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A dor crônica, forte e de difícil tratamento pode ser uma das complicações das neurofibromatoses (ver  AQUI post anterior), entre elas a Schwannomatose, cuja principal característica é a presença de múltiplos tumores periféricos (schwannomas) acompanhados de dor neuropática de difícil tratamento (ver abaixo a Tabela com os medicamentos atualmente disponíveis para o tratamento da dor nas NF).
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As alterações comportamentais são uma das complicações da NF1 e ainda não temos um tratamento específico, seguro e eficaz para este problema. Por isso, alguns estudos laboratoriais tentam encontrar um medicamento capaz de melhorar a vida das pessoas com NF1. Um destes estudos [1] foi realizado na Universidade de Radboud na Holanda e foi apresentado pela Dra. Michaela Fenckova no Congresso de 2017, que traduzi e adaptei para este blog.

“A “habituação” é uma capacidade mental de suprimir nossa reação diante de um estímulo que sugere perigo, quando este estímulo se repete sem nos causar danos. A habituação é uma aquisição importante no processo de aprendizado. Ela serve para filtrar informações que não são relevantes e representa uma habilidade necessária para o desenvolvimento de funções cognitivas mais complexas.

Dificuldades de habituação têm sido relatadas em diversas doenças que apresentam problemas cognitivos e comportamentais, incluindo os transtornos no espectro do autismo.

Para determinar as bases genéticas da habituação e sua relevância para estudos em seres humanos, o grupo de pesquisadores estuda a habituação das moscas de banana (Drosophila) com genes alterados para determinadas funções neurais. Os genes alterados estão relacionados com o processo de aprendizado nestes animais e em também seres humanos.

Eles encontraram mais de 100 genes relacionados com a dificuldade de habituação da Drosophila que também estão presentes no transtorno no espectro do autismo e suas alterações comportamentais. Além disso, vários destes genes se caracterizam por uma ativação excessiva de um processo bioquímico nas células nervosas (uma via chamada Ras-MAPK) que também acontece nas pessoas com NF1 e outras doenças do grupo denominado de “rasopatias”.

Os pesquisadores verificaram que a dificuldade de habituação na NF1 e nas rasopatias parece estar ligada a esta via superativada num grupo de neurônios chamados “gabaérgicos”. Verificaram também que esta superativação dos neurônios pode ser parcialmente corrigida com um medicamento chamado Lamotrigina, que corrigiu as dificuldades de aprendizado em camundongos geneticamente modificados para NF1. Depois destes resultados animadores com os camundongos a Lamotrigina está sendo estudada em seres humanos (um projeto chamado NF1-EXCEL). 

Ver AQUI mais informações sobre esta pesquisa que está sendo realizada na Holanda (em inglês).

O grupo de pesquisadores concluiu que seu modelo de estudo de habituação em Drosophila está pronto e é altamente eficaz para ser usado no esclarecimento das dificuldades de aprendizado na NF1 e para testar novos medicamentos. Seus resultados até agora sugerem que a dificuldade de habituação seja um dos mecanismos fundamentais nas dificuldades cognitivas e comportamentais na NF1.

Seu projeto seguinte é avaliar a habituação em pessoas com NF1 para poderem transportar os dados dos estudos com a Drosophila para seres humanos. “

Estes estudos apresentam uma nova promessa para um futuro breve o alívio desta complicação tão frequente entre as pessoas com NF1, até porque a Lamotrigina é um medicamento relativamente bem conhecido, uma vez que já é usado no tratamento das convulsões.

[1] Título: Aprendizado da habituação em Drosophila: uma plataforma para identificar drogas que melhoram a cognição e os problemas comportamentais na NF1 e outras rasopatias.

Diversas famílias têm me perguntado qual seria a melhor forma de terapia ocupacional para suas crianças com NF1. Tenho sugerido a terapia de integração sensorial, embora ainda não tenha sido realizado um estudo científico para responder exatamente se esta forma de terapia é eficiente nas crianças com NF1 e se é mais eficiente do que […]

Em 2009 nosso Centro de Referência em Neurofibromatoses do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais publicou os resultados de um estudo científico, no qual verificamos que as pessoas com NF1 apresentam cerca da metade da força muscular das pessoas sadias (ver AQUI o artigo em inglês).

Estamos muito animados com os entendimentos iniciais estabelecidos entre nosso Centro de Referência em Neurofibromatoses do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais e a Fundação Hemominas para a realização de um exame denominado DOPPLER TRANSCRANIANO. Este exame permitirá a triagem de crianças com NF1 que apresentem suspeita ou risco de doença vascular […]

“Tenho 24 anos e moro em Brasília. Sou portadora da neurofibromatose tipo 1 e faço acompanhamento desde uns 5 anos de idade. A NF1 já vem de carga hereditária da minha família. Em setembro do ano passado descobri que estava grávida, o que me trouxe preocupações pois, tenho um neurofibroma de 16 cm no meu abdômen próximo ao útero. Fiz o acompanhamento com o pré-natal de alto risco e cheguei a solicitar consulta com meu neurologista, mas o hospital se recusou a marcar um retorno para mim só pelo fato de eu estar gestante. Faço uso da medicação cloridrato de duloxetina há mais de um ano e permaneci o uso da mesma na gestação. Com 28 (7 meses) semanas de gestação minha filha faleceu na barriga. Após o óbito dela descobri que ela havia parado de desenvolver com 24 semanas (6 meses) e esse fato me trouxe muitas dúvidas pois não recebi uma explicação em relação ao falecimento dela. Gostaria de saber se o óbito dela e ela ter parado de desenvolver pode estar ligado à NF1? ” T, de Brasília.

Cara T., obrigado pelo seu contato.

Lamento a perda de seu bebê e tentarei ajudar você neste momento repassando-lhe as informações científicas que disponho até o momento sobre problemas na gestação em pessoas com NF1.

Como você já sabe, há uma chance de 50% de que um bebê venha a herdar a mutação no gene NF1 de sua mãe. Se isto de fato aconteceu com seu bebê, então se torna possível que ele tenha tido algum problema de desenvolvimento e falecido por causa da mutação genética que atrapalhou seu crescimento. Sabemos que a proteína neurofibromina é fundamental no desenvolvimento do embrião em diversos momentos e esta proteína está deficiente nos bebês com NF1.

Por outro lado, se um bebê não herdou a mutação no gene NF1, ainda assim ele pode ter problemas de desenvolvimento como qualquer outro bebê sem NF1, como acontece numa percentagem de gestações da população em geral.

Além disso, sabemos que as gestantes com NF1 apresentam mais complicações do que as mulheres sem NF1, como aborto espontâneo e eclâmpsia e a presença de grandes neurofibromas próximos do útero podem exercer alguma compressão atrapalhando o parto.

Finalmente, vamos pensar no uso da duloxetina durante a gestação.

A duloxetina é um medicamento do grupo dos inibidores seletivos da receptação da serotonina (ISRS), que é utilizado no tratamento da depressão.

Veja o que as próprias bulas deste tipo de medicamento (ISRS) nos alertam:

Gravidez:

1) Não houve estudos bem-controlados e adequados em mulheres grávidas. Devido ao fato dos estudos de reprodução animal nem sempre predizerem a resposta em humanos, este medicamento deve ser usado em gestantes somente se o benefício potencial justificar o risco para o feto.

2) Trabalho de parto e no parto: O efeito da duloxetina sobre o trabalho de parto e no parto em humanos é desconhecido. Duloxetina deve ser usada durante o trabalho de parto e no parto somente se o benefício justificar o risco potencial para o feto.

3) Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou amamentando sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

4) Recém-nascidos expostos a ISRS no final do 3º trimestre desenvolveram complicações, exigindo hospitalização prolongada, suporte respiratório e alimentação via sonda. Tais complicações podem surgir imediatamente após o parto.

5) Portanto, o médico deve considerar cuidadosamente a relação entre riscos e benefícios do tratamento com duloxetina em gestantes no 3º trimestre.

Assim, cara T., há uma possibilidade de que seu bebê tenha sido vítima deste conjunto de situações: a herança da mutação no gene, a sua própria condição como gestante com NF1, o uso de duloxetina durante a gestação ou estas três condições combinadas.

Creio que não saberemos com certeza o que aconteceu de fato, mas sua história é mais um importante aprendizado para todos nós.

“Meu nome é J, sou portadora de neurofibromatose do tipo 1 (NF1) e também de transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH) do subtipo desatento, como descreve o seu artigo. Gostaria de dar o meu depoimento com o uso da Ritalina. Sou psicóloga, e sempre tive problemas na escola, porém, era taxada de preguiçosa, e o problema foi varrido para debaixo do tapete. Depois de adulta, formada e clinicando, notei que os sintomas de meus pacientes portadores de TDAH eram exatamente os mesmos que os meus. Fiz uma bateria de testes, fui ao neurologista, que comprovou o diagnóstico e receitou a ritalina. A medicação “me abriu os olhos”, foi como dar óculos a um portador de miopia! Hoje tomo quando necessário, e meu desempenho profissional é 1000 vezes melhor! ” JBB, de local não identificado.

Cara J, obrigado pelo seu depoimento, o qual me permite abordar este tema com novas informações que podem ser úteis às pessoas com NF1.

Primeiro, quero lembrar que metade das pessoas com NF1 apresenta transtornos de déficit de atenção, hiperatividade e impulsividade, que são mais visíveis nas crianças, mas também acometem os adultos. Além disso, as meninas parecem sofrer mais o tipo “desatenção” e os meninos mais o tipo “hiperatividade e impulsividade”.

Apesar do grande número de pessoas com NF1 apresentarem TDAH, precisamos tomar cuidado para não utilizarmos de forma errada os medicamentos psiquiátricos, especialmente em crianças, como nos mostra o pediatra Daniel Becker (para ver uma de suas excelentes palestras clicar AQUI ).

Por isso, o primeiro passo deve ser a segurança do diagnóstico de TDAH, que deve ser feito por profissionais experientes. Para nos orientar sobre como fazer o diagnóstico de TDAH, pedi a colaboração da psicóloga e neurocientista Danielle de Costa Souza, que estudou aspectos neuropsicológicos em pessoas com NF1 em nosso Centro de Referência em Neurofibromatoses do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais (ver aqui os seus artigos publicados AQUI e AQUI ).

Danielle enviou-me alguns artigos científicos sobre o assunto (ver um deles AQUI) e respondeu-me que em seus estudos com NF1 os voluntários responderam a questionários especializados (chamado SNAP-IV) para quantificar a presença e intensidade de sintomas do TDAH.

No entanto, se você suspeita que você, ou seu filho ou filha com NF1 também tem TDAH, vale a pena fazer uma visita à página da internet da Associação Brasileira de Déficit de Atenção (clicar aqui: ABDA ). 

Esta associação é a melhor referência que pude encontrar para orientação sobre TDAH e certamente ela poderá ajudar você a saber se deve procurar um especialista e onde encontrar apoio.


E depois do diagnóstico de NF1 + TDAH?

As crianças com NF1 + TDAH têm resultados escolares e cognitivos piores do que aquelas com NF1 sem TDAH e apresentam mais chance de problemas comportamentais. Assim, seria importante obtermos um medicamento que pudesse melhorar os sintomas de TDAH na NF1.

Alguns resultados de pesquisas na Alemanha (ver AQUI ) e na França (ver AQUI) têm mostrado que o metilfenidato (cujo nome comercial é Ritalina®) usado cuidadosamente melhorou os testes cognitivos, assim como o nível de atenção e os problemas de comportamento das crianças com TDAH e NF1.

Em conclusão, creio que a ritalina, isoladamente ou associada a antidepressivos, deve ser experimentada de forma criteriosa e em doses baixas em crianças com NF1 que apresentem dificuldades de atenção, hiperatividade e problemas comportamentais.

No entanto, os medicamentos sozinhos podem não ser capazes de diminuir os efeitos prejudiciais da TDAH sobre as crianças com NF1, pois o problema é complexo e envolve a história de vida da pessoa, sua família e o ambiente em torno dela.

Outra fonte de informação

Para adultos e parentes de crianças com TDAH e NF1 também sugiro um livro interessante que pode ajudar as pessoas a enfrentarem o grande desafio da TDAH que se chama “Mentes Inquietas”, de Ana Beatriz Barbosa Silva, publicado em 2014.


A autora, que é médica psiquiatra e não tem NF1, mas tem TDAH, apresenta outras orientações úteis no resgate do autocontrole, da autoestima e de uma vida mais feliz para as pessoas acometidas pelo TDAH. 

Apesar do livro não tratar diretamente de pessoas com NF1, a sua leitura é fácil, não usa termos complicados e também nos ajuda a compreender a TDAH.


PS: Minha filha Dra. Luíza de Oliveira Rodrigues enviou-me um link muito interessante (CLIQUE AQUI) com diversos estudos (em inglês) sobre o excesso de diagnóstico de TDAH e tratamento medicamentoso em crianças no mundo inteiro (sem NF1).

“Me chamo VR, tenho 25 anos e ultimamente sinto dores de cabeça constantes. Fiz uma ressonância e levei a um neurologista. Ele disse que tive um princípio de isquemia, mas ele não podia confirmar. E disse que há alterações em meus vasos cerebrais. Eu havia perguntando se era da neurofibromatose, mas ele não soube responder. E disse que eu era um achado na medicina. Eu gostaria muito de saber se o que tive foi devido à neurofibromatose. Espero que vocês possam me ajudar.” VR de local não identificado.

Cara V, obrigado pelo seu contato. Para poder opinar diretamente sobre a sua saúde, precisamos examiná-la pessoalmente e para isto estamos à sua disposição em Belo Horizonte pelo SUS (31 3307 9560) ou por teleconferência (rodrigues.loc@gmail.com ).

Falando em termos gerais, sabemos que existem, sim, alterações vasculares cerebrais nas pessoas com neurofibromatose do tipo 1 (NF1) que podem causar derrames (isquemias/infartos) e sinais neurológicos. Um estudo científico muito bem feito (publicado em 2009) sobre doenças arteriais em crianças com NF1 no Canadá (ver AQUI ) mostrou que, no mínimo, 6% das crianças com NF1 têm alterações importantes das artérias cerebrais e que esta doença vascular tende a se manifestar nos primeiros 6 anos de vida.

Os pesquisadores reviram 266 crianças com NF1 que haviam realizado ressonância magnética e 17 delas apresentavam doença vascular cerebral (6%). Para compreender melhor estes casos, eles realizaram outras análises.

Dentre todas as crianças, apenas 35 delas com NF1 realizaram a angiorressonância magnética (ARM), que é uma ressonância especial para examinarmos os vasos cerebrais. Por meio da ARM eles descobriram que a doença das artérias cerebrais era mais comum naquelas crianças com NF1 que também tinham gliomas ópticos (76%), especialmente os gliomas ópticos mais extensos (que ultrapassam o quiasma óptico).

E quais foram os problemas clínicos apresentados pelas crianças com NF1 e doença arterial cerebral? A tabela abaixo mostra os sinais e sintomas neurológicos que cerca da metade das 17 crianças com NF1 e doença vascular cerebral apresentaram e que provavelmente estão relacionados com a doença vascular.

Convulsões                                           4
Paralisias e perda de força                    7
Ataques isquêmicos transitórios           1
Reflexos aumentados                            2
Outros sintomas menos específicos      7

Em outras palavras, cerca da metade delas desenvolveu algum tipo de problema neurológico importante no exame clínico e estes sintomas e sinais podem ser sinais úteis para suspeitarmos da presença de problema vascular cerebral numa criança com NF1, especialmente se ela também apresentar glioma óptico. No entanto, a outra metade das crianças com NF1 e doença vascular cerebral não apresentava qualquer sintoma específico e devemos ficar atentos a esta possibilidade.

E quais foram os problemas vasculares encontrados na angiorressonância? A tabela abaixo mostra as principais alterações vasculares encontradas nas 17 crianças examinadas.

Estenose das artérias cerebrais (Doença de Moyamoya)     16
Deformidades das artérias                                                      8
Infarto cerebral                                                                       4
“Sinal da hera” na ressonância comum                                10

Vamos entender um pouco estes termos técnicos, para podermos compreender o seu significado clínico e as alternativas de tratamentos.

A Doença de Moyamoya é o estreitamento das artérias cerebrais na base do cérebro (ver figura acima) e pode acontecer em um ou ambos os lados do cérebro (ver AQUI). O estreitamento da artéria pode facilitar o seu entupimento completo em algum momento, fazendo com que falte sangue na região do cérebro irrigada por aquela artéria. Se faltar o sangue (que leva oxigênio e açúcar), os neurônios e o tecido cerebral naquela área podem morrer, e a isto chamamos de infarto cerebral ou derrame cerebral. A consequência é a perda da função neurológica correspondente àquela área do cérebro que foi danificada (paralisia dos movimentos de um dos lados do corpo, por exemplo).

As deformidades das artérias são vasos tortos, dilatados, ausentes, menores ou dilatados, e todas estas situações podem facilitar o seu entupimento ou rompimento, com as consequências que vimos acima.

 

O “sinal da hera” é um sinal que pode ser visto na ressonância comum, e que está relacionado com a Doença de Moyamoya (ver AQUI ) e por isso ele deve ser procurado em todas as ressonâncias de crianças com NF1. O sinal se parece com a planta hera subindo pela superfície de uma pedra (ver figura ao lado as listas brancas penetrando o encéfalo).

 


Voltando ao estudo canadense, eles observaram que, ao longo de 7 anos de acompanhamento das 17 crianças com NF1 e doença vascular cerebral, 6 delas pioraram tanto seu estado clínico quanto sua angiorressonância, e por isso elas precisaram ser tratadas com cirurgia de revascularização.

Outro tratamento proposto para a prevenção do entupimento das artérias cerebrais nas crianças com NF1 e doença arterial cerebral foi o uso de ASPIRINA regularmente para impedir a formação de coágulos nas estenoses e assim evitar os infartos cerebrais. Apesar de os autores do estudo terem dado aspirina para várias das crianças com NF1 e doença vascular cerebral, eles afirmaram que ainda não podemos saber com segurança se a aspirina seria capaz de evitar de fato infartos futuros. Temos que lembrar que no Brasil, onde temos regiões com endemia de dengue, o uso de aspirina pode ser ainda mais arriscado.

O estudo canadense também sugere que a ressonância magnética deva ser feita em TODAS as crianças com NF1, o que contraria o consenso sobre o manejo clínico de pessoas com NF1 (ver  AQUI e AQUI), mas concorda com as recomendações da American Heart Association na prevenção do acidente vascular cerebral (ver AQUI ).

Os canadenses avaliaram que além dos custos financeiros habituais da ressonância comum para o sistema nacional de saúde, a angiorressonância acrescentaria também 12% de tempo a mais de sedação para as crianças. No entanto, eles comentam que uma única criança com um acidente vascular cerebral corresponderia a cerca de 40 mil dólares o seu tratamento (cerca de 120 mil reais).

Eles concluem que toda criança com NF1 que for realizar um estudo de imagem (de preferência a ressonância magnética) deveria realizar a angiorressonância, especialmente se houver suspeita de glioma óptico e ou doença vascular cerebral. Caso não seja possível a angiorressonância, devemos pedir a ressonância magnética com contraste, com recomendação de se procurar sinais sugestivos de doença vascular e o Sinal da Hera, um detalhe técnico especializado percebido pelos bons radiologistas.

Nos casos de confirmação da doença vascular, eles recomendam o uso de aspirina para a prevenção de coágulos, mantendo sempre a perspectiva de que a cirurgia de revascularização poderá ser necessária.

Como estamos vendo, a doença vascular cerebral em crianças com NF1 é uma complicação importante, potencialmente grave e provavelmente tem sido pouco diagnosticada em nosso meio. E nós precisamos de mais cirurgiões vasculares familiarizados com esta complicação.

Atualização 2024 – Um estudo publicado em 2024 (ver aqui a referência completa em inglês) sugere que a cirurgia de revascularização e o uso de aspirina são recomendados, mas ainda precisamos de mais pesquisas para indicar o momento exato da intervenção cirúrgica.

Um exemplo recente em nossa experiência

Atendemos em nosso Centro de Referência em Neurofibromatoses a menina JKC, de 8 meses na primeira consulta, com diagnóstico de NF1, uma mutação nova na família, que apresentava crises convulsivas acompanhada de alterações coerentes no eletroencefalograma e imagens de pouco desenvolvimento cerebral nas região frontal e parietal direitas. Nos meses seguintes evoluiu com grande dificuldade no controle das crises convulsivas e com crises de paralisia transitória dos membros à esquerda. Foi realizada a angiorressonância (ver imagem abaixo), que comprovou graves estreitamentos graves de várias artérias cerebrais.

As setas brancas indicam as obstruções, subdesenvolvimento e redução do calibre de diversas artérias no hemisfério cerebral direito.

 

Os neurocirurgiões consultados recomendaram o uso de aspirina e a cirurgia de revascularização por causa da progressão das crises de paralisia motora, mas todos reconhecem o alto risco do tratamento. Estamos aqui torcendo para que tudo corra bem com nossa querida JKC.

Depois deste post descobri mais um artigo científico que concorda em linhas gerais com o que foi exposto acima:

Moyamoya syndrome in children with neurofibromatosis type 1: Italian–French experience
Síndrome de moyamoya em crianças com neurofibromatose do tipo 1: experiência franco-italiana

Autores: Claudia Santoro e colaboradores. Publicado em 19/4/2017 DOI: 10.1002/ajmg.a.38212
Abstract
 

Moyamoya syndrome (MMS) is the most common cerebral vasculopathy among children with neurofibromatosis type 1 (NF1). In this study, we clinically, radiologically, and genetically examined a cohort that was not previously described, comprising European children with NF1 and MMS. The NF1 genotyping had been registered. This study included 18 children. The mean age was 2.93 ± 3.03 years at the NF1 diagnosis and 7.43 ± 4.27 years at the MMS diagnosis. In seven patients, MMS was diagnosed before or at the same time as NF1. Neuroimaging was performed in 10 patients due to clinical symptoms, including headache (n = 6), cerebral infarction (n = 2), and complex partial seizures (n = 2). The remaining eight children (47%) had MMS diagnosed incidentally. Sixteen children were characterized molecularly. The features of MMS were similar between patients with and without NF1. Additionally, the NF1 phenotype and genotype were similar between children with and without MMS. Interestingly, three children experienced tumors with malignant histology or behavior. The presence of two first cousins in our cohort suggested that there may be potential genetic factors, not linked to NF1, with an additional role respect of NF1 might play a role in MMS pathogenesis. The incidental diagnosis of MMS, and the observation that, among children with NF1, those with MMS were clinically indistinguishable from those without MMS, suggested that it might be worthwhile to add an angiographic sequence to brain MRIs requested for children with NF1. A MMS diagnosis may assist in properly addressing an NF1 diagnosis in very young children who do not fulfill diagnostic criteria.

4/6/2017 – Uma leitora deste blog perguntou se podemos usar o doppler transcraniano (DoppT) diante da suspeita de uma doença vascular cerebral em pessoas com NF1. Estudei o assunto e encontrei dois estudos científicos que utilizaram o DoppT com esta finalidade. Um deles (ver AQUI) realizou DoppT em 40 crianças com NF1 e 4 delas apresentaram alterações sugestivas de problemas vasculares. Os médicos realizaram então uma ressonância magnéticas nestas quatro crianças e em 3 delas havia doença vascular cerebral. Portanto, sim, creio que o doppler transcraniano pode ser usado nas crianças com NF1 com suspeita de doença vascular cerebral.


Observação de 14/7/2017:

Algum tempo depois de publicada esta informação, recebi o seguinte e-mail de FGM:

“Estou lendo seu blog e fiquei com algumas dúvidas sobre minha filha MF, de 5 anos. Moro no interior de SP e já estive no CRNF do HC da UFMG por duas vezes e o senhor me tranquilizou muito a respeito da doença e ainda me passou que o grau dela é mínimo. Porém, no ano passado, quando fui à consulta levei a ressonância do crânio (pedida por outro médico) e o senhor me disse que o resultado é comum em pessoas com NF1. Minha filha nunca teve nada de anormal, mas lendo a última publicação fiquei na dúvida sobre doença vascular cerebral. Como posso verificar isso? ”

Cara F., obrigado pelo seu comentário. Não era minha intenção trazer preocupação adicional aos pais de crianças com NF1 com este comentário sobre doença vascular cerebral. No entanto, considerando a chance de 5% desta complicação aparecer em pessoas com NF1, é minha obrigação trazer este alerta.

Para afastarmos com segurança a presença de doença vascular cerebral em pessoas com NF1 temos que realizar uma angiorressonância, que tem seus custos financeiros além dos riscos da sedação que muitas vezes é necessária em algumas crianças. Por isso, não indicamos a angiorressonância para todas as pessoas indiscriminadamente, mas apenas para aquelas que possuem risco maior (presença de gliomas, por exemplo) ou sinais neurológicos (convulsões, paralisias focais, por exemplo). Sua filha não possui nenhum destes fatores de risco, portanto, não faz sentido submetê-la a uma angiorressonância sem qualquer sintoma a ser esclarecido.

Uma alternativa que estamos tentando implementar é a realização mais frequente de doppler transcraniano em crianças com NF1, como uma forma de triagem para possíveis casos de doença vascular cerebral. O doppler transcraniano permite a identificação de estenoses e alterações no fluxo sanguíneo de forma rápida, segura e não invasiva, e que não necessita de sedação. Para isto estamos implementando uma parceria com a Hemominas (ver aqui http://lormedico.blogspot.com.br/2017/07/tema-311-nova-parceria-com-hemominas.html ).

Espero que num futuro breve possamos contar com este exame para indica-lo com mais frequência nas crianças com NF1 como forma de prevenção da doença vascular cerebral.

 

“Meu filho apresenta Neurofibromatose do Tipo 1, dificuldade de aprender e problemas de comportamento. Um médico achou que ele tem autismo e ele já usou vários medicamentos que nada adiantaram. Estamos perdendo as esperanças. Há alguma coisa que possamos fazer? ”. VVJR, de São Paulo.

Cara V
, obrigado por compartilhar suas preocupações. Vou resumir abaixo os principais problemas que você relatou no seu e-mail detalhando as dificuldades do seu filho de 12 anos (que vamos chamar de José) na escola e no ambiente da família, porque elas são dificuldades comuns a muitas crianças com NF1.

1) José apresenta desordem do processamento auditivo (escuta bem mas entende mal as palavras e os conceitos, não entende ironia nem humor, não percebe indiretas e dicas);

2) José possui pouca capacidade de armazenar informações que se sucedem no tempo e para prestar atenção em determinada atividade.

3) Ele apresenta dificuldade para realizar as tarefas que dependem de orientação visual, assim como tem pouca memória e linguagem, o que pode resultar em baixo desenvolvimento da escrita, da leitura e da matemática.

4) José apresenta planejamento insuficiente, pouca capacidade de organização e de controle temporal, além de dificuldades de absorver e integrar novas informações.

5) Ele mostra pouca coordenação motora, mas também flexibilidade exagerada das articulações, o que o atrapalha nas atividades físicas e esportivas.

6) Além disso, como a maioria das pessoas com NF1, José tem dificuldade para entender ironia, sarcasmo e piadas.

7) José também apresenta comportamentos que são denominados “dentro do espectro do autismo”, como dificuldade de empatia, ou seja, de perceber as emoções e os desejos dos outros, costuma se envolver em atividades repetitivas e compulsivas, e também apresenta agressividade com os membros da família, com atitudes de desafio permanente.

Todas estas alterações cognitivas e comportamentais apresentadas pelo José são suficientes para dificultar o seu processo de aprendizagem escolar e de inserção social. Por isso, creio que o José necessita de apoio pedagógico na escola e que sua família precisa de suporte psicológico para enfrentar o grande sofrimento que é oferecer amor a uma criança que devolve pouco afeto e, pelo contrário, que se torna agressiva frequentemente contra os próprios pais.

Como já tenho informado neste blog, até o presente, não há medicamentos que sejam comprovadamente eficazes para o tratamento das dificuldades de aprendizado e comportamentais na NF1. 


Diante disso, são necessários todos os apoios possíveis de familiares e das instituições escolares (maior paciência com as dificuldades, explicar com mais clareza na pronúncia das palavras, dar mais tempo para seu aprendizado, reduzir as pressões por desempenho, enfatizar a socialização mais do que o conhecimento) para que as crianças com NF1 atinjam seu potencial humano.

Diante do sofrimento do José e de sua família, assim como de milhares de famílias com crianças com NF1 com comportamentos parecidos, começamos a discutir em nosso Centro de Referência em Neurofibromatoses uma nova pergunta: brincar com LEGO® poderia ser útil a estas crianças?

Tenho acompanhado o grande interesse pelos brinquedos LEGO® demonstrado pelos meus netos e netas, assim como por milhões de crianças pelo mundo. Além disso, minha filha mais velha, Ana de Oliveira Rodrigues, que é engenheira com doutorado e pós-doutorado pela Universidade Federal de Minas Gerais, hoje se dedica a ensinar programação para crianças em sua escola chamada Just Coding (ver AQUI ) e temos conversado sobre os benefícios de atividades de programação, montagem de robôs e brinquedos LEGO para todas as crianças, inclusive aquelas no chamado “transtorno no espectro do autismo” (TEA).

Sabendo que uma em cada três crianças com NF1 também apresenta TEA (ver AQUI), começamos a nos perguntar se os brinquedos LEGO® poderiam ser úteis às crianças com NF1 e TEA.

Nosso primeiro passo foi verificar se algum grupo de cientistas já havia estudado os efeitos dos brinquedos LEGO® em crianças com NF1 e nada encontramos nos bancos de dados mundiais. Por outro lado, descobrimos um estudo que mostrou benefícios clínicos com o uso de brinquedos LEGO® em crianças com TEA (ver AQUI) outro que mostrou uma tendência para melhora psicológica (ver AQUI), um estudo que não encontrou qualquer efeito (ver AQUI) e outro que comparou o LEGO a outro brinquedo (ver AQUI).

Em outras palavras, por enquanto, tanto nas crianças com NF1 quanto naquelas apenas com TEA ainda não temos informações seguras sobre os efeitos cognitivos e comportamentais das atividades com os brinquedos LEGO®.

Ouvimos também a opinião da psicóloga e neurocientista Danielle de Souza Costa, que tem estudado crianças e adultos com NF1 (ver AQUI) sobre nossa dúvida a respeito do LEGO® e ela nos respondeu que também ela não conhece trabalhos publicados sobre efeitos dos brinquedos LEGO® em pessoas com NF1, mas que seria uma ideia importante a ser investigada cientificamente.

Danielle acrescentou que “as crianças com TEA comumente têm uma atenção mais voltada para aspectos particulares das coisas e uma menor visão do todo e isso faz do LEGO uma das coisas favoritas deles. Na clínica, é incrível como as mães sempre reportam que o que as crianças mais gostam são LEGO e miniaturas, por exemplo. Como possuem interesses restritos, usar as coisas que eles gostam para motivá-los a aprender novas habilidades é um caminho muito interessante! “.

Considerando as afirmações acima, decidimos iniciar um estudo científico sobre esta pergunta: atividades com brinquedos LEGO® podem trazer melhora cognitiva e comportamental para crianças com NF1, em especial aquelas com transtorno no espectro do autismo?

Enquanto vamos montando nosso projeto de pesquisa sobre esta questão, convido as famílias com crianças com NF1 para que me enviem seus relatos de como suas crianças com NF1 brincam com os LEGO®.

Para os pais e mães que ainda não brincaram de LEGO® com suas crianças com NF1, Ana elaborou algumas orientações abaixo. 


Sugerimos que você compre uma caixa de LEGO® apropriada para a idade de sua criança e brinque com ela e depois de uns dois a três meses de brincadeiras, envie-me seu relato do que aconteceu com vocês. Suas informações serão muito úteis neste projeto e as identidades serão mantidas no anonimato, como sempre, é claro.

Importante: eu e a Ana, assim como a Just Coding e o nosso Centro de Referência em Neurofibromatoses do HC-UFMG, não temos nenhum interesse comercial ou qualquer vínculo com os brinquedos LEGO®.


Sugestão de utilização dos blocos LEGO®:

Brincar diariamente (sem limite de horário):

– Oferecer à criança para que ela crie os modelos apresentados no manual.

– Oferecer à criança para que ela crie livremente com as peças.

A cada dois dias, por meia hora, de preferência sempre no mesmo horário:

1 – Um dos pais/cuidadores/responsável brincará com a criança.

2 – Separar as peças, o manual e um relógio.

3 – Explicar para a criança as regras do jogo

(REPITA as regras todos os dias e peça que ela repita de volta para você, até ela ser capaz de falar todas as regras sozinha no início do jogo):

Regra 1 – AVISE a criança que se ela gritar, brigar ou jogar as peças, o jogo acabou e ela só poderá brincar novamente no dia seguinte.

Regra 2 – escolher um modelo para ser montado.

Regra 3 – uma pessoa é o Fornecedor e o outro é o Montador.

Regra 4 – o papel do Fornecedor é encontrar as peças e entregar para o Montador.

Regra 5 – o papel do Montador é montar as peças.

Regra 6 – a cada 5 minutos ou 10 minutos, inverter os papéis: o Fornecedor se torna o Montador, o Montador se torna o Fornecedor.

Regra 7 – ao terminar o modelo escolhido, pode montar livremente até o final do tempo de 30 minutos.

4 – Este deve ser um momento de amor incondicional. ELOGIAR cada passo feito corretamente, de maneira honesta, sem exagero:

– “Muito bem, você encaixou a peça certa. ”

– “Parabéns, está ficando muito bom. ”

– “Obrigada, você achou a peça correta. ”

5 – NUNCA criticar a criança por ter montado ou separado blocos incorretamente. Faça perguntas e deixe que ela encontre o erro:

– “Você acha que esta peça está correta? ”

– “Eu não consigo encaixar esta peça. Será que esta peça que você montou pode ser montada de outro jeito? ”

6 – Se a criança se irritar demais, brigar, jogar as peças, ou gritar, fale CALMAMENTE que ela descumpriu a regra e só poderá brincar novamente no dia seguinte.

Peça a ela que explique PORQUE ficou irritada, para que vocês possam evitar que isto aconteça na próxima vez.

Vamos tentar?


Foi publicado na última semana (30/3/2017) na revista científica internacional American Journal of Medical Genetics Part A o nosso artigo intitulado “Bilateral second toe superposition associated with neurofibromatosis type 1 and NF1 whole gene deletion” (tradução: Superposição bilateral do segundo dedo dos pés está associada à deleção completa do gene NF1 – ver a referência do artigo em inglês AQUI)

Esta publicação numa revista de alta qualidade científica nos traz mais segurança para orientarmos as famílias com este sinal (ver a figura), cerca de 10% das famílias com NF1, no sentido de procurarmos a confirmação da deleção por meio de teste genético (MPLA), uma vez que esta forma da NF1 requer alguns cuidados especiais.

(Ver aqui AQUI excelente revisão científica recente, de 2017, sobre os aspectos clínicos e genéticos das deleções do gene NF1).

Este estudo científico foi realizado pelos pesquisadores do Centro de Referência em Neurofibromatoses do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais (Luiz Rodrigues, Juliana Souza, Luíza Rodrigues e Nilton Rezende), em colaboração com pesquisadores do Laboratório Hermes Pardini (Frederico Malta, Juliana Rodrigues e Patricia Couto), sob a orientação do médico pioneiro das Neurofibromatoses o Dr. Vincent Riccardi, do The Neurofibromatosis Institute, La Crescenta, Califórnia, Estados Unidos.

Em resumo, a American Journal of Medical Genetics Part A publicou as informações a seguir.

Em alguns indivíduos atendidos no CRNF com o diagnóstico de NF1 notamos a superposição do segundo dedo sobre o terceiro de ambos os pés. Chamamos a este sinal anatômico de Superposição do Segundo Dedo (em inglês a sigla ficou STS) (outras imagens do STS depois do texto abaixo).

Numa etapa seguinte, nós perguntamos por meio de um questionário especial a 445 pessoas com NF1 atendidas e diagnosticadas no nosso CRNF quem possuía o STS. Entre as 162 que responderam ao questionário, 11,9% delas confirmaram a presença da superposição do segundo dedo.

Baseados nestas observações anteriores, nós fotografamos os pés de 187 pessoas COM NF1 e 194 SEM NF1 e as fotografias foram avaliadas por 3 examinadores independentes, que não sabiam quem tinha ou não NF1. O resultado mostrou que o STS estava presente em 8% das pessoas com NF1, ausente em 80,2% e indeterminado em 11,8% delas. Na população controle (isto é, sem NF1), o STS estava presente somente em 0,5%, ausente em 95,4% e indeterminado em 4,1% delas. Ou seja, o STS foi 16 vezes mais presente na NF1 do que nas pessoas sem NF1, o que foi estatisticamente significativo (P<0,0001).

O passo seguinte foi analisarmos a presença da deleção completa do gene NF1 por meio de um teste laboratorial denominado Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification (MLPA), o qual foi realizado em 28 pessoas com NF1, entre as quais encontramos 8 delas com a deleção completa e 7 delas apresentam o sinal do segundo dedo dos pés. As demais pessoas com NF1 não apresentavam nem a deleção nem o sinal do dedo.

As análises estatísticas destes resultaram mostraram que a relação entre o sinal do dedo e a deleção foi altamente significativa (P=0,00007). Ou seja, ao encontramos uma pessoa com NF1 e o STS devemos pensar imediatamente na possibilidade de ela apresentar também a deleção completa do gene NF1.

Além disso, todas as pessoas com deleção completa do gene NF1 nesta amostra são do sexo feminino e também são uma mutação nova na família. Ainda não sabemos com segurança o significado deste achado, que será estudado a seguir.

Nossa conclusão é de que o STS é um sinal precoce das manifestações clínicas da NF1 e pode ser útil no diagnóstico e acompanhamento das pessoas que o apresentam.

Agradeço a todas as pessoas que contribuíram para que este conhecimento tenha sido construído em nosso CRNF, em especial às famílias que autorizaram as fotos e coletas de sangue para que o estudo pudesse ser realizado. Vocês contribuíram para que a NF1 seja um pouco mais bem conhecida em todo o mundo a partir desta semana.

 
Abaixo, mais algumas fotos de pessoas com o STS e deleção completa comprovada pelo MPLA.