavos de dólar por comprimido. Possui também a apresentação genérica, embora a única formulação com a qual eu tenho grande experiência seja o Zaditen®.
Apesar de todos estes argumentos favoráveis, minha preocupação atual é se – e como – tornar disponíveis os estabilizadores de mastócitos (em especial o cetotifeno) para todas as pessoas com NF1. Esta questão é especialmente crítica para os norte-americanos pela falta de aprovação da FDA, o que se torna o verdadeiro combustível para as críticas aos argumentos que apresentei aqui.
Conclusão
O cetotifeno e demais estabilizadores de mastócitos têm o potencial de reduzir drasticamente a carga de neurofibromas nas pessoas com NF1 numa perspectiva mundial. Considerando os dados que apresentei aqui, não está claro porque este potencial tem sido desprezado, ignorado ou descartado.
Eu posso apenas ter a esperança de que estas poucas palavras possam tornar este tratamento imediatamente disponível pelo menos para algumas dos dois milhões de indivíduos que vivem com NF1 atualmente.

Amanhã farei meus comentários sobre a proposta do Riccardi.
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Tema 248 – Parte 5 – Cetotifeno na NF1

Continuo hoje a tradução e adaptação do artigo do Dr. Vincent M. Riccardi, no qual ele defende o uso de cetotifeno para evitar o crescimento dos neurofibromas. O título do artigo é “Utilização atual dos estabilizadores de mastócitos para o tratamento antecipatório dos neurofibromas na NF1”  (ver AQUI o artigo completo ).
Para facilitar a compreensão, as palavras do Dr. Riccardi estão em itálico e em verde, e meus eventuais comentários em negro.
O Cetotifeno
Todos estes descobrimentos citados estão de acordo com minhas publicações anteriores, que documentaram que o cetotifeno trouxe benefícios evidentes no tratamento de neurofibromas na NF1.
Os efeitos que observei aconteceram tanto em estudos em que as pessoas sabiam que estavam usando o medicamento, quanto em outros estudos nos quais nem a pessoa nem o médico sabiam quando havia cetotifeno ou apenas um placebo.
Desde 1987 tenho mostrado os benefícios do cetotifeno e, nestes mais de 20 anos desde as publicações originais, meus dados jamais refutados ou contraditos, embora tenham sido ocasionalmente questionados. Os benefícios do cetotifeno na NF1 incluem:


1) Redução da coceira, da dor e da inchação em todos os tipos de neurofibromas, especialmente os cutâneos e subcutâneos;

2) Diminuição da taxa de aparecimento de novos neurofibromas;

3) Redução da taxa de crescimento dos neurofibromas existentes;

4) Diminuição do sangramento de pequenos vasos durante a cirurgia de neurofibromas plexiformes;

5) Depoimentos consistentes das pessoas sobre a melhora do seu sentimento de bem-estar (percebido de forma similar por pacientes sem NF1 tratados com cetotifeno para a redução de cicatrizes cirúrgicas).

Em 2015, publiquei um relato de 30 anos de emprego do cetotifeno no tratamento de uma pessoa com NF1, desde os seus três meses de idade. Aos 30 anos ela estava totalmente isenta de neurofibromas cutâneos plenamente desenvolvidos. Ao contrário, ela apresentava apenas lesões “precoces”, caracterizadas por pequenos neurofibromas planos. Penso que estes neurofibromas foram paralisados em seu crescimento e mantidos numa fase precoce ao longo da vida.
Além disso, aquela paciente apresentava um neurofibroma plexiforme no quadril direito que era muito menor do que possivelmente seria se não tivesse sido tratada com cetotifeno.

Amanhã comentarei o site de informação sobre neurofibromatoses criado pelo Dr Riccardi.

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Tema 248 – Parte 4 – Cetotifeno na NF1

Continuo hoje a tradução e adaptação do artigo do Dr. Vincent M. Riccardi, no qual ele defende o uso de cetotifeno para evitar o crescimento dos neurofibromas. O título do artigo é “Utilização atual dos estabilizadores de mastócitos para o tratamento antecipatório dos neurofibromas na NF1”  (ver AQUI o artigo completo ).
Para facilitar a compreensão, as palavras do Dr. Riccardi estão em itálico e em verde, e meus eventuais comentários em negro.
Outros estudos mostrando como se forma o neurofibroma
Em 1988, Giorno e colaboradores (ver referência 47 no artigo em inglês) confirmaram os achados de outros estudos, mostrando que os neurofibromas das pessoas com NF1 são formados principalmente por um tipo de célula chamada de fibroblastos, que incluem no seu interior os grânulos de substâncias produzidas pelos mastócitos (especialmente a histamina).
Estes dados foram confirmados pela grande quantidade de dados surgidos dos estudos realizados em Indiana (Estados Unidos) com camundongos geneticamente modificados para NF1. Eles divulgaram e fortaleceram a noção de que os mastócitos são células necessárias, mas não suficientes, para o desenvolvimento dos neurofibromas do tipo Nf1+/- (ou seja, neurofibromas formados por células com apenas um alelo contendo a mutação do gene).
Estes estudos mostraram a coerência dos resultados em camundongos com a minha proposta anterior sobre a importância dos mastócitos na formação dos neurofibromas. Em 2009, outro estudo verificou que um bloqueador dos mastócitos (denominado tranilast) impediu a progressão de neurofibromas em camundongos Nf1+/-.
Outros resultados seguintes estabeleceram que o trauma mecânico e o processo de cicatrização participavam da formação de neurofibromas em camundongos Nf1+/-. Verificou-se também que mesmo os mastócitos normais (sem a mutação Nf1) são tão eficientes quanto os mastócitos com Nf1 para gerar e sustentar o crescimento dos neurofibromas. Em outras palavras, é provável que os mastócitos por si mesmos em suas funções habituais contribuam para a iniciação e progressão dos neurofibromas em seres humanos.
Desta forma, os mastócitos na NF1 se tornam o alvo evidente de drogas destinadas a estabilizar os mastócitos normais, que desempenham seu papel na asma e outras doenças alérgicas.

Amanhã continuo este assunto..

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