Aspectos nutricionais nas pessoas com NF1

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Damos continuidade à divulgação online dos capítulos escritos para a Edição Comemorativa dos 20 anos do CRNF, a ser lançada em novembro de 2024, apresentando hoje o texto excelente de dois nutricionistas, Dra. Aline e Dr. Márcio, que realizaram seus mestrados e doutorados envolvendo pessoas atendidas em nosso CRNF e contribuíram de forma importante e original internacionalmente para nossos conhecimentos sobre os problemas nutricionais nas pessoas com NF1. Agradecemos a sua colaboração neste tema tão interessante em nossa comunidade.

Dr. Lor

 

 

Aline Stangherlin Martins e Marcio Leandro Ribeiro de Souza

Nutricionistas e Doutores

no Programa de Pós Graduação

em Ciências Aplicadas à Saúde do Adulto

da Faculdade de Medicina da UFMG

As características nutricionais na NF1 começaram a ser estudadas recentemente e ainda são pouco conhecidas. Muitos fatores e características relacionadas à nutrição ainda precisam ser investigados nessa doença. A pesquisa de Souza e colaboradores, realizada no Centro de Referência em Neurofibromatoses de Minas Gerais, foi o primeiro estudo publicado que avaliou aspectos da alimentação em indivíduos com NF1, mais precisamente o consumo alimentar e a ingestão de nutrientes em indivíduos com a doença (SOUZA et al., 2015). Segundo os autores, 72% dos pacientes não atingiram suas recomendações de energia, especialmente os homens. Também foi observado uma ingestão inadequada de vitamina D, magnésio, cálcio e vitamina B6, tanto em homens quanto mulheres com a doença, e 100% dos participantes consumiram excesso de sódio. Os pacientes com NF1 não consumiram quantidades adequadas de fibras alimentares, vitamina A e vitamina C e foi observado um consumo excessivo de gordura saturada e lipídios. É importante observar que esse estudo foi apenas descritivo e não houve comparação com indivíduos sem a doença. Os autores discutem que o perfil de ingestão alimentar é ruim na NF1, assim como também é observado na população em geral (SOUZA et al., 2015).

Em uma comparação de ingestão de nutrientes entre indivíduos com NF1 e controles não acometidos pela doença, Souza e colaboradores observaram que o grupo NF1 apresentou um consumo menor de cálcio, ferro e vitamina A e um consumo maior de sódio, ácidos graxos poli-insaturados e ácido linoleico (ômega 6), quando comparado ao consumo do grupo controle. Não houve diferença entre os grupos para o consumo dos demais nutrientes. Nutrientes como cálcio, ferro, vitamina A, sódio e ômega 6 são relacionados normalmente com a saúde óssea, porém nesse estudo não houve correlação entre a ingestão de nutrientes e as características de baixa massa óssea e baixa densidade mineral óssea na NF1, observadas nesse estudo (SOUZA et al., 2020a).

Enquanto os estudos citados anteriormente avaliaram o consumo de nutrientes de forma isolada, Vilela e colaboradores avaliaram o padrão alimentar de adultos brasileiros com NF1. Nesse estudo, os autores observaram que 53,3% dos indivíduos com NF1 apresentaram um padrão alimentar ocidental, caracterizado por um consumo maior de alimentos não saudáveis, como margarina, maionese, sobremesas, frituras, embutidos, bebidas artificiais e alcoólicas. Nesse estudo, os indivíduos com NF1 e padrão alimentar ocidental apresentaram área muscular do braço menor que no grupo com padrão alimentar saudável, indicando que a alimentação ou dieta pode contribuir, mesmo em partes, para o fenótipo muscular comumente observado em indivíduos com NF1 (VILELA et al., 2020).

Enquanto estudos de avaliação da alimentação na NF1 são escassos, a maior parte dos estudos nessa doença apresentam parâmetros antropométricos como índice de massa corporal (IMC), peso, estatura e perímetro cefálico como características do estado nutricional nessa população, porém as prevalências e valores dessas variáveis não apresentam um consenso entre os estudos e, portanto, requerem uma investigação padronizada (SZUDEK; BIRCH; FRIEDMAN, 2000; TROVO-MARQUI et al., 2005; SOUZA et al., 2009; PETRAMALA et al., 2012).

A baixa estatura é mais frequente em indivíduos com NF1 quando comparados com pessoas sem a doença (MARTINS et al., 2016; MARTINS et al., 2018; SOUZA et al., 2019; SOUZA et al., 2020a). Souza e colaboradores encontraram 60% de baixa estatura (percentil menor que 5) e 54% de macrocrania (percentil maior que 95) em seu estudo com 183 pacientes com idades entre 1 e 67 anos comparada com curvas e tabelas para a população não acometida pela doença (SOUZA et al., 2009). Esses valores de baixa estatura e macrocrania diferem um pouco de outras pesquisas na NF1, todas estas realizadas com faixas etárias diferentes. Szudek e seus colaboradores encontraram 13% de baixa estatura e 24% de macrocrania em 569 crianças brancas americanas com NF1, o que resultou na elaboração de curvas de crescimento desses dois parâmetros para essa população (SZUDEK; BIRCH; FRIEDMAN, 2000). Trovó-Marqui e colaboradores também observaram baixa estatura em 40% dos seus pacientes com NF1, considerando valores de percentil menor que 3 e macrocrania em 51% dos indivíduos com a doença (percentil maior que 98) (TROVO-MARQUI et al., 2005). No estudo de Souza e colaboradores (2016), a prevalência de baixa estatura foi de 28,3%.

Na NF1, o IMC também apresenta valores diferentes quando se comparam os estudos. Petramala e colaboradores observaram IMC reduzido em 70 indivíduos com NF1 quando comparados a 40 voluntários sem a doença. As taxas de desnutrição, ou seja, indivíduos com IMC menor que 18,5 kg/m2, não foram descritas no estudo. Esse mesmo estudo mostrou apenas 5% de baixa estatura e 5% de macrocrania nos indivíduos avaliados (PETRAMALA et al., 2012). Rodrigues e colaboradores demonstraram estatura significativamente mais baixa para homens e mulheres com NF1 quando comparados a voluntários sem a doença. Esse mesmo estudo ainda encontrou diferença significativa com relação ao IMC, uma vez que o IMC de mulheres com NF1 foi maior que o IMC de controles saudáveis, contrariando o estudo de Petramala e colaboradores (2012) citado anteriormente, que encontrou IMC reduzido em indivíduos com NF1 comparados ao grupo controle (RODRIGUES et al., 2013).

O estudo de Koga e colaboradores buscou avaliar as características antropométricas (estatura e IMC) de 96 adultos japoneses com NF1 comparados a 288 voluntários não acometidos pela doença. A estatura foi menor na NF1 comparada aos controles. Quando estratificado por idade, as diferenças foram estatisticamente significativas para homens com idade entre 20 e 49 anos e mulheres de 30 a 39 anos. Por sua vez, o IMC dos homens com NF1 foi menor que o grupo controle. Não houve diferença entre as mulheres (KOGA et al., 2014). Essas mesmas características também foram confirmadas em outro estudo que buscava avaliar características metabólicas, nutricionais e musculares em japoneses com NF1 (KOGA; YOSHIDA; IMAFUKU, 2016). É interessante observar que existem divergências de resposta quando se analisa homens ou mulheres com NF1 para IMC e a justificativa para essa diferença precisa ser melhor investigada.

Martins e colaboradores encontraram menor peso e menor estatura em indivíduos com NF1 comparados com o grupo controle. Não houve diferenças no IMC, uma vez que os indivíduos foram pareados por essa variável (MARTINS et al., 2018). Outros estudos também não encontraram diferenças no IMC de indivíduos com NF1 quando comparados com pessoas sem a doença (SOUZA et al., 2019; SOUZA et al., 2020a). O estudo de Souza e colaboradores demonstrou que o baixo peso esteve presente em 10% dos voluntários avaliados e o excesso de peso em 31,7%. O IMC médio dos indivíduos com NF1 (23,86 ± 4,73 kg/m2) nesse estudo foi classificado como normal (eutrófico), da mesma forma que foi demonstrado no estudo de Petramala e colaboradores, com IMC médio de 22,5 ± 4,3 kg/m2, também em voluntários com NF1 (PETRAMALA et al., 2012; SOUZA et al., 2016).

De uma maneira geral, percebe-se que peso e estatura baixos são características clínicas comuns na NF1 com bastante variação nas prevalências entre os estudos, porém uma melhor investigação sobre os compartimentos corporais é necessária. Quanto à composição corporal na NF1, os estudos são ainda mais escassos e com resultados discrepantes. O estudo de Souza e colaboradores é um dos poucos estudos que abordaram especificamente a composição corporal na NF1, embora tenha usado métodos mais simples (dobras cutâneas e equações preditivas) para essa avaliação, e não utilizou um grupo controle, o que limita as conclusões. A área muscular do braço foi considerada baixa em 43,3% dos voluntários desse estudo, achado presente em 51,7% dos homens e 35,5% das mulheres. O percentual de gordura foi classificado como alto em 30% da amostra (SOUZA et al., 2016). Stevenson e colaboradores, em estudo realizado na Universidade de Utah, utilizaram a tomografia computadorizada periférica quantitativa para comparar os ossos e a musculatura esquelética de 40 crianças com NF1 e 380 voluntários não acometidos pela doença, com idades entre 5 e 18 anos. Este estudo demonstrou que crianças portadoras de NF1 apresentam menor área de secção transversal muscular que seus controles, porém sem maiores detalhamentos quanto à fisiopatologia deste achado (STEVENSON et al., 2005).

O método considerado padrão-ouro para avaliação da composição corporal é a absorciometria com raios-X de dupla energia (DXA). Estudos usando DXA para avaliação da massa magra ou composição corporal na NF1 não são encontrados facilmente. A maior parte dos estudos que utilizam a densitometria nessa doença avaliam apenas as características ósseas na doença, sem detalhamento dos compartimentos corporais. Dulai e colaboradores usaram a DXA em 23 crianças com NF1 com idades entre 5 e 17 anos, e o objetivo principal era avaliar a densidade mineral óssea que foi menor nestes voluntários. Os autores citam que a massa magra total ajustada pela altura foi normal, mas com uma diminuição do conteúdo mineral ósseo relativo à massa magra (DULAI et al., 2007). O estudo de Souza e colaboradores (2019) avaliou a composição corporal de adultos com NF1 através do DXA e não observou diferenças para percentual de gordura, massa gorda e massa magra quando comparados com indivíduos sem a doença. Porém a massa magra apendicular ajustada pelo IMC foi menor nos indivíduos com NF1. Esse estudo também demonstrou massa óssea e força muscular reduzidas em indivíduos com NF1, características comumente observadas nessa população (SOUZA et al., 2019).

Esses resultados divergentes entre os estudos reforçam a importância de uma investigação padronizada desses achados e de estudos que busquem entender as diferenças. Estudo em modelo animal encontrou os mesmos resultados e reforçou esses achados antropométricos e metabólicos observados nos indivíduos com NF1 (TRITZ et al., 2021).

O estudo de Souza e colaboradores demonstrou um gasto energético de repouso (GER) aumentado em indivíduos com NF1 após ajuste por peso ou massa magra ou massa magra apendicular (SOUZA et al., 2019). A hipótese inicial dos autores era que o GER fosse menor em indivíduos com NF1, uma vez que são indivíduos menores em tamanho (menor peso e estatura) e com menor massa muscular, características também demonstradas neste estudo, porém o GER aumentado foi observado na NF1 quando comparados com indivíduos sem a doença. O GER é influenciado por fatores como massa muscular, massa gorda, peso, idade, sexo, níveis de adipocinas como leptina e adiponectina, alterações metabólicas em processos patológicos, como hipo ou hipertireoidismo, entre outros (NIELSEN et al., 2000; JOHNSTONE et al., 2005; HALL et al., 2012; PSOTA; CHEN, 2013). Esse aumento de GER assemelha-se ao estudo de Leoni e colaboradores, realizado com a Síndrome de Costello, também uma Rasopatia, no qual os autores observaram um aumento de GER em indivíduos acometidos pela doença (LEONI et al., 2016). As causas para esse aumento de GER na NF1 precisam ser melhor investigadas e discutidas.

Pensando na assistência ao indivíduo com NF1 pelos profissionais de saúde, o estudo de Souza e colaboradores comparou 8 equações preditivas comumente usadas na prática clínica para estimar o GER com a calorimetria indireta (padrão-ouro) e observou que todas elas subestimam o GER em indivíduos com NF1 (SOUZA et al., 2020b). Em outro estudo, Souza e colaboradores fizeram uma comparação de equações que usam bioimpedância elétrica ou dobras cutâneas para avaliação da composição corporal com o método padrão-ouro DXA e observaram que as equações de bioimpedância elétrica apresentaram melhor adequação e acurácia, embora todas precisem ser usadas com cautela na NF1 (SOUZA et al., 2020c).

Alguns nutrientes são estudados de forma isolada na NF1. Um estudo demonstrou que indivíduos com NF1 apresentaram níveis séricos mais baixos de vitamina B12 quando comparados com indivíduos não acometidos pela doença (AYDIN; BUCAK, 2021). Outro nutriente comumente estudado na NF1 é a vitamina D. Alguns estudos observaram níveis reduzidos de vitamina nessa população e alguns estudos estudam discutem a importância dessa vitamina para o indivíduo com NF1, uma vez que pode atuar na saúde muscular e óssea, comumente afetados nos pacientes com essa doença (LAMERT et al., 2006; TUCKER et al., 2009; RICCARDI et al., 2020). Porém uma meta-análise recente não encontrou diferenças estatísticas nos níveis de vitamina D na NF1 e os autores sugerem que as alterações ósseas na NF1 podem ser resultantes de um mecanismo independente de vitamina D (KASPIRIS et al., 2024). Outro estudo demonstrou que os níveis de oito aminoácidos estavam alterados em indivíduos com NF1. Os autores demonstraram que arginina, glutamina, asparagina, serina e aspartato estavam aumentados nos indivíduos com a doença, enquanto cistina e prolina estavam reduzidos (OZ; KOYUNCU; GONEL, 2022).

Associado as características nutricionais já demonstradas, pesquisadores do CRNF observaram uma menor incidência de pacientes com diabetes Mellitus tipo 2 (DM) nos pacientes atendidos. Esse dado chamou a atenção dos profissionais, uma vez que o DM é uma doença altamente prevalente na população brasileira. Em revisão da literatura, verificou-se que dados apontavam para uma menor ocorrência de DM em pacientes com NF1 (ZAKA-UR-RAB; CHOPRA, 2005; OZHAN; OZGUVEN; ERSOY, 2013; MADUBATA et al., 2015).

Foram encontrados dois estudos apresentando relatos de caso envolvendo indivíduos com NF1, mas ambos relatavam que a associação entre DM1 e NF1 é pouco comum (ZAKA-UR-RAB; CHOPRA 2005; OZHAN; OZGUVEN; ERSOY, 2013). Um estudo desenvolvido a partir da análise de banco de dados, mostrou que pessoas com NF1 apresentaram uma chance significativamente menor de ter DM do que pessoas sem a doença (OR:0,4, IC95%: 0,3 – 0,4). Nesse estudo, foram incluídos pacientes com DM tipo1 e DM tipo 2 (MADUBATA et al., 2015).

Com objetivo de esclarecer sobre a menor frequência de diabetes em pacientes com NF1, Martins e colaboradores avaliaram a glicemia de jejum de 57 pacientes atendidos no CRNF. Os pacientes selecionados com NF1 foram pareados com controles não-NF1 selecionados do Estudo Longitudinal Brasileiro de Adultos Saúde de acordo com sexo, idade (35–74 anos) e índice de massa corporal  (IMC) na proporção de 1:3. Em ambos os grupos, foram excluídos indivíduos com DM. O nível mediano de glicemia de jejum no grupo NF1 (86 mg/dl (intervalo, 56-127 mg/dl)) foi inferior ao do grupo de controle não-NF1 (102 mg/dl (intervalo, 85–146 mg/dl)) (P<0,001). A prevalência de glicemia de jejum >100 mg/dl no grupo NF1 (16%) foi menor do que no grupo controle não-NF1 (63%) (P<0,05). A chance de um alto nível de glicemia de jejum foi 89% menor no grupo NF1 (odds ratio, 0,112; IC 95%, 0,067–0,188) (P<0,05). Os autores concluíram que, adultos com NF1 apresentaram menores níveis de glicemia de jejum e menor prevalência de alto nível de glicemia de jejum em comparação com controles não-NF1 (MARTINS et al., 2016).

Diante dos dados que apontavam para menor frequência de DM e menor glicemia de jejum em pacientes com NF1, Martins e colaboradores desenvolveram uma pesquisa com objetivo de comparar a resistência à insulina (RI), que é um preditor para o desenvolvimento de diabetes, e alguns aspectos metabólicos que possuem relação com DM de pacientes com NF1 e indivíduos sem a doença. Foram avaliados 40 pacientes com NF1 pareados por sexo, idade e IMC a 40 controles da comunidade. Amostras de sangue foram coletadas para avaliação bioquímica. Avaliação do modelo de homeostase adiponectina (HOMA-AD), modelo de avaliação de homeostase resistência à insulina (HOMA-IR) e razão adiponectina/leptina (RAL) foram usados ​​para identificar RI. Foram avaliados também os níveis de adipocitocinas leptina, visfatina, resistina e adiponectina. Os pesquisadores observaram que o valor HOMA-AD foi significativamente menor e a RAL significativamente maior no grupo NF1. Os níveis de glicemia de jejum, leptina e visfatina de pacientes com NF1 foram significativamente mais baixos e os níveis de adiponectina foram significativamente mais elevados do que os dos controles. Os autores concluíram que os níveis mais baixos de glicemia de jejum, leptina, visfatina e HOMA-AD, e níveis mais elevados de adiponectina e ALR podem estar relacionados ao aumento da sensibilidade à insulina e menor ocorrência de diabetes mellitus tipo 2 em pacientes com NF1 (MARTINS et al., 2018).

Em 2020, um estudo realizado por Kallionpää e colaboradores com 1410 pacientes, também observou menores taxas de DM2 em pacientes com NF1, corroborando as pesquisas realizadas no CRNF–MG (KALLIONPAA et al., 2021).

Estudos de intervenção nutricional na NF1 ou mesmo estudos que testaram a utilização de dieta ou nutrientes isolados na observação de características clínicas da doença são escassos. Como exemplo, pode-se citar o ômega 3. Mashour e colaboradores demonstraram in vitro que a utilização de ácidos graxos, principalmente ácido docosaexaenoico (DHA) e ácido araquidônico, pode representar possíveis substâncias reguladoras do desenvolvimento de TMBNP, resultantes da malignização de neurofibromas plexiformes (MASHOUR et al., 2005).

Um fenótipo comumente observado na NF1 é a força muscular reduzida, observado também no estudo de Souza e colaboradores (SOUZA et al., 2019). Segundo Sullivan e colaboradores, em um estudo com modelo animal, a perda da neurofibromina no músculo esquelético resulta em uma miopatia metabólica associada com acúmulo de gordura intramiocelular, aumento de triglicerídeos e aumento da atividade da ácido graxo sintase, e desregulação da função mitocondrial nesses músculos (SULLIVAN et al., 2014). Ainda pensando em prováveis mecanismos para explicar esse fenótipo de força muscular reduzida na NF1, Summers e colaboradores analisaram biópsias musculares de 6 crianças com NF1 e observaram fibrose e infiltração de células mononucleares, além de um considerável acúmulo de lipídio intramiocelular em todas as amostras, que apresentou correlação com redução da expressão da neurofibromina. A partir dessas observações, os autores testaram modelos animais que reproduziram todas as características patológicas observadas nas biópsias musculares humanas. Os animais apresentaram também acúmulo de lipídio intramiocelular que foi fortemente correlacionado com uma fraqueza muscular. Os autores, na sequência, testaram uma dieta enriquecida com ácidos graxos de cadeia média, reduzida em ácidos graxos de cadeia longa (AGCL) e aumentada em carnitina na dose de 300mg/kg/dia nesses modelos animais. Após 8 semanas, no grupo que recebeu AGCM e carnitina, houve um aumento de 45% na força muscular e redução de 71% no acúmulo de lipídio intramiocelular (SUMMERS et al., 2018). Essa associação da L-carnitina com ácidos graxos de cadeia média confirmou esses achados em um estudo clínico de fase 2 com crianças com NF1 e os autores sugerem que mais estudos em humanos testem essa estratégia para recuperação da força muscular (VASILJEVSKI et al., 2020; VASILJEVSKI et al., 2021). E um estudo em modelo animal observou que essa estratégia pode contribuir para melhorar a qualidade e porosidade óssea na NF1, o que precisa ser confirmado em humanos (O’DONOHUE et al., 2024).

Por fim, existem ainda estudos, por exemplo, associando constipação com a NF1, o que requer mais estudos (SRIDHAR et al., 2013; PEDERSEN et al., 2013; EJERSKOV et al., 2017). Outro estudo avaliou a presença de transtornos alimentares, como bulimia e anorexia, em indivíduos com NF1, uma vez que alterações dermatológicas da doença podem contribuir para distorções ou insatisfações com a imagem corporal (CHIAVARINO et al., 2023). Provavelmente no futuro novos achados e associações entre a doença e aspectos nutricionais podem aparecer e mais estudos se fazem necessários.

 

REFERÊNCIAS

 

AYDIN, H.; BUCAK, I.H. Neurofibromatosis type 1 and vitamin B12. Journal of the College of Physicians and Surgeons Pakistan, v. 31, n. 3, p. 353-355, 2021.

 

CHIAVARINO, F. et al. Eating disorders in Young patients with neurofibromatosis type 1. Journal of Paediatrics and Child Health, v. 59, n. 5, p. 723-728, 2023.

 

DULAI, S. et al. Decreased bone mineral density in neurofibromatosis type 1: results from a pediatric cohort. Journal of Pediatric Orthopedics, v. 27, n. 4, p. 472-475, 2007.

 

EJERSKOV, C. et al. Constipation in adults with neurofibromatosis type 1. Orphanet Journal of Rare Diseases, v. 12, n. 1, p. 139, 2017.

 

HALL, K.D. et al. Energy balance and its components: implications for body weight regulation. The American Journal of Clinical Nutrition, v. 95, n. 4, p. 989-994, 2012.

 

JOHNSTONE, A.M. et al. Factors influencing variation in basal metabolic rate include fat-free mass, fat mass, age, and circulating thyroxine but not sex, circulating leptin, or triiodothyronine. The American Journal of Clinical Nutrition, v. 82, n.5, p. 941-948, 2005.

 

KALLIONPÄÄ, R.A. et al. Haploinsufficiency of the NF1 gene is associated with protection against diabetes. Journal of Medical Genetics, v. 58, n. 6, p. 378-384, 2021.

 

KASPIRIS, A. et al. Bone mineral density, vitamin D and osseous metabolism indices in neurofibromatosis type 1: a systematic review and meta-analysis. Bone, v. 180, p. 116992, 2024.

 

KOGA, M. et al. Anthropometric characteristics and comorbidities in Japanese patients with neurofibromatosis type 1: a single institutional case-control study. The Journal of Dermatology, v. 41, n. 10, p. 885-889, 2014.

 

KOGA, M.; YOSHIDA, Y; IMAFUKU, S. Nutritional, muscular and metabolic characteristics in patients with neurofibromatosis type 1. The Journal of Dermatology, v. 43, n. 7, p. 799-803, 2016.

 

LAMMERT, M. et al. Vitamin D deficiency associated with number of neurofibromas in neurofibromatosis 1. Journal of Medical Genetics, v.43, n. 10, p. 810-813, 2006.

 

LEONI, C. et al. Understanding growth failure in Costello Syndrome: increased resting energy expenditure. The Journal of Pediatrics, v. 170, p. 322-24, 2016.

 

MADUBATA, C.C. et al. Neurofibromatosis type 1 and chronic neurological conditions in the United States: an administrative claims analysis. Genetics in Medicine, v. 17, n. 1, p. 36-42, 2015.

 

MARTINS A.S. et al. Lower fasting blood glucose in neurofibromatosis type 1. Endocrine Connections, v. 5, p. 28-33, 2016.

 

MARTINS A.S. et al. Increased insulin sensitivity in individuals with neurofibromatosis type 1. Archives of Endocrinology and Metabolism, v.62, n. 1, p. 41-46, 2018.

 

MASHOUR, G.A. et al. Differential modulation of malignant peripheral nerve sheath tumor growth by omega-3 and omega-6 fatty acids. Oncogene, v. 24, p. 2367-2374, 2005.

 

NIELSEN, S. et al. Body composition and resting energy expenditure in humans: role of fat, fat-free mass and extracelular fluid. International Journal of Obesity and Related Metabolic Disorders, v. 24, n. 9, p. 1153-1157, 2000.

 

O’DONOHUE, A.K. et al. Dietary intervention rescues a bone porosity phenotype in a murine model of neurofibromatosis type 1 (NF1). PLos One, v. 19, n. 6, p. e0304778, 2024.

 

OZ, O.; KOYUNCU, I.; GONEL, A. A pilot study for investigation of plasma amino acid profile in neurofibromatosis type 1 patients. Combinatory Chemistry & High Throughput Screening, v. 25, n. 1, p. 114-122, 2022.

 

OZHAN, B.; OZGUVEN, A. A.; ERSOY, B. Neurofibromatosis type 1 and diabetes mellitus: an unusual association. Case Reports in Endocrinology, v. 2013, p. 689107, 2013.

 

PEDERSEN, C.E. et al. Constipation in children with neurofibromatosis type 1. Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition, v. 56, n. 2, p. 229-232, 2013.

 

PETRAMALA, L. et al. Bone mineral metabolism in patients with neurofibromatosis type 1. Archives of Dermatological Research, v. 304, n. 4, p. 325-331, 2012.

 

PSOTA, T.; CHEN, K.Y. Measuring energy expenditure in clinical populations: rewards and challenges. European Journal of Clinical Nutrition, v. 67, n. 5, p. 436-442, 2013.

 

RICCARDI, C. et al. Understanding the biological activities of vitamin D in type 1 neurofibromatosis: new insights into disease pathogenesis and therapeutic design. Cancers (Basel), v. 12, n. 10, p. 2965, 2020.

 

RODRIGUES, L.O. et al. Non-invasive endothelial function assessment in patients with neurofibromatosis type 1: a cross-sectional study. BMC Cardiovascular Disorders, v. 13, p. 18, 2013.

 

SOUZA, J.F. et al. Neurofibromatose tipo 1: mais comum e grave do que se imagina. Revista da Associação Médica Brasileira, v. 55, n. 4, p. 394-399, 2009.

 

SOUZA, M.L.R. et al. Body composition in adults with neurofibromatosis type 1. Revista da Associação Médica Brasileira, v. 62, n. 9, p. 831-836, 2016.

 

SOUZA, M.L.R et al. Nutrient intake in neurofibromatosis type 1: a cross-sectional study. Nutrition, v. 31, n. 6, p. 858-862, 2015.

 

SOUZA, M.L.R. et al. Increased resting metabolism in neurofibromatosys type 1. Clinical Nutrition ESPEN, v. 32, p. 44-49, 2019.

 

SOUZA, M.L.R. et al. Reduced bone mineral content and density in neurofibromatosis type 1 and its association with nutrient intake. Revista da Associação Médica Brasileira, v. 66, n. 5, p.666-672, 2020a.

 

SOUZA, M.L.R. et al. Resting energy expenditure in neurofibromatosis type 1 : indirect calorimetry versus predictive equations. Journal of Human & Clinical Genetics, v. 2, n. 1, p. 9-14, 2020b.

 

SOUZA, M.L.R. et al. Assessment of adiposity in neurofibromatosis type 1 : comparison between dual energy X-ray absorptiometry and conventional methods. Journal of Human & Clinical Genetics, v. 2, n. 1, p. 15-22, 2020c.

 

SRIDHAR, H. et al. Chronic Constipation Caused by Neurofibromatous Proliferation in A Case of Von Recklinghausen’s Disease – A Case Report. Journal of Clinical and Diagnostic Research, v. 7, n. 9, p. 2001-2003, 2013.

 

STEVENSON, D.A. et al. Case control study of the muscular compartments and osseous strength in neurofibromatosistype1 using peripheral quantitative computed tomography. Journal of Musculoskeletal & Neuronal Interactions, v. 5, n. 2, p. 145-149, 2005.

 

SULLIVAN, K. et al. NF1 is a critical regulator of muscle development and metabolism. Human Molecular Genetics, v. 23, n. 5, p. 1250-1259, 2014.

 

SUMMERS, M.A. et al. Dietary intervention rescues myopathy associated with neurofibromatosis type 1. Human Molecular Genetics, v. 27, n. 4, p. 577-588, 2018.

 

SZUDEK, J.; BIRCH, P.; FRIEDMAN, J.M. Growth in North American white children with neurofibromatosis 1 (NF1). Journal of Medical Genetics, v. 37, n. 12, p. 333-338, 2000.

 

TRITZ, R. et al. Nf1 heterozygous mice recapitulate the anthropometric and metabolic features of human neurofibromatosis type 1. Translational Research, v. 228, p. 52-63, 2021.

 

TROVÓ-MARQUI, A.B. et al. High frequencies of plexiform neurofibromas, mental retardation, learning difficulties, and scoliosis in Brazilian patients with neurofibromatosis type 1. Brazilian Journal of Medical and Biological Research, v. 38, n. 9, p. 144-147, 2005.

 

TUCKER, T. et al. Bone health and fracture rate in individuals with neurofibromatosis 1 (NF1). Journal of Medical Genetics, v. 46, n. 4, p.259-265, 2009.

 

VASILJEVSKI, E.R. et al. Evaluating modified diets and dietary supplement therapies for reducing muscle lipid accumulation and improving muscle function in neurofibromatosis type 1 (NF1). PLoS One, v. 15, n. 8, p. e0237097, 2020.

 

VASILJEVSKI, E.R. et al. L-carnitine supplementation for muscle weakness and fatigue in children with neurofibromatosis type 1: a phase 2a clinical trial. American Journal of Medical Genetics Part A, v. 185, n. 10, p. 2976-2985, 2021.

 

VILELA, D.L.S. et al. Dietary patterns of Brazilian adults with neurofibromatosis type 1. Revista Chilena de Nutrición, v. 47, n. 5, p. 772-781, 2020.

 

ZAKA-UR-RAB, Z.; CHOPRA, K. Diabetes mellitus in neurofibromatosis I: an unusual presentation. Indian Pediatrics, v. 42, n. 2, p. 185-186, 2005.

 

 

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Problemas Oftalmológicos na Neurofibromatose tipo 1

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Em mais uma continuidade da divulgação online dos capítulos escritos para a Edição Comemorativa dos 20 anos do CRNF, a ser lançada em novembro de 2024, apresentamos o texto completo e didático da Dra. Vanessa Waisberg, doutora em oftalmologia, que tem sido uma colaboradora incansável do CRNF, atendendo pessoas com NF1 e Schwannomatose relacionada ao gene NF2, que foi justamente o tema de seu doutorado e prêmio nacional de oftalmologia. Agradecemos muito por mais esta colaboração e publicaremos a segunda parte (Problemas Oftalmológicos nas Schwannomatoses) na próxima semana.

Dr. Lor

 

 

Dra. Vanessa Waisberg

Oftalmologista com doutorado em

Medicina Molecular pela UFMG

Introdução

 

O olho e seus anexos estão frequentemente envolvidos nos pacientes com Neurofibromatose tipo 1 (NF1). Algumas dessas manifestações oculares, como os nódulos de Lisch, os gliomas de vias ópticas, os neurofibromas plexiformes e os nódulos de coroide são característicos da doença e fazem parte dos critérios diagnósticos da NF1 .

Enquanto os nódulos de Lisch não oferecem risco a saúde ocular, os gliomas ópticos e os neurofibromas palpebrais precisam de acompanhamento e podem eventualmente comprometer a visão dos pacientes.

Outros achados oculares podem ser encontrados em portadores de NF1, mas não são considerados critérios diagnósticos.

 

Nódulos de Lisch

Os nódulos de Lisch foram descritos pela primeira vez em 1937 pelo oftalmologista austríaco Karl Lisch. Eles são as manifestações oculares mais comuns e mais bem conhecidas da NF1.

O nódulos de Lisch (Figura 1)  são pequenas lesões elevadas, bem delimitadas, de coloração que varia entre o amarelo e o marrom, que podem ser discretas ou evidentes e aparecem na superfície da íris de cerca de 95% dos pacientes adultos com NF1. Histologicamente, os nódulos de Lisch são hamartomas, tumores de crescimento lento e benigno. O número e o tamanho dos nódulos de Lisch aumentam com a idade. Eles são incomuns antes dos dois anos de idade e aos dez anos de idade é possível identificar essas lesões em cerca de 70% dos pacientes.

 

Figura 1 – Variações dos nódulos de Lisch

 

Neurofibromas plexiformes orbitários e periorbitários.

A maioria dos neurofibromas (ver capítulo sobre neurofibromas) orbitários e periorbitários (NFO) se desenvolve ao longo das ramificações do nervo trigêmeo. Os neurofibromas isolados de pálpebra superior podem assumir a forma de S e geralmente causam leve ptose sem obstruir o eixo visual. Os neurofibromas localizados na pálpebra e região periorbitária podem causar ptose e levar a ambliopia por privação ou ambliopia refracional. Ambliopia é a redução da acuidade visual causada por interação binocular anormal durante o período de desenvolvimento visual. Os neurofibromas orbitários com ou sem envolvimento palpebral invadem a órbita lateral e raramente podem invadir estruturas intracranianas.

A incidência dos NFO em crianças com NF1 é menor que 10%. Apesar dos NFO serem congênitos, eles podem não ser evidentes logo após o nascimento. A maioria é identificada nos primeiros anos de vida. Toda criança com assimetria periorbitária ou proptose unilateral deve ser avaliada para descartar NFO. Não existe indicação de biopsia para confirmar o diagnóstico de NFO nas crianças que já possuem o diagnóstico de NF1.Toda criança diagnosticada com NFO independente do diagnóstico de NF1 deve realizar ressonância  magnética (RM) do encéfalo e da órbita para confirmar o diagnóstico de NFO e definir sua extensão. A necessidade de nova RM depende da progressão clínica.

 

Figura 2 – Diferentes apresentações do neurofibroma palpebral

 

Manejo oftalmológico

Recomenda-se que crianças com NFO realizem exame oftalmológico a cada seis meses durante os primeiros oito anos de vida, que é o período de desenvolvimento visual e é também o período que os NFO geralmente apresentam as maiores taxas de crescimento.

Os principais problemas oftalmológicos relacionados aos NFO são ambliopia, estrabismo, glaucoma e neuropatia óptica compressiva.

O manejo do estrabismo nas crianças com NFO é complexo. O oftalmologista deve priorizar o tratamento não cirúrgico da ambliopia, incluindo a correção dos erros refracionais e tratamento oclusivo. O tratamento cirúrgico do estrabismo deve ser considerado nos primeiros anos de vida quando a gravidade do estrabismo prejudica o tratamento da ambliopia. Uma abordagem conservadora inicial permite que o tratamento cirúrgico seja realizado quando o crescimento do NFO tenha diminuído e o processo geral do quadro esteja mais estável.

Indicações de tratamento

Após o diagnóstico, os NFO devem ser  acompanhados através de exame oftalmológico periódico e RM. Tumores estáveis podem ser acompanhados clinicamente. Nem todos os tumores irão progredir ou causar sintomas significativos. Quando se observar piora clínica está indicado realizar RM.

Até recentemente o tratamento cirúrgico era o principal tratamento disponível para  os NFO sintomático. Quando o tumor pode ser ressecado completamente a cirurgia geralmente é o tratamento de escolha. Infelizmente a cirurgia é desafiadora em muitos casos de NFO e  os resultados cirúrgicos geralmente não são satisfatórios a longo prazo devido à característica infiltrava do tumor e sua tendência a recorrer.

Nos últimos anos, o tratamento com quimioterápico oral se tornou uma opção de tratamento para pessoas com NF1 maiores que 2 anos com neurofibromas plexiformes inoperáveis  Alguns pacientes apresentam regressão parcial do tumor com o tratamento.

Muitos fatores influenciam a indicação do tratamento, como o tamanho do tumor, a localização, a taxa de crescimento, a idade do paciente, o risco de complicações irreversíveis e a gravidade dos sintomas. Alguns casos podem ser observados, outros podem ter indicação de cirurgia, tratamento  quimioterápico,  ou uma combinação dos dois.

 

Gliomas de Vias Ópticas

Gliomas de vias ópticas (GO) ocorrem em 5% a 25% das crianças com NF1. Eles podem aparecer em qualquer parte da via óptica e acometer um ou os dois nervos ópticos, o quiasma, as estruturas retro quiasmáticas como o hipotálamo e as radiações ópticas. Tipicamente, apresentam pouca tendência ao crescimento e muitas crianças permanecem assintomáticas. Raramente esses tumores podem ser agressivos. O motivo do comportamento agressivo de alguns GO ainda é desconhecido.

Nos gliomas assintomáticos a conduta é acompanhamento oftalmológico. Quando se observar redução na acuidade visual que não possa ser atribuída a outras causas, como erro refracional, ambliopia ou outros problemas anatômicos do olho, está indicado realizar ressonância magnética.

As principais indicações para realizar o tratamento do GO são piora clinica e aumento progressivo do GO. A piora clínica pode ser piora da acuidade visual, piora da proptose, sintomas neurológicos, perda da visão de cores ou disfunção endócrina.  A primeira linha de tratamento é a quimioterapia. Radioterapia e cirurgia raramente são indicados.

Figura 3 – Localização e imagens de glioma das vias ópticas

 

Alterações de Coroide

 As alterações da coroide, que é a camada vascular da parede ocular,  foram incluídas recentemente como critério diagnóstico devido a sua alta especificidade e sensibilidade para NF1, mas não oferecem risco para a visão.

As alterações de coroide da NF1 não são detectadas através do exame tradicional de fundo de olho.  Elas são identificadas com o exame de tomografia de coerência óptica (OCT), que produz imagens da retina e da coroide com a luz infra vermelha. As alterações de coroide aparecem como nódulos hiper refletivos e podem ser numerosos ou raros.

Outros Achados Oftalmológicos

– Glaucoma: o glaucoma na NF1 ocorre em cerca de 1% dos pacientes. Geralmente é unilateral e na maioria das vezes está associado a um neurofibroma palpebral ou periorbitário e ao ectrópio uveal, que é uma alteração congênita da íris. Nos glaucomas que ocorrem precocemente o tratamento geralmente é cirúrgico, semelhante ao tratamento do glaucoma congênito.  Nos casos mais tardios o tratamento com colírios pode ser tentado. A acuidade visual fica comprometida no olho afetado na maioria dos casos.

– Alterações da retina: o comprometimento da retina na NF1 é raro, mas tumores como hamartomas astrocíticos, hamartomas retinianos, hemangiomas capilares e tumores vasoproliferativos já foram descritos.

– Erros refracionais: a prevalência de miopia leve a moderada (-0,50 a -6,0 dioptrias) é um pouco maior que na população geral.  A prevalência da alta miopia, astigmatismo e hipermetropia é semelhante à da população geral.

 

Referências:

  1. Kinori M, Hodgson N, Zeid JL. Ophthalmic manifestations in neurofibromatosis type 1. Surv Ophthalmol. 2018 Jul-Aug;63(4):518-533.
  2. Abdolrahimzadeh B, Piraino DC, Albanese G, Cruciani F, Rahimi S. Neurofibromatosis: an update of ophthalmic characteristics and applications of optical coherence tomography. Clin Ophthalmol. 2016 May 13;10:851-60.
  3. Akinci A, Acaroglu G, Guven A, Degerliyurt A. Refractive errors in neurofibromatosis type 1 and type 2. Br J Ophthalmol. 2007 Jun;91(6):746-8. doi: 10.1136/bjo.2006.109082.
  4. Legius E, Messiaen L, Wolkenstein P, Pancza P, Avery RA, Berman Y, Blakeley J, Babovic-Vuksanovic D, Cunha KS, Ferner R, Fisher MJ, Friedman JM, Gutmann DH, Kehrer-Sawatzki H, Korf BR, Mautner VF, Peltonen S, Rauen KA, Riccardi V, Schorry E, Stemmer-Rachamimov A, Stevenson DA, Tadini G, Ullrich NJ, Viskochil D, Wimmer K, Yohay K; International Consensus Group on Neurofibromatosis Diagnostic Criteria (I-NF-DC); Huson SM, Evans DG, Plotkin SR. Revised diagnostic criteria for neurofibromatosis type 1 and Legius syndrome: an international consensus recommendation. Genet Med. 2021 Aug;23(8):1506-1513.
  5. Thavikulwat AT, Edward DP, AlDarrab A, Vajaranant TS. Pathophysiology and management of glaucoma associated with phakomatoses. J Neurosci Res. 2019 Jan;97(1):57-69.
  6. Armstrong AE, Belzberg AJ, Crawford JR, Hirbe AC, Wang ZJ. Treatment decisions and the use of MEK inhibitors for children with neurofibromatosis type 1-related plexiform neurofibromas. BMC Cancer. 2023 Jun 16;23(1):553.
  7. Avery RA, Katowitz JA, Fisher MJ, Heidary G, Dombi E, Packer RJ, Widemann BC; OPPN Working Group. Orbital/Periorbital Plexiform Neurofibromas in Children with Neurofibromatosis Type 1: Multidisciplinary Recommendations for Care. Ophthalmology. 2017 Jan;124(1):123-132.
  8. Ragge NK, Falk RE, Cohen WE, Murphree AL. Images of Lisch nodules across the spectrum. Eye (Lond). 1993;7 ( Pt 1):95-101.
  9. Lohkamp LN, Parkin P, Puran A, Bartels UK, Bouffet E, Tabori U, Rutka JT. Optic Pathway Glioma in Children with Neurofibromatosis Type 1: A Multidisciplinary Entity, Posing Dilemmas in Diagnosis and Management Multidisciplinary Management of Optic Pathway Glioma in Children with Neurofibromatosis Type 1. Front Surg. 2022 May 3;9:886697.
  10. Sellmer L, Farschtschi S, Marangoni M, Heran MKS, Birch P, Wenzel R, Mautner VF, Friedman JM. Serial MRIs provide novel insight into natural history of optic pathway gliomas in patients with neurofibromatosis 1. Orphanet J Rare Dis. 2018 Apr 23;13(1):62.

 

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Perspectivas do tratamento genético para a NF1

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Dando continuidade à divulgação online dos capítulos escritos para a Edição Comemorativa dos 20 anos do CRNF, a ser lançada em novembro de 2024, apresentamos o texto esclarecedor da Dra. Cinthia Vila Nova Santana, doutora em genética , que vem colaborando com nossos conhecimentos sobre as pessoas com NF1. Muito obrigado por mais esta colaboração, que é uma necessidade dos profissionais de saúde que trabalham com doenças genéticas.

Dr. Lor

 

 

Cinthia Vila Nova Santana

Biomédica, Doutora em Genética

Escola Bahiana de Medicina e Saúde Pública

Fundação ProAR

 

O desenvolvimento da engenharia genética na década de 1970 marcou o início de uma era importante na medicina. Pela primeira vez, pesquisadores foram capazes de manipular moléculas de DNA através de técnicas como a clonagem e reação em cadeia da polimerase (PCR), o que tornou possível o estudo de genes de interesse medicinal e biotecnológico. Desde então, muitos avanços aprimoraram as técnicas de biologia molecular, possibilitando o estudo dos genes não apenas isolados, mas também no organismo como um todo.

O primeiro relato de terapia gênica se deu em 1990, em uma paciente com uma deficiência imunológica grave provocada por uma condição genética rara (Anderson, 1990). Essa técnica envolvia a inserção de cópias funcionais do gene responsável pela produção de uma enzima ausente ou defeituosa. Embora esse tratamento tenha mostrado resultados promissores, também revelou desafios significativos, como a possibilidade de reações adversas, eficácia limitada e, até mesmo, risco de morte.

Anos mais tarde, as pesquisadoras Jennifer Doudna e Emmanuelle Charpentier anunciaram, em 2012, uma nova técnica de edição de genomas (CRISPR) que iria revolucionar o campo da terapia gênica. Essa descoberta conferiu, em 2020, o prêmio Nobel em Química para essas duas pesquisadoras (The Nobel Foundation, 2020). A nova metodologia reacendeu a esperança de cura para doenças genéticas, como as neurofibromatoses, que são provocadas por erros em um local específico no nosso DNA. Nesse capítulo, vamos entender um pouco mais sobre terapia gênica e como o método pode influenciar no tratamento da Neurofibromatose do tipo 1 (NF1).

 

Tratamentos genéticos e suas possibilidades na NF1

Antes de falarmos sobre tratamentos genéticos (ou terapia gênica), vamos compreender alguns conceitos. O nosso DNA contém genes onde estão armazenadas as instruções para a fabricação de proteínas. É como se os genes fossem o manual de instruções para a montagem de peças ─ as proteínas ─ e essas peças fazem o trabalho necessário para garantir o bom funcionamento do nosso corpo. Quando alguma instrução está defeituosa, temos proteínas que não funcionam corretamente, ou até mesmo que não são nem produzidas, e isso pode acarretar doenças genéticas como, por exemplo, a fibrose cística, anemia falciforme, beta talassemia, e as neurofibromatoses. Os tratamentos genéticos, por sua vez, têm como objetivo corrigir esses erros no DNA (também chamados de mutações), a fim de tratar uma doença (Anguela & High, 2019).

A NF1 é uma doença genética, resultante da mutação no gene que produz a proteína neurofibromina, presente em vários tipos celulares (especialmente em neurônios e nervos periféricos) e tem como função controlar o crescimento das células. Nas pessoas com NF1, essa proteína está ausente ou defeituosa, o que gera uma proliferação e um crescimento celular descontrolado, característico dos tumores (neurofibromas) observados na doença (Brems et al., 2009; Gutmann et al., 2017). Até o momento, não existe cura para a NF1, apenas tratamentos das condições específicas que surgem em cada paciente.

Mas, então, você poderia se perguntar: se o problema está na ausência da neurofibromina, por que não tomamos a neurofibromina artificial para correção da NF1? Existem alguns fatores a se considerar.

Primeiramente, esta é uma proteína grande (com cerca de 327 kDa e 2818 aminoácidos) e com uma conformação complexa (Nordlund et al., 1993; Upadhyaya et al., 2008), o que dificulta a sua síntese em laboratório.

Além disso, essa proteína é importante desde a vida intrauterina para o desenvolvimento do bebê, por isso muitas manifestações clínicas da doença, como as manchas café com leite, por exemplo, já estão presentes ao nascimento. Assim, a administração da neurofibromina após o nascimento não seria capaz de reverter as consequências da ausência dessa proteína em estágios iniciais do desenvolvimento.

Somando-se a isso, cerca de metade dos casos de NF1 são resultantes de mutações novas, quando não há histórico familiar (Mckeever et al., 2008), e, portanto, o diagnóstico da doença não é conhecido durante a gestação, o que inviabilizaria um possível tratamento.

Nesse contexto, terapias genéticas surgem como uma esperança de tratamento, e quem sabe até mesmo cura, para a NF1. Vejamos abaixo alguns dos avanços e pesquisas que estão sendo realizadas nessa área.

 

Terapia gênica direta – Substituição do gene defeituoso

 

A terapia gênica direta para NF1 busca corrigir a mutação ou substituir o gene NF1 defeituoso por uma cópia funcional (Leier et al., 2020), visando restaurar a função da neurofibromina e reduzir o crescimento dos tumores e outras manifestações associadas à doença. Essa parece ser uma excelente alternativa de tratamento, no entanto, alguns desafios ainda precisam ser superados para que a substituição do gene seja uma realidade.

Como já vimos, o NF1 é um gene grande, com cerca de 350 kb, e complexo (Pasmant et al., 2015), o que dificulta consideravelmente sua manipulação em laboratório. Pesquisadores conseguiram menos de 10% de sucesso nas taxas de transfecção, isto é, incorporação do gene funcional dentro das células (Bai et al., 2019). Além disso, o sistema de entrega do gene funcional ainda não está bem estabelecido para a NF1. Opções de entrega como a utilização de vetores virais, nanopartículas, exosomos e polímeros ainda não conseguem acomodar o tamanho do gene da NF1 em seu sistema. Imagine tentar transportar um bolo de casamento de 7 andares em uma bicicleta, é muito difícil conseguir entregar o bolo íntegro no local da festa.

 

CRISPR – Edição do genoma

 

Alternativamente à substituição do gene, a edição de parte do genoma se torna uma opção mais plausível no caso da NF1. Existem três abordagens principais para edição do DNA:

  • utilização de nucleases dedo de zinco (ZFN, do inglês zinc finger nucleases);
  • uso de nucleases efetoras semelhantes a ativadores de transcrição (TALENs, do inglês transcription activator-like effector nucleases);
  • sistema CRISPR-Cas (do inglês Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats).

As duas primeiras utilizam como domínio de reconhecimento do DNA estruturas proteicas (dedos de zinco e proteínas TAL – transcription activator-like, respectivamente), ao passo que o sistema CRISPR-Cas utiliza o pareamento das bases nitrogenadas (adenina com timina e citosina com guanina), o que confere maior especificidade a essa metodologia.

Desde que foi descrito como ferramenta de edição de genoma em 2012 (Jinek et al., 2012), o sistema CRISPR-Cas vem sendo amplamente utilizado devido à sua simplicidade, eficácia e versatilidade (Wang & Doudna, 2023). Vamos entender um pouco mais sobre ele.

CRISPR acontece naturalmente em bactérias, como um mecanismo de defesa contra infecções por vírus (Figura 1) (Mojica et al., 2005). De maneira geral, quando um vírus infecta uma bactéria, ele injeta seu material genético dentro dela. Parte desse material é então incorporado no DNA da bactéria como um novo espaçador do sistema CRISPR. Vamos imaginar que a bactéria é uma casa que foi invadida pelo vírus. As câmeras de segurança conseguem identificar esse vírus e guardar a sua imagem nos arquivos (espaçadores do sistema CRISPR). Essa imagem é impressa e entregue aos seguranças para que fiquem alertas em caso de nova tentativa de invasão pelo vírus. No caso da bactéria, a sequência do vírus é, então, transcrita (“impressa”, isto é, a informação é passada de DNA para RNA) e processada para gerar os RNAs de CRISPR (crRNAs), como observado na Figura 1. Estes, por sua vez, associam-se a uma proteína Cas, que irá cortar o material genético do vírus invasor utilizando o crRNA como molde para esse silenciamento em infecções futuras (Wang & Doudna, 2023).

Figura 1: Representação esquemática do sistema CRISPR numa célula procariota. Com uma infecção por vírus, a bactéria incorpora parte desse material genético em seu próprio genoma, como um espaçador do sistema CRISPR (estágio 1). Essa informação será transformada (transcrita) em um pré-crRNA (estágio 2) e então processada para que, em caso de uma nova infecção viral, o crRNA maduro possa clivar (destruir) o material genético do vírus (estágio 3), impedindo o sucesso da infecção.

Inspirados nesse sistema, os pesquisadores começaram a trabalhar na possibilidade de utilizar CRISPR como ferramenta para edição de genomas. Após anos de estudo, o grupo liderado por Jennifer Doudna e Emmanuelle Charpentier descobriu como realizar esse feito que iria revolucionar o campo das ciências biomédicas. Eles identificaram que para editar o genoma com CRISPR eram necessários basicamente três componentes (Figura 2) (Jinek et al., 2012):

  • RNA guia: é a combinação do crRNA (onde está a sequência complementar ao alvo) com o tracrRNA (contribui para a estabilidade da estrutura e seu reconhecimento pela enzima Cas);
  • Enzima Cas (do inglês CRISPR associated): essa enzima possui a capacidade de cortar o DNA na região específica identificada pelo RNA guia. Existem várias enzimas descritas hoje em dia, mas a primeira delas foi a Cas9;
  • DNA alvo com a sequência PAM: o DNA alvo é a sequência de interesse que será editada. Próximo a ela, está o motivo adjacente ao protoespaçador ou PAM (do inglês, Protospacer Adjacent Motif), que é uma sequência curta (cerca de 2 a 5 nucleotídeos) essencial para a ancoragem do complexo Cas/RNA guia. A sequência PAM funciona como uma bandeira para confirmação que aquela região do DNA alvo é realmente onde deve acontecer a edição.

 

 

Figura 2: Representação esquemática do sistema CRISPR como ferramenta de edição do genoma. Basicamente são necessários apenas três componentes, o RNA guia formado pela combinação do crRNA e o tracrRNA, a enzima Cas9 e o DNA alvo juntamente com a sequência PAM.

 

De maneira geral, o que acontece na edição do genoma é a entrega do complexo contendo o RNA guia acoplado à enzima Cas, para o tecido que necessita da edição. Um dos métodos mais comuns de entrega é através de vetores virais, que consistem em vírus modificados para não causarem doença, assim como por nanopartículas, exosomos, eletroporação, entre outros métodos de transporte.

Diversas adaptações foram realizadas nesse sistema para permitir uma atuação mais ampla na edição do genoma. Por exemplo, é possível modificar uma base nitrogenada sem necessariamente clivar o DNA utilizando proteínas acopladas à Cas, ou ativar e desativar genes, regular a expressão de genes através de modulação epigenética (afrouxando ou condensando o DNA para deixá-lo mais ou menos disponível para a maquinaria de transcrição da célula), entre outras aplicações [para maiores detalhes, ver revisão de (Chavez et al., 2023)].

Inúmeros estudos utilizam o sistema CRISPR como ferramenta de edição genética na busca pelo tratamento de doenças, mas, até o momento, apenas uma terapia gênica com essa ferramenta foi aprovada para uso em pacientes. No final de 2023, o Reino Unido, seguido dos EUA, aprovaram a terapia com CRISPR para tratamento da anemia falciforme e beta talassemia (Food and Drug Administration (FDA), 2023), após anos de pesquisas e acompanhamento de pacientes. Os resultados são bastante promissores e nos dão esperança para que, em breve, essa metodologia possa ser empregada no tratamento de outras doenças.

No que se refere à NF1, ainda existem poucos estudos com essa metodologia. De maneira geral, a literatura mostra a utilização da ferramenta CRISPR para criar organismos modelos experimentais da doença, a fim de que pesquisas mais aprofundadas possam ser realizadas para melhor entendimento da doença e busca de alvos terapêuticos. Contudo, até então, não existem publicações com o uso de CRISPR no tratamento da NF1.

Afinal, existe cura da NF1 com terapia gênica?

Leier e colaboradores e Staedtke e colaboradores resumem, em seus artigos de revisão, possibilidades de terapias genéticas para a NF1 (Leier et al., 2020; Staedtke et al., 2024). A terapia gênica é sim um grande avanço na medicina, no entanto, existem algumas limitações. É importante destacar que o tamanho e complexidade do gene NF1, a dificuldade com o sistema de entrega (vetores virais e não virais), o aspecto sistêmico da doença que afeta múltiplos órgãos e tecidos, a importância da neurofibromina desde a vida uterina, o diagnóstico tardio e a alta taxa de mutações novas em pessoas sem histórico familiar são alguns dos fatores que dificultam os avanços para o tratamento genético da NF1. Apesar disso, a ciência está caminhando em busca desse tratamento e espera-se que, em breve, novas possibilidades se tornem realidade.

 

Referências

Anderson, W. F. (1990). September 14, 1990: The Beginning. Human Gene Therapy, 1(4), 371–372. https://doi.org/10.1089/hum.1990.1.4-371

Anguela, X. M., & High, K. A. (2019). Entering the Modern Era of Gene Therapy. Annual Review of Medicine, 70(1), 273–288. https://doi.org/10.1146/annurev-med-012017-043332

Bai, R. Y., Esposito, D., Tam, A. J., McCormick, F., Riggins, G. J., Wade Clapp, D., & Staedtke, V. (2019). Feasibility of using NF1-GRD and AAV for gene replacement therapy in NF1-associated tumors. Gene Therapy, 26(6), 277–286. https://doi.org/10.1038/s41434-019-0080-9

Brems, H., Beert, E., de Ravel, T., & Legius, E. (2009). Mechanisms in the pathogenesis of malignant tumours in neurofibromatosis type 1. The Lancet Oncology, 10(5), 508–515. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(09)70033-6

Chavez, M., Chen, X., Finn, P. B., & Qi, L. S. (2023). Advances in CRISPR therapeutics. In Nature Reviews Nephrology (Vol. 19, Issue 1, pp. 9–22). Nature Research. https://doi.org/10.1038/s41581-022-00636-2

Food and Drug Administration (FDA). (2023, December 8). FDA Approves First Gene Therapies to Treat Patients with Sickle Cell Disease. Https://Www.Fda.Gov/News-Events/Press-Announcements/Fda-Approves-First-Gene-Therapies-Treat-Patients-Sickle-Cell-Disease.

Gutmann, D. H., Ferner, R. E., Listernick, R. H., Korf, B. R., Wolters, P. L., & Johnson, K. J. (2017). Neurofibromatosis type 1. Nature Reviews Disease Primers, 3, 17004. https://doi.org/10.1038/nrdp.2017.4

Jinek, M., Chylinski, K., Fonfara, I., Hauer, M., Doudna, J. A., & Charpentier, E. (2012). A Programmable Dual-RNA – Guided DNA Endonuclease in Adaptive Bacterial Immunity. Science (New York, N.Y.), 337(August), 816–822. https://doi.org/10.1126/science.1225829

Leier, A., Bedwell, D. M., Chen, A. T., Dickson, G., Keeling, K. M., Kesterson, R. A., Korf, B. R., Marquez Lago, T. T., Müller, U. F., Popplewell, L., Zhou, J., & Wallis, D. (2020). Mutation-Directed Therapeutics for Neurofibromatosis Type I. In Molecular Therapy Nucleic Acids (Vol. 20, pp. 739–753). Cell Press. https://doi.org/10.1016/j.omtn.2020.04.012

Mckeever, D., Mckeever, K., Shepherd, C. W., Crawford, H., & Morrison, P. J. (2008). An epidemiological, clinical and genetic survey of Neurofibromatosis type 1 in children under sixteen years of age. In Ulster Med J (Vol. 77, Issue 3). www.ums.ac.uk

Mojica, F. J. M., Díez-Villaseñor, C., García-Martínez, J., & Soria, E. (2005). Intervening sequences of regularly spaced prokaryotic repeats derive from foreign genetic elements. Journal of Molecular Evolution, 60(2), 174–182. https://doi.org/10.1007/s00239-004-0046-3

Nordlund, M., Gu, X., Shipley, M. T., & Ratner, N. (1993). Neurofibromin is enriched in the endoplasmic reticulum of CNS neurons. The Journal of Neuroscience : The Official Journal of the Society for Neuroscience, 13(4), 1588–1600. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8463837

Pasmant, E., Parfait, B., Luscan, A., Goussard, P., Briand-Suleau, A., Laurendeau, I., Fouveaut, C., Leroy, C., Montadert, A., Wolkenstein, P., Vidaud, M., & Vidaud, D. (2015). Neurofibromatosis type 1 molecular diagnosis: what can NGS do for you when you have a large gene with loss of function mutations? European Journal of Human Genetics, 23(5), 596–601. https://doi.org/10.1038/ejhg.2014.145

Staedtke, V., Anstett, K., Bedwell, D., Giovannini, M., Keeling, K., Kesterson, R., Kim, Y. R., Korf, B., Leier, A., McManus, M. L., Sarnoff, H., Vitte, J., Walker, J. A., Plotkin, S. R., & Wallis, D. (2024). Gene-targeted therapy for neurofibromatosis and schwannomatosis: The path to clinical trials. Clinical Trials, 21(1), 51–66. https://doi.org/10.1177/17407745231207970

The Nobel Foundation. (2020, October 7). The Nobel Prize. Https://Www.Nobelprize.Org/Prizes/Chemistry/2020/Press-Release/.

Upadhyaya, M., Kluwe, L., Spurlock, G., Monem, B., Majounie, E., Mantripragada, K., Ruggieri, M., Chuzhanova, N., Evans, D., Ferner, R., Thomas, N., Guha, A., & Mautner, V. (2008). Germline and Somatic NF1 Gene Mutation Spectrum in NF1-Associated Malignant Peripheral Nerve Sheath Tumors (MPNSTs). Human Mutation, 29, 74–82. https://doi.org/10.1002/humu

Wang, J. Y., & Doudna, J. A. (2023). CRISPR technology: A decade of genome editing is only the beginning. Science, 379(6629). https://doi.org/10.1126/science.add8643

 

Outras informações sobre este tema em nosso site:

https://amanf.org.br/2016/04/crispr-nf/

https://amanf.org.br/2015/12/selecionar-bebes-sem-nf/

https://amanf.org.br/2016/02/novidade-no-dna-das-pessoas-com-nf1/

https://amanf.org.br/2016/03/pergunta-188-por-que-nao-dar-neurofibromina-para-quem-tem-nf1/

https://amanf.org.br/2016/09/reproducao-assistida/

https://amanf.org.br/2018/08/novas-mutacoes/

https://amanf.org.br/2019/04/quando-sera-cura-neurofibromatoses/

https://amanf.org.br/2019/05/reuniao-174-da-amanf-discutiu-novo-tratamento-genetico-a-festa-junina-e-outros-assuntos/

 

 

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De onde vem a força

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Às vezes a gente tem vontade de desistir diante das dificuldades.

Além dos problemas individuais que cada pessoa carrega consigo, como minha idade, por exemplo, a situação econômica da nossa sociedade desigual e injusta e as crises terríveis que a humanidade está vivendo fazem a gente perder a capacidade de imaginar um outro mundo melhor.

O que uma pessoa pode fazer sozinha contra a seca prolongada, o calor, as queimadas e o desmatamento, que é uma das causa da crise climática que estamos vivendo?

O que uma pessoa pode fazer sozinha contra o sucateamento do Sistema Único de Saúde que vem sendo realizado por todos os governos que acreditam na política de reduzir o papel do Estado para aumentar o poder das empresas privadas e para isso retiram investimentos na saúde, na educação, na moradia, no transporte público?

O que uma pessoa pode fazer sozinha diante das poderosas indústrias de medicamentos, de tecnologia da comunicação, de alimentos, de petróleo e de segurança que controlam nossas necessidades e consumos e nos obrigam a seguir uma vida de luta contínua para garantir os cuidados necessários básicos à nossa família?

O que uma pessoa pode fazer sozinha contra o sucateamento da própria profissão médica, como publiquei recentemente? (ver aqui)

Sozinha, nada.

Mas quando nos unimos a outras pessoas para defendermos uma vida melhor para toda a humanidade, uma sociedade mais justa, igualitária e sustentável, uma nova política de inclusão e solidária, podemos imaginar novos mundos possíveis.

Esta construção coletiva aponta soluções, caminhos e, mesmo antes de atingirmos o destino desejado, traz conforto a cada uma das pessoas envolvidas, traz a nós o sentimento de pertencimento a uma causa maior.

Esta união pode ser conseguida por meio da participação em coletivos organizados em torno de problemas comuns, como moradoras da periferia, sindicatos, partidos políticos, religiões e associações de pessoas portadoras de necessidades especiais, como a nossa Associação Mineira de Apoio aos Portadores de Neurofibromatose, nossa AMANF.

Nesta semana que passou, a AMANF viveu esse tipo de força que precisamos para seguir em frente.

Duas pessoas trouxeram sua solidariedade ao garantirem que esta página da AMANF continue no ar ajudando milhares de pessoas mensalmente: Luiz Otávio F. Tinoco e Alessandra Belo.

Luiz Otávio, engenheiro de sistemas da Argument Tecnologia & Comércio Exterior, que vem há vários anos dando suporte técnico voluntariamente para a existência e funcionamento da página, atualizou todo o conteúdo da nossa página em outro provedor, de tal forma que nos tornaremos mais acessíveis e funcionais.

Alessandra, viúva do nosso querido André Belo, fundador da AMANF com sua mãe Mônica Bueno, garantiu financeiramente o domínio comercial da página até 2030 e por mais quanto tempo precisarmos.

São gestos generosos como esses – e das inúmeras pessoas que mantém suas doações e seu trabalho voluntário para a Amanf – que permitem que possamos ser úteis a tantas famílias que nos buscam por orientação e esclarecimento para seus sofrimentos.

Estas ações solidárias permitem mais do que o funcionamento da AMANF: elas trazem a força que nos faz sair da incapacidade solitária.

Elas trazem a esperança no coletivo.

Em nome da AMANF, obrigado a todas as pessoas voluntárias e, neste momento em especial, obrigado a Luiz Otávio e Alessandra.

Dr. Lor

Diretor Administrativo

 

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Cognição e comportamento na Neurofibromatose Tipo 1

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Dando continuidade à divulgação online dos capítulos escritos para a Edição Comemorativa dos 20 anos do CRNF, a ser lançada em novembro de 2024, apresentamos o excelente texto de um grupo de neurocientistas da Universidade Federal de Minas Gerais, que tem participado há muitos anos do desenvolvimento dos nossos conhecimentos sobre as pessoas com NF1.

Muito obrigado por mais esta colaboração, que já nasce como uma referência fundamental para a população brasileira.

Dr. Lor

 

Danielle de Souza Costa (Ph.D.)

Jonas Jardim de Paula (Ph.D.)

Débora Marques de Miranda (M.D., Ph.D)

Neuropsicologia da NF1

A Neurofibromatose Tipo 1 (NF1) é uma condição genética que afeta o sistema nervoso central e periférico frequentemente associada a déficits cognitivos (até 80% dos casos), sendo as dificuldades de aprendizagem uma das adversidades mais comuns no quadro (Hyman et al. 2005). Apesar de déficits cognitivos serem uma característica chave da NF1, o perfil de comprometimentos tem se mostrado bastante heterogêneo (Crow et al., 2022). Variáveis sociodemográficas (p.ex., idade, sexo, escolaridade e nível de educação dos pais) não impactam significativamente o perfil de déficits cognitivos na NF1 e os comprometimentos são difusos e salientes ao longo da vida (Crow et al., 2022).

Pessoas com NF1 enfrentam um risco aumentado de desenvolver comprometimentos cognitivos e disfunções motoras (Gutmann et al., 2012). A inteligência é encontrada na faixa média-inferior (ou seja, QI ≈ 85–90) e a taxa de Deficiência Intelectual (i.e., QI ≤70 e baixa funcionalidade) é maior que na população em geral (6%–7%) (Lehtonen et al., 2013). Outra característica marcante é o comprometimento de funções executivas (Beaussart et al., 2018), além de déficits de desempenho acadêmico, habilidade visuoespacial, atenção e funcionamento psicossocial (Lehtonen et al., 2013). É comum que as dificuldades cognitivas sejam evidentes já na infância, entre os 3 e 5 anos de idade (Williams et al., 2009). Apesar de o comprometimento cognitivo ser perceptível em vários domínios na NF1, não existe um perfil cognitivo claro associado à condição (Crow et al., 2022).

Em metanálise, Crow e colegas (2022) encontraram que as maiores diferenças em magnitude de efeito entre pessoas com NF1 e controles foram nos escores de inteligência (geral, de execução e verbal) e em habilidades visuoespaciais. Diferenças menores e moderadas, foram encontradas tanto para habilidades não verbais (memória de longo prazo não verbal, memória de curto prazo não verbal, velocidade de processamento, fluência não verbal, planejamento e função motora) quanto verbais (memória de trabalho verbal e linguagem receptiva). Diferenças progressivamente menores e pequenas foram observadas em linguagem expressiva, controle de interferência, atenção, mudança de conjunto (flexibilidade), fluência fonêmica, memória de trabalho não verbal, inibição de resposta, memória de longo prazo verbal, emoção, memória de curto prazo verbal, fluência semântica e tomada de decisão. Essa relativa falta de especificidade de comprometimento em dimensões cognitivas (p.ex., não verbais vs. verbais) tem sido atribuída à inteligência moderadamente mais baixa na NF1 (geralmente 1DP abaixo da média), aos déficits visuoespaciais e nas funções executivas, bem como às dificuldades de aprendizagem (Cutting et al., 2004).

Apesar das habilidades visuoespaciais serem as mais frequentemente e fortemente afetadas na NF1, além da inteligência, atenção especial tem sido dada aos déficits nas funções executivas talvez pelo seu impacto funcional mais amplo. As funções executivas (FEs; também chamadas de controle executivo ou controle cognitivo) referem-se a uma família de processos mentais top-down necessários quando você precisa se concentrar e prestar atenção, quando agir automaticamente ou confiar no instinto ou intuição seria imprudente, insuficiente ou impossível (Diamond, 2013). Há um consenso de que existem três funções executivas principais: inibição [controle inibitório, incluindo autocontrole (inibição comportamental) e controle de interferência (atenção seletiva e inibição cognitiva)], memória de trabalho e flexibilidade cognitiva (também chamada de mudança de conjunto, flexibilidade mental ou mudança de conjunto mental e intimamente ligada à criatividade). A partir dessas, são construídas as FEs de ordem superior, como raciocínio, resolução de problemas e planejamento. As FEs são habilidades essenciais para a saúde mental e física; sucesso na escola e na vida; e desenvolvimento cognitivo, social e psicológico (Diamond, 2013).

Em metanálise, Beaussart e colegas (2018) apontam que dificuldades executivas são uma característica central na NF1, pelo menos em crianças e adolescentes. As dificuldades são maiores e moderadas nos domínios memória de trabalho e planejamento/resolução de problemas e menores e pequenas para controle inibitório e a flexibilidade cognitiva. A disfunção executiva parece ser maior com o aumento da idade (diferente da metanálise de Crow et al, 2022), enquanto o tipo de ferramenta de avaliação, desempenho intelectual, transtorno de déficit de atenção/hiperatividade e a composição do grupo controle não parecem afetar os resultados das funções executivas.

As principais características neuropsicológicas da NF1 foram sintetizadas na Tabela 1. Os resultados são baseados principalmente na metanálise de Crow e colaboradores (2022) – a mais recente e abrangente até o momento – junto a informações específicas de outros estudos citados neste capítulo. Organizamos a tabela com base na classificação mais recente das funções cognitivas propostas pelo Manual Estatístico-Diagnóstico dos Transtornos Mentais (DSM-5-TR – APA, 2020) que adota a nomenclatura “domínios neurocognitivos”. Complementamos esta organização os tópicos inteligência geral e desempenho escolar.

Transtornos do Neurodesenvolvimento na NF1

Transtornos do neurodesenvolvimento ocorrem com frequência na NF1, como o Transtorno de Déficit de Atenção/Hiperatividade (TDAH) (30–50%), dificuldades de aprendizagem (30%–60%) e Transtorno do Espectro Autista (TEA) (25%–30%) (Ferner, 2007; Garg et al., 2012; Garg et al., 2013; Pride, Payne, & North, 2012).

Transtorno de Déficit de Atenção/Hiperatividade (TDAH)

O TDAH é um transtorno da autorregulação caracterizado por um padrão extremo e persistente de desatenção (p.ex., descuido, desatenção, desinteresse, não terminar tarefas, desorganização, procrastinação, perder coisas, esquecimento, distração) e/ou hiperatividade-impulsividade (agitação, não ficar sentado, inquietação, barulhento, estar “a mil”, falar demais, precipitação, dificuldade para esperar, interrompe/intromete) (APA, 2022). Levantamentos populacionais sugerem que o TDAH ocorre na maioria das culturas em cerca de 5% das crianças e 2,5% dos adultos (APA, 2022).

O TDAH é um fenótipo comportamental frequentemente encontrado na NF1. Estudos encontram que 23% a 50% das crianças com NF1 atendem aos critérios para o TDAH (Barton & North, 2004; Huijbregts et al., 2010; Hyman et al., 2006; Isenberg et al., 2013; Mautner, Kluwe, Thakker, & Leark, 2002; Templer et al., 2013). Pacientes com NF1 e TDAH parecem ter um desempenho acadêmico mais baixo e mais transtornos específicos de aprendizagem do que pacientes apenas com NF1 (Hachon, Iannuzzi, & Chaix, 2011; Payne et al., 2012). Crianças com NF1 e TDAH apresentam um perfil de déficit de atenção e funções executivas semelhante ao de crianças com TDAH primário, mas com um tempo de resposta mais lento, aumentando as dificuldades de aprendizagem (Routier et al., 2024).

O metilfenidato, uma medicação estimulante comum para o TDAH, tem demonstrado consistentemente eficácia positiva no tratamento de déficits cognitivos e sintomatologia relacionada ao TDAH na NF1 (Lidzba et al., 2014; Loin-François et al., 2014; Mautner et al., 2002), embora déficits atencionais e nas funções executivas existam na NF1 independentemente da comorbidade com o TDAH (Loin-François et al., 2020).

Transtorno do Espectro Autista (TEA)

Outra alteração de neurodesenvolvimento que vem sendo corroborada como mais prevalente e grave em comparação com a população não afetada pela NF1 é o Transtorno do Espectro Autista (TEA) (Chisholm et al., 2018). O TEA é caracterizado por déficits persistentes na comunicação social e na interação social em múltiplos contextos (reciprocidade social, comunicação não verbal e relacionamentos) e por padrões restritos e repetitivos de comportamento, interesses ou atividades, incluindo fala ou outro comportamento repetitivo, insistência na mesmice, interesses restritos e alterações sensoriais (APA, 2022).

Em metanálise, Chisholm e colaboradores (2018) encontraram que as dificuldades no funcionamento social na NF1 variam de moderadas a altas, incluindo habilidades sociais reduzidas e comportamentos pró-sociais diminuídos, bem como dificuldades sociais aumentadas, como isolamento e menor aceitação pelos pares. Déficits na percepção de emoções em crianças e adultos com NF1, especialmente ao identificar emoções negativas como raiva e medo, já foram descritas, além de menor capacidade na atribuição de estados mentais. Os autores também descrevem que a sintomatologia do TEA na NF1 em comparação com amostras controle é significativamente maior (tamanho de efeito grande). Sobre a prevalência do TEA em si na NF1, apenas dois estudos foram identificados, apontando prevalência de 25% (Garg et al. 2013; Plasschaert et al. 2015). Nesses estudos, em comparação com pessoas com TEA idiopático, pessoas com NF1 apresentam menos comportamentos estereotipados e melhor contato visual (Garg et al. 2013; Morris et al. 2016; Plasschaert et al. 2015). Se a natureza dos sintomas de TEA na NF1 é diferente daquela na condição idiopática, é uma questão a ser esclarecida.

Dificuldades de aprendizagem e transtornos específicos de aprendizagem

Aproximadamente 70% dos pacientes com NF1 experimentam baixo desempenho acadêmico devido a dificuldades de aprendizagem ou problemas comportamentais (Hyman et al., 2005).

Os déficits de leitura são prevalentes na NF1 (50% a 67%) (Orraca-Castillo et al., 2014; Watt, Shores, & North, 2008) e as dificuldades em testes de linguagem associadas à leitura são maiores em crianças com NF1 do que em crianças com um transtorno específico de aprendizagem (Cutting, Koth, & Denckla, 2000). Medidas de inteligência, decodificação e precisão de leitura, além de medidas laboratoriais e comportamentais de atenção influenciam o desempenho de crianças com e sem NF1 em compreensão de leitura (Biotteau et al., 2021).

Num estudo envolvendo 32 estudantes com NF1(Orraca-Castillo et al., 2014), encontrou-se que a frequência da dislexia foi de 50%, enquanto a de discalculia de 18,8%. Os mecanismos relacionados à dislexia e à discalculia na NF1 foram déficits em estratégias lexicais e fonológicas e baixa recuperação de fatos numéricos. Além disso, a eficiência em estratégias lexicais/fonológicas e aritmética mental foram preditores significativos das diferenças individuais na conquista da leitura e da matemática, respectivamente. No estudo, não foram encontrados déficits em capacidades numéricas básicas na amostra.

Embora os déficits de leitura e processos subjacentes sejam mais frequentes, em metanálise, o déficit em aritmética e escrita (grande) foi maior do que em leitura (moderado) (Crow et al., 2022).

Conclusão

Em conjunto, esses achados sugerem uma interrupção dos processos de neurodesenvolvimento típicos na NF1, ressaltam a importância da neurofibromina no desenvolvimento normal do cérebro e demonstram que esforços devem ser feitos para avaliar e abordar a morbidade cognitiva em pacientes com NF1 em conjunto com as melhores práticas existentes.

 

Dificuldades cognitivas em pacientes com NF1, repercussões clínicas e transtornos do neurodesenvolvimento associados

 

Domínio cognitivo Habilidades específicas Magnitude do déficit* Características clínicas Transtornos de Neurodesenvolvimento Correlacionados
Inteligência QI Geral Alta Deficiência intelectual, problemas de aprendizagem, dificuldades laborais, dificuldades na resolução de problemas Deficiência intelectual, Atraso Global do Desenvolvimento
QI Verbal Alta
QI Executivo Alta
Perceptomotor Habilidades visuoespaciais Alta Dificuldades de orientação espacial, discriminação esquerda-direita, busca visual de informações, esquema corporal, coordenação motora reduzida. Dificuldades com conteúdo escolar visual (ex.: mapas, geometria, artes e gráficos). Transtorno do Desenvolvimento da Coordenação, Transtorno Não-Verbal de Aprendizagem
Fluência não-verbal Moderada
Controle motor Moderada
Atenção Complexa Velocidade de processamento Moderada Dificuldades em estabelecer, manter e controlar o foco atencional. Nível de alerta/responsividade reduzido. Redução da velocidade de processamento (mental) e lentificação psicomotora (comportamento. Transtorno do Déficit de Atenção-Hiperatividade, Síndrome do Desengajamento Cognitivo (Sluggish Cognitive-Tempo)
Controle de interferência Moderada
Atenção sustentada Moderada
Linguagem e Comunicação Linguagem receptiva Moderada Dificuldades articular e expressar corretamente a linguagem. Problemas de compreensão na linguagem oral ou escrito. Dificuldades na comunicação social e interação com os pares. Transtorno da Linguagem, Transtorno da Fala, Gagueira, Transtorno da Pragmática (comunicação social).
Linguagem expressiva Moderada
Fluência verbal semântica Sem déficit
Fluência verbal fonêmica Sem déficit
Linguagem e Aprendizagem Memória de longo prazo (verbal) Sem déficit Dificuldades em recordar eventos recentes (episódios), problemas na junção de múltiplas informações na memória (conteúdo, local e tempo), dificuldades em manter informações mentalmente. Transtorno do Déficit de Atenção/Hiperatividade, Transtorno Específico de Aprendizagem (Dislexia e Discalculia)
Memória de longo prazo (não-verbal) Moderada
Memória de curto prazo (verbal) Sem déficit
Memória de curto prazo (não-verbal) Moderada
Funções Executivas Memória de trabalho (verbal) Moderada Dificuldades na resolução de problemas práticos no dia a dia. Desorganização, falta de planejamento, rigidez cognitiva, distratibilidade e procrastinação. Dificuldades no aprendizado de conteúdos complexos. Transtorno do Déficit de Atenção/Hiperatividade, Transtorno do Espectro Autista, Deficiência Intelectual e Atraso Global do Desenvolvimento.
Memória de trabalho (visuoespacial) Leve
Planejamento Moderada
Flexibilidade cognitiva Leve
Controle inibitório Leve
Tomada de decisão Sem déficit
Cognição Social Processamento emocional Leve Dificuldades no reconhecimento e interpretação de informações sociais e emocionais, dificuldades nos relacionamentos sociais. Transtorno do Espectro Autista, Transtorno da Pragmática
Percepção social Leve
Cognição social Moderada
Habilidades Escolares Matemática Alta Dificuldades no aprendizado e das habilidades escolares básicas (leitura, escrita e matemática). Redução da fluência de leitura e escrita. Dificuldades de compreensão de texto. Problemas na resolução de cálculos aritméticos e algébricos Transtorno Específico de Aprendizagem (Dislexia, Discalculia e Disgrafia)
Leitura Moderada
Escrita Alta

            Magnitude estimada com base nos resultados da metanálise de Crow e colaboradores (2022) e demais estudos referenciados neste capítulo.

           

Referências

American Psychiatric Association. (2022). Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (5th ed., text rev.). Washington, DC: Author.

Barton, B, & North, K. (2004). Social kills of children with neurofibromatosis type 1. Developmental Medicine & Child Neurology, 46, 553-563

Beaussart M-L, Barbarot S, Mauger C, & Roy A. (2018). Systematic review and meta-analysis of executive functions in preschool and school-age children with Neurofibromatosis type 1. Journal of International Neuropsychological Society, 24, 977–994. 10.1017/S1355617718000383

Biotteau, M., Tournay, E., Baudou, E., Destarac, S., Iannuzzi, S., Faure-Marie, N., … & Chaix, Y. (2021). Reading comprehension impairment in children with neurofibromatosis type 1 (NF1): The need of multimodal assessment of attention. Journal of Child Neurology, 36(8), 625-634.

Chisholm, A. K., Anderson, V. A., Pride, N. A., Malarbi, S., North, K. N., & Payne, J. M. (2018). Social function and autism spectrum disorder in children and adults with neurofibromatosis type 1: a systematic review and meta-analysis. Neuropsychology Review, 28, 317-340.

Crow, A. J., Janssen, J. M., Marshall, C., Moffit, A., Brennan, L., Kohler, C. G., … & Moberg, P. J. (2022). A systematic review and meta‐analysis of intellectual, neuropsychological, and psychoeducational functioning in neurofibromatosis type 1. American Journal of Medical Genetics Part A, 188(8), 2277-2292.

Cutting LE, Clements AM, Lightman AD, Yerby-Hammack PD, & Denckla MB (2004). Cognitive profile of neurofibromatosis type 1: Rethinking nonverbal learning disabilities. Learning Disabilities Research & Practice, 19(3), 155–165.

Cutting LE, Koth CW, Denckla MB. How children with neurofibromatosis type 1 differ from “typical” learning disabled clinic attenders: nonverbal learning disabilities revisited. Dev Neuropsychol. 2000;17(1):29-47

Diamond, Adele (2013). Executive Functions. Annual Review of Psychology, 64(1), 135–168. doi:10.1146/annurev-psych-113011-143750

Ferner RE (2007). Neurofibromatosis 1 and neurofibromatosis 2: A twenty first century perspective. The Lancet Neurology, 6, 340–351. 10.1016/S1474-4422(07)70075-3

Garg S, Green J, Leadbitter K, Emsley R, Lehtonen A, Evans G, & Huson SM (2013). Neurofibromatosis type 1 and autism spectrum disorder. Pediatrics, 132, 1642–1648. 10.1542/ peds.2013-1868

Garg S, Lehtonen A, Huson SM, Emsley R, Trump D, Evans DG, & Green J. (2012). Autism and other psychiatric comorbidity in neurofibromatosis type 1: Evidence from a population-based study. Developmental Medicine and Child Neurology, 55, 139–145. 10.1111/dmcn.12043

Garg, S., Green, J., Leadbitter, K., Emsley, R., Lehtonen, A., Evans, D.G., & Huson, S. M. (2013). Neurofibromatosis type 1 and autism spectrum disorder. Pediatrics, 132(6), e1642–e1648.

Gutmann DH, Parada LF, Silva AJ, & Ratner N. (2012). Neurofibromatosis type 1: Modeling CNS dysfunction. Journal of Neuroscience, 32(41), 14087–14093. 10.1523/JNEUROSCI.324212.2012

Hachon C, Iannuzzi S, Chaix Y. Behavioural and cognitive phenotypes in children with neurofibromatosis type 1 (NF1): the link with the neurobiological level. Brain Dev 2011;33(1):52–61

Huijbregts, S., Swaab, H., & de Sonneville, L. (2010). Cognitive and motor control in neurofibromatosis type I: Influence of maturation and hyperactivity-inattention. Developmental Neuropsychology, 35, 737-751

Hyman, S. L., Shores, A., & North, K. N. (2005). The nature and frequency of cognitive deficits in children with neurofibromatosis type1. Neurology, 65(7), 1037–1044.

Hyman, S., Arthur, E., & North, K. N. (2006). Learning disabilities in children with neurofibromatosis Type 1: Subtypes, cognitive profile, and attention-deficit-hyperactivity disorder. Developmental Medicine & Child Neurology, 48, 973-977.

Lehtonen A, Howie E, Trump D, & Huson SM (2013). Behaviour in children with neurofibromatosis type 1: Cognition, executive function, attention, emotion, and social competence. Developmental Medicine and Child Neurology, 55(2), 111–125. 10.1111/j.14698749.2012.04399.x

Lidzba K, Granstroem S, Leark RA, Kraegeloh-Mann I, & Mautner VF (2014). Pharmacotherapy of attention deficit in neurofibromatosis type 1: Effects of cognition. Neuropediatrics, 45(4), 240–246. 10.1055/s-0034-1368117

Loin-François L, Gueyffier F, Mercier C, Gérard D, Herbillon V, Kemlin I, Kemlin I, Rodriguez D, Ginhoux T, Peyric E, Coutinho V, Bréant V, des Portes V, Pinson S, Combemale P, Kassaï B, & Réseau NF1 Rhône Alpes Auvergne-France. (2014). The effect of methylphenidate on neurofibromatosis type 1: A randomised, double-blind, placebo-controlled, crossover trial. Orphanet Journal of Rare Diseases, 9, 1–8. 10.1186/s13023-014-0142-4

Loin-François L, Herbillon V, Peyric E, Mercier C, Gérard D, Ginhoux T, Coutinho V, Kemlin I, Kassai B, Desportes V, & Michael GA (2020). Attention and executive disorders in neurofibromatosis 1: Comparison between NF1 with ADHD symptomatology (NF1 + ADHD) and ADHD per se. Journal of Attention Disorders, 24(13), 1807–1823.

Mautner, V. F., Kluwe, L., Thakker, S. D., & Leark, R. A. (2002). Treatment of ADHD in neurofibromatosis type 1. Developmental Medicine & Child Neurology, 44, 164-170

Morris, S. M., Acosta, M. T., Garg, S., Green, J., Huson, S., Legius, E., etal. (2016). Disease burden and symptom structure of autism in Neurofibromatosis type 1: A study of the international NF1-ASD consortium team (INFACT). JAMA Psychiatry, 73(12), 1276–1284.

Orraca-Castillo M, Estavez-Parez N., Reigosa-Crespo V. Neurocognitive profiles of learning-disabled children with neurofibromatosis type 1. Front Hum Neurosci. 2014;8:386.

Payne JM, Arnold SS, Pride NA, North KN. Does attention-deficithyperactivity disorder exacerbate executive dysfunction in children with neurofibromatosis type 1? Dev Med Child Neurol 2012; 54(10):898–904

Plasschaert, E., Descheemaeker, M.-J., Van Eylen, L., Noens, I., Steyaert, J., & Legius, E. (2015). Prevalence of autism spectrum disorder symptoms in children with neurofibromatosis type 1. American Journal of Medical Genetics Part B: Neuropsychiatric Genetics,168(1), 72–80.

Pride, N.A., Payne, J.M., & North, K.N. (2012). The impact of ADHD on the cognitive and academic functioning of children with NF1. Developmental Neuropsychology, 37(7),590–600.

Routier, L., Querné, L., Fontaine, C., Le Moing, A. G., & Berquin, P. (2024). Distinct attentional and executive profiles in Neurofibromatosis type 1: is there difference with primary attention deficit-hyperactivity disorder? European Journal of Paediatric Neurology.

Templer, A., Titus, J., & Gutmann, D. (2013). A neuropsychological perspective on attention problems in neurofibromatosis type 1. Journal of Attention Disorders, 17, 489-496.

 

 

 

 

 

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Uma simples ação que salva a vida de pessoas com NF1

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Dando continuidade à divulgação online dos capítulos escritos para a Edição Comemorativa dos 20 anos do CRNF, a ser lançada em novembro de 2024, apresentamos o cardiologista Jorge Sette, que tem nos auxiliado a compreender melhor os problemas cardiovasculares nas pessoas com NF1.

Agradecemos a sua participação com este texto bem fundamentado e atualizado.

Dr. Lor

 

 

Jorge Cavalcante Bezerra Sette

Cardiologista

 

Cerca de  4% das pessoas com NF1 apresentam uma complicação vascular importante que pode ser tratada com eficiência e para identificar esta complicação basta apenas uma ação muito simples, que pode salvar uma vida: medir a pressão arterial regularmente.

Um aumento relativamente recente da pressão arterial em pessoas com NF1, especialmente em crianças, jovens e adultos jovens, deve fazer o médico pensar em duas causas importantes: 1) a estenose da artéria renal e 2) um tumor chamado feocromocitoma.

Vejamos primeiro a estenose da artéria renal.

 

As artérias renais são vasos sanguíneos que levam o sangue aos rins, para que o sangue seja filtrado e algumas substâncias em excesso sejam eliminadas (por exemplo, ácidos e nitrogênio) na urina. Para que o sangue seja filtrado, é preciso que ele chegue aos rins com uma determinada pressão, que é fornecida pelo bombeamento do coração.

Em cerca de 2% das pessoas com NF1 pode ocorrer um defeito (chamado de displasia fibromuscular) na tubulação das artérias renais, que causa um estreitamento, o qual faz com que a pressão do sangue fique menor naquele rim que recebe o sangue da artéria estreitada. Como o sangue chega com menor pressão do que a necessária para a filtração, o próprio rim produz substâncias que forçam o aumento da pressão arterial.

O resultado desse estreitamento, então, é que a pressão arterial, aquela que deve ser medida com os aparelhos de pressão comuns durante os controles regulares anuais, aumenta acima dos limites normais para a idade, a estatura e o sexo da pessoa.

Se a pressão arterial permanecer aumentada durante muito tempo, o coração, os rins, as artérias cerebrais e as artérias dos olhos podem ser danificadas e problemas graves podem acontecer, como infarto no coração, incapacidade de os rins filtrarem o sangue,  derrames cerebrais e perdas na visão. Por isso, a hipertensão arterial deve ser tratada.

Felizmente, na NF1, há a possibilidade de tratarmos o defeito na artéria renal e assim a hipertensão pode ser curada em cerca de 75% das pessoas. O tratamento consiste na realização de uma angiografia, ou seja, num exame de imagem para visualizarmos o calibre e o formato das artérias renais, para comprovação do estreitamento e sua localização. Geralmente, faz-se um cateterismo por meio de anestesia local e passagem da sonda por uma das artérias das pernas.

Em seguida, durante o próprio procedimento do exame de imagem, na maioria dos casos, insufla-se um balão que consegue reestabelecer o fluxo de sangue ao rim. Caso haja alguma complicação, coloca-se um anel metálico especial de dilatação (stent) na região estreitada, recuperando-se parcialmente o calibre da artéria renal.

Este tratamento, a angioplastia trans luminal, deve ser o primeiro a ser tentado, pois apresenta  88% de bons resultados.

Quando o anel de dilatação não é possível ou não funciona, ou o estreitamento retorna, pode ser necessário o autotransplante do rim, ou seja, uma cirurgia que desconecta o rim da sua artéria obstruída e o reconecta a outra artéria sadia. Infelizmente, em alguns poucos casos, pode ser necessária a remoção de um dos rins para tratar a hipertensão.

Portanto, segundo o grupo da Dra. Rosalie Ferner, de Manchester (2011), o tratamento da hipertensão arterial secundária à estenose da artéria renal na NF1 é uma combinação de medicação anti-hipertensiva, angioplastia com balão da artéria renal e cirurgia.

Por isso tudo, a medida da pressão arterial é obrigatória, indispensável, fundamental e pode salvar uma vida em 2% dos pacientes com NF1 durante os controles anuais.

 

Outra causa de hipertensão: o feocromocitoma

 

A outra metade dos casos de hipertensão recente nas pessoas com NF1 acontece por causa do aparecimento de um tipo de tumor chamado feocromocitoma.

Este nome complicado, feocromocitoma, indica que é um tumor (oma) formado por células (cito) que são coradas (cromo) numa cor escura (feo). Estas células fazem parte do sistema nervoso, e ficam agrupadas na parte central de duas glândulas localizadas sobre os rins: as suprarrenais. Elas produzem alguns hormônios, incluindo a adrenalina, uma substância que todos conhecem ligada às emoções e aos exercícios, que ativa algumas funções no organismo, como o estado de alerta mental, os batimentos cardíacos e a produção de suor.

Nas pessoas com NF1, a deficiência de neurofibromina aumenta a chance de células do sistema nervoso e da pele crescerem desordenadamente formando tumores, por isso estas células produtoras de adrenalina também podem crescer mais do que o necessário, formando tumores em 2% das pessoas com NF1, em geral a partir dos 15 anos de idade, mas com maior frequência em torno dos 35 anos.

Quando ocorrem, os feocromocitomas geralmente são benignos (90%) e podem se apresentar com sintomas que significam o excesso de adrenalina no sangue. As pessoas com feocromocitomas podem apresentar sintomas em 50% das vezes e, quando apresentam, quase sempre são transitórios:

Os três principais sintomas são:

1)     Crises de aumento da pressão arterial em repouso ou hipertensão sustentada por vários dias;

2)     Palpitações (sensação de coração acelerado);

3)     Dor de cabeça – que pode ser leve ou intensa;

4)     Suor abundante sem relação com a temperatura do ambiente; pode estar acompanhada de tremor, fraqueza e falta de ar.

É importante lembrar que as crises de ansiedade, que afetam qualquer pessoa, inclusive aquelas com NF1, podem se manifestar exatamente com os mesmos sinais e sintomas, o que às vezes faz passar desapercebido um feocromocitoma.

Suspeitando da presença deste tumor, devemos medir a produção dos derivados da adrenalina na urina colhida durante 24 horas, chamadas de catecolaminas urinárias (ácido vanilmandélico, adrenalina, noradrenalina, metanefrina). Este exame é mais confiável quando a urina é colhida durante os sintomas acima.

Quando o exame urinário vem positivo, o próximo passo é realizar exames de imagem para localizar o tumor para guiar o tratamento cirúrgico. Em casos em que a suspeita clínica seja alta, mas o exame de urina esteja normal, outros exames são necessários. Os mais sensíveis são a ressonância magnética e a tomografia computadorizada com a emissão de pósitrons (PET CT), capazes de descobrir mesmo os menores tumores de até 1 cm. Este último exame pode auxiliar na descoberta de feocromocitomas também localizados fora do local mais comum que são as suprarrenais, como, por exemplo, no intestino, onde são chamados de tumores carcinoides.

A maioria dos feocromocitomas ocorre nas glândulas suprarrenais, mas 10% deles podem ocorrer nos intestinos, na artéria aorta (no arco aórtico ou no órgão de Zuckerkandl) e no mediastino.

Confirmada a presença do feocromocitoma (ou dos carcinoides), estamos diante de uma urgência de tratamento, que deve ser realizado por profissionais experientes neste problema.  O tratamento é cirúrgico e envolve uma preparação de cerca de 7 dias para conter os efeitos da adrenalina em excesso (com bloqueadores alfa e beta) antes da retirada dos tumores, que podem estar presentes em ambos os rins.

É preciso lembrar que os feocromocitomas ignorados podem ameaçar a vida, especialmente durante cirurgias e durante a gravidez.

Os casos mais graves, quando os feocromocitomas são malignos (10%), devem ser tratados com cirurgia e quimioterapia associada.

Mais uma vez, lembramos que é importante medir a pressão arterial de todas as pessoas com NF1 regularmente e, também, não esquecer de questionar os pacientes sobre os principais sintomas que possam dar pista ao diagnóstico (dor de cabeça, palpitação e suor aumentado).

 

E quando a pressão está aumentada sem uma causa definida na NF1?

 

Como vimos acima, as pessoas com NF1 correm maior risco de apresentarem dois problemas que causam aumento da pressão arterial: displasia da artéria renal (com estenose ou obstrução do fluxo de sangue para um ou os dois rins) e feocromocitoma (um tumor capaz de produzir adrenalina).

No entanto, um estudo procurou saber se as crianças com NF1 apresentam pressão arterial maior do que a população infantil sem a doença (ver aqui artigo em inglês: AQUI ).

O grupo orientado por Shay Ben-Shachar mediu a pressão arterial 3 vezes em 224 crianças com NF1, metade meninas, com idade em torno de 9 anos. Os resultados da pressão arterial foram classificados de acordo com a idade, o sexo e o percentil da altura de cada uma delas, em normais (menor do que o percentil 85%), pré-hipertensos (entre os percentis 85 a 95%) e hipertensos (maior que o percentil 95%).

Os resultados mostraram que em torno de 13% das crianças com NF1 eram pré-hipertensas e outras 13% eram hipertensas, o que significa que a hipertensão arterial é dez vezes mais frequente em crianças com NF1 do que na população em geral.

Outro achado importante do estudo foi que a hipertensão era maior na primeira medida (20%) do que na terceira, por isso devemos repetir a medida quando encontramos valores altos da primeira vez.

As condições do estudo não permitiram aos autores confirmar ou excluir as alterações vasculares nas crianças com hipertensão, assim, ainda não sabemos a definição exata da causa da hipertensão arterial nas crianças com NF1, mas levantaram a hipótese de que a pressão arterial aumentada faça parte das características da NF1. Esta hipótese merece ser mais estudada no futuro.

De qualquer forma, este estudo confirma e aumenta a necessidade de vigilância sobre a pressão arterial de pessoas com NF1, pois se não for tratada a hipertensão arterial pode causas complicações, inclusive fatais.

Portanto, não se esqueça de medir a pressão arterial pelo menos uma vez por ano.

 

 

/por

Quando a ajuda vem da natureza

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Leandro Cruz Ramires da Silva

Médico cirurgião oncológico mastologista

e coordenador da AMA-ME

 

O desafio em busca da melhor qualidade de vida para pessoas portadoras de mutações genéticas que determinam condições crônicas, muitas vezes incapacitantes, acompanhadas de muito sofrimento para os próprios pacientes, suas famílias e seus principais cuidadores, acabou proporcionando nosso encontro, há pouco mais de cinco anos, com o Prof. Dr. Luiz Oswaldo Carneiro Rodrigues, coordenador do Centro de Referência em Neurofibromatoses do Hospital das Clínicas da UFMG.  Naquela época, eu atuava como coordenador da Mastologia na mesma instituição.

Esse desafio ganha uma dimensão ainda mais significativa quando essas mutações genéticas afetam nossos próprios familiares, nossos filhos e filhas. O fato de sermos médicos e pais nos transporta da convivência com esses pacientes, que antes se limitava ao ambiente hospitalar e ao consultório, para dentro de nossas casas. Aprendemos, de maneira privilegiada, a nos colocar no lugar do outro e a sentir “o peso do piano”. Desenvolvemos uma empatia mais profunda e canalizamos nossos esforços, iniciados desde a graduação em medicina, na busca por conhecimento e alternativas médicas, e não médicas, que possam melhorar a qualidade de vida, minimizando o desconforto e o sofrimento de nossos filhos e, consequentemente, de outros pacientes que compartilham dessas mesmas condições.

Neste contexto, nasceu a Associação Brasileira de pacientes de Cannabis Medicinal (ama-me), que em 2024 completa 10 anos e o Centro de Referência em Neurofibromatose do HC/UFMG, uma realização da Associação Mineira de Apoio aos Portadores de Neurofibromatoses (AMANF), que celebra 20 anos. A ama-me, entidade do terceiro setor sem fins lucrativos, surgiu inicialmente da necessidade de controlar, de forma sustentável, as crises convulsivas de crianças portadoras de epilepsia refratária e autismo, muitas delas decorrentes de doenças de origem genética, como as Síndrome de Dravet, Lennox Gastaut, West, CDKL5 dentre outras.

Nos últimos anos o Sistema Endocanabinoide (SEC)(1), tornou-se um alvo terapêutico muito importante, com evidências científicas cada vez mais crescentes, para:

  1. Distúrbios de Humor e Ansiedade: O SEC tem sido implicado no tratamento de distúrbios de ansiedade e humor, como Transtorno de Pânico, Transtorno de Ansiedade Social, Transtorno de Ansiedade Generalizada, Transtorno de Estresse Pós-Traumático e Transtorno Obsessivo-Compulsivo

 

  1. Câncer: O SEC desempenha um papel significativo no tratamento de vários tipos de câncer. Canabinoides têm demonstrado propriedades apoptóticas, anti-metastáticas, antiangiogênicas e anti-inflamatórias em diferentes modelos de câncer, como câncer de mama, pulmão, próstata, pele, entre outros.

 

  1. Doenças Neurológicas/Neurodegenerativas: O SEC é relevante no tratamento de doenças neurodegenerativas, como Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA), Doença de Alzheimer, Parkinson, Huntington, entre outras. Os canabinoides possuem propriedades neuroprotetoras e modulam a inflamação, podendo aliviar sintomas associados a essas condições.

 

  1. Doenças Autoimunes: O SEC também está implicado no tratamento de doenças autoimunes, como Esclerose Múltipla, Artrite Reumatoide, Doenças Inflamatórias Intestinais (como a Doença de Crohn e Colite Ulcerativa), Lúpus Eritematoso Sistêmico, entre outras. A interação dos canabinoides com os receptores CB1 e CB2 ajuda a regular o sistema imunológico e a resposta inflamatória.

 

  1. A neurofibromatose tipo 1 (NF1) é uma das condições monogenéticas mais comuns e está associada a uma variedade de complicações de saúde, incluindo tumores benignos e malignos (como gliomas da via óptica, neurofibromas plexiformes, tumores malignos da bainha dos nervos periféricos e outros tumores do SNC), dores neuropáticas, dores de cabeça, convulsões, ansiedade, depressão, insônia, risco aumentado de constipação e síndrome do intestino irritável, dificuldades de aprendizagem ou atraso na fala, distúrbios de déficit de atenção, escoliose e risco elevado de outros tipos de câncer (como rabdomiossarcomas). Dadas as diversas manifestações, os problemas neurocognitivos e o risco de desfiguração e até mesmo de morte, não é surpreendente que pessoas com NF1 relatem uma diminuição significativa na qualidade de vida(2).

Estudo de longo prazo de uma coorte dinamarquesa de adultos com NF1 mostrou uma frequência aumentada de hospitalizações devido a doenças que afetam todos os sistemas do corpo ao longo de todas as fases da vida. Há um risco significativamente maior de transtornos psiquiátricos, incluindo distúrbios do desenvolvimento, como TDAH (Transtorno de Déficit de Atenção e Hiperatividade) e transtornos do espectro autista, além de maior dificuldade em estabelecer relações sociais. Mulheres com NF1 apresentam um risco aumentado de abortos espontâneos e natimortos. Indivíduos com NF1 relatam uma qualidade de vida reduzida, com uma alta necessidade de apoio profissional para lidar com problemas físicos, psicológicos e relacionados ao trabalho. A gravidade e a visibilidade da doença estão parcialmente associadas ao bem-estar psicossocial e à necessidade de suporte adicional(3).

Diante da complexidade dos sintomas associados à convivência com a NF1, o potencial terapêutico da Cannabis utilizada para fins medicinais pode contribuir significativamente para a melhoria da qualidade de vida desses pacientes. Segundo o Mapa de Evidências sobre a Efetividade da Cannabis Medicinal, elaborado pela WeCann Academy em colaboração com a OPAS/BIREME e o CABSIN (disponível no link: https://mtci.bvsalud.org/en/evidence-map-on-effectiveness-of-medicinal-cannabis/), existem evidências robustas que apoiam a eficácia da Cannabis na melhora de condições como dor (crônica, neuropática, oncológica), espasticidade, náuseas e vômitos induzidos por quimioterapia, epilepsia, ansiedade, insônia e doenças inflamatórias intestinais.

 

Nesse contexto, o uso medicinal da Cannabis torna-se uma opção atraente para pacientes com NF1, oferecendo algumas vantagens consideráveis, tais como:

Segurança: Não há registros de morte por overdose de Cannabis ou de seus derivados naturais.

Tolerabilidade: Em geral, os medicamentos à base de Cannabis são bem tolerados. O principal efeito adverso é o efeito psicoativo desencadeado pelo THC, que é dose-dependente e pode ser minimizado através da combinação com CBD. Além disso, a tolerância aos efeitos psicoativos desenvolve-se rapidamente, permitindo que os pacientes mantenham doses constantes sem necessidade de aumento ao longo do tempo (4).

Acessibilidade: Produtos à base de Cannabis já estão autorizados pela ANVISA e disponíveis em farmácias no Brasil. Além disso, a importação de produtos semelhantes, com maior variedade e menor custo, é possível através de um processo simplificado de obtenção de autorização para importação mediante prescrição médica, disponível no link: https://www.gov.br/pt-br/servicos/solicitar-autorizacao-para-importacao-excepcional-de-produtos-a-base-de-canabidiol.

Redução da polimedicação: O envolvimento do SEC em várias condições fisiopatológicas permite que o uso medicinal da Cannabis possa proporcionar alívio para uma série de condições que, de outra forma, necessitariam de um número maior de medicamentos. Isso, por sua vez, reduz o custo total do tratamento.

Autonomia: Com o tempo, o paciente torna-se capaz de avaliar seus próprios resultados com a terapia fitocanabinoide e fazer ajustes pontuais na medicação para obter melhores resultados.

 

A terapia com Cannabis para fins medicinais envolve o uso de óleos medicinais, cápsulas, cremes, pomadas, soluções e até supositórios, que podem ser produzidos a partir do extrato de Cannabis, constituído pelo insumo farmacêutico ativo obtido através da extração da resina presente nas flores secas das plantas fêmeas. A aplicação pode ser feita na mucosa oral, sublingual, por via oral ou vaporizada (aspirada). A taxa e a velocidade de absorção, o início do efeito e a metabolização dos fitocanabinoides estão diretamente relacionadas com a via de administração escolhida. As próprias flores secas são reconhecidas como medicinais e podem ser vaporizadas para proporcionar alívio mais rápido da dor.

De modo geral, os medicamentos de Cannabis são classificados em três quimiotipos principais: Quimiotipo I, com predominância de THC; Quimiotipo II, onde existe um equilíbrio entre as concentrações de THC e CBD; e Quimiotipo III, com predominância de CBD. A terapêutica canabinoide difere da terapêutica alopática convencional por ser mais individualizada. O mesmo quimiotipo pode proporcionar conforto e alívio para uma variedade de sintomas em um paciente e não ter a mesma eficácia em outros. A estratégia terapêutica deve começar com doses baixas, sendo os ajustes feitos gradualmente conforme os resultados, sempre dentro do contexto de acompanhamento próximo e de uma boa relação médico-paciente.

Além do CBD e do THC, outros fitocanabinoides (ver tabela 01.) também apresentam potencial terapêutico e podem ser úteis na melhora da qualidade de vida de portadores de NF1. De modo geral, quanto mais próximo da planta inteira for o medicamento, melhor será o efeito terapêutico alcançado. O uso de fitocanabinoides isolados, além de apresentar menor potencial terapêutico, está associado a uma maior possibilidade de efeitos colaterais indesejáveis. O uso da planta inteira favorece o “Efeito Entourage”, que caracteriza a relação sinérgica entre todos os compostos químicos presentes na Cannabis, promovendo melhor tolerabilidade e menos efeitos colaterais.

 

Tabela 01: Efeitos farmacológicos dos principais fitocanabinoides 

Fitocanabinoides Efeitos Farmacológicos
CDB Antiepiléptico, antioxidante, anti-inflamatório, antiemético, imunossupressor, antipsicótico, neuroprotetor, antineoplásico
Δ 9 -THC Antioxidante, antipruriginoso, anti-inflamatório, neuroprotetor, analgésico, antineoplásico, antináusea
CBG Antibacteriano, antifúngico, anti-inflamatório, previne a proliferação celular, antineoplásico, antidepressivo, anti-hipertensivo, analgésico
CBC Anti-inflamatório, analgésico
CBN Sedativo, anticonvulsivante, anti-inflamatório, antibiótico, antineoplásico
THCV Perda de peso, anticonvulsivante, anti-hiperalgesia, anti-inflamatório, antineoplásico
CBDV Inibe a degradação endocanabinóide, antináusea, anticonvulsivante, antineoplásico

Dor crônica, ansiedade, depressão, insônia, síndrome do intestino irritável, espasticidade, crises convulsivas, autismo e câncer são condições clínicas que ocorrem com maior frequência na população com NF1 e serão abordadas de forma individualizada a seguir.

 

Dor (crônica, neuropática, oncológica)

Os receptores canabinoides estão amplamente distribuídos por várias vias de modulação da dor, incluindo neurônios sensoriais centrais e periféricos, regiões do cérebro responsáveis pela discriminação sensorial, circuitos reguladores da dor no tronco encefálico e estados afetivos que modulam as respostas emocionais a estímulos nocivos, como a dor.

Os endocanabinoides AEA e 2-AG podem fornecer uma das primeiras respostas terapêuticas à dor (por exemplo, por meio da modulação dos receptores CB1, CB2, TRPs, PPARs e opioides), desbloqueando uma ou mais vias disponíveis para alcançar efeitos analgésicos.

Terapias baseadas em fitocanabinoides (por exemplo, THC, CBD) têm demonstrado graus variados de eficácia no tratamento dos oito tipos básicos de dor: crônica, aguda, central, periférica, inflamatória, nociceptiva, patológica e mental-emocional.

Um estudo multicêntrico transversal analisou pacientes com dor crônica devido à lesão medular espinhal que usavam regularmente cannabis medicinal (inalada, spray na mucosa oral e óleos medicinais). Esses pacientes relataram melhoras em espasmos (90,3%), padrões de sono (83,5%), sensação de bem-estar (75,4%) e diminuição da ansiedade (69,7%), além de melhora no apetite (53,3%) e na percepção da dor. Os efeitos adversos mais comuns atribuídos ao uso de cannabis medicinal foram boca seca (54,5%), gosto ruim na boca (29,6%), desidratação (28,7%), perda de memória (27,2%), letargia (26,3%), sonolência (21,7%) e constipação intestinal (17,2%). No mesmo estudo, pacientes que não utilizavam cannabis relataram desidratação (42,4%), perda de memória (32,1%), letargia (46,4%), sonolência (49,1%) e constipação intestinal (46,3%), todos esses efeitos adversos foram mais comuns em comparação usuários de Cannabis(5).

Em relação à dor crônica, neuropática ou não, o tratamento com cannabis medicinal busca atingir os seguintes objetivos: melhorar a eficácia analgésica geral, a autonomia, o sono e o humor; reduzir a carga de sintomas específicos da doença, a anedonia, a ansiedade, o uso de opioides, benzodiazepínicos, relaxantes musculares, hipnóticos, anti-inflamatórios não esteroides (AINEs), além do uso de substâncias ilícitas e lícitas (álcool, tabaco)(5).

Como sugestão para o tratamento da dor, o paciente pode iniciar com 5 mg de CBD duas vezes ao dia e aumentar a dosagem em 10 mg/dia (5 mg de CBD 2x ao dia) a cada 2 a 3 dias, até atingir 40 mg de CBD por dia. Se a dose predominante de 40 mg/dia de CBD não atingir os objetivos de tratamento, os médicos podem considerar iniciar com 2,5 mg de THC por dia e aumentar a dosagem em 2,5 mg de THC a cada 2–7 dias, até 40 mg/dia, mantendo a mesma dose predominante de CBD(5).

 

Ansiedade e depressão

Centenas de estudos foram conduzidos para examinar o envolvimento de todos os componentes do Sistema Endocanabinoide (SEC) no tratamento de transtornos de ansiedade e pânico. Uma porcentagem crescente desses estudos consiste em ensaios clínicos humanos de alta qualidade, incluindo várias revisões sistemáticas e metanálises. A literatura disponível atualmente descreve em detalhes como os fitocanabinoides e outros constituintes da planta de cannabis modulam os fundamentos biológicos e os estados de humor relacionados à ansiedade.

Quando comparados a controles saudáveis, pacientes com ansiedade apresentam alterações na expressão de receptores canabinoides(6), níveis de endocanabinoides(7), suas enzimas metabolizadoras correspondentes(8), além de um tônus ​​endocanabinoide alterado, resultando em sinalização endocanabinoide prejudicada(9).

Em pacientes com ansiedade, uma dose baixa de THC (por exemplo, 1-2 mg/dia) foi eficaz na redução  ansiedade sem produzir efeitos adversos significativos(10). Por outro lado, doses iguais ou superiores a 10 mg/dia de THC (administração oral) podem aumentar a ansiedade(11) quando administrado de forma isolada. No entanto, quando administrado na forma de óleo integral “full spectrum” que envolve todos os componentes da planta, o THC é muito seguro até uma dose de 30 mg/dia. A coadministração de THC e CBD  é vista como  benéfica em comparação ao uso de THC isolado em versão farmacêutica(4). Tratamentos orais com 600 mg de CBD foram capazes de neutralizar a ansiedade induzida por 10 mg de THC em voluntários humanos(12).

O THC pode induzir efeitos ansiolíticos ou, em doses mais altas, efeitos ansiogênicos e paranoicos, ou seja, quanto maior a dose de THC, maior a probabilidade de causar ou agravar estados de ansiedade. Para reduzir esse impacto, a coadministração de CBD e o controle da forma e via de administração são fundamentais.

O CBD induz mudanças de humor suaves e positivas, sem causar alterações na cognição ou sedação. Uma dose de 300 mg de CBD por dia, administrada durante quatro semanas, reduziu significativamente a ansiedade em adolescentes diagnosticados com transtorno de ansiedade social(13). A ação ansiolítica direta do CBD pode ser modulada por meio das vias de receptores de serotonina(14). Indiretamente, a inibição da FAAH pelo CBD pode aumentar a concentração de AEA, ajudando a regular a ansiedade(15).

Os resultados de pesquisas pré-clínicas e clínicas sugerem que o CBG possui propriedades ansiolíticas. O mecanismo pelo qual o CBG atua como ansiolítico ainda não está completamente elucidado, pois evidências “in vivo” e “in vitro” indicam que o CBG pode atuar como um antagonista do receptor 5-HT1A em doses mais altas, diferentemente do CBD(16). Além disso, o CBG pode inibir a recaptação de GABA, contribuindo para o alívio da ansiedade e dos espasmos musculares.

Há um crescente corpo de evidências científicas sugerindo que a homeostase proporcionada pelo Sistema Endocanabinoide (SEC) está envolvida tanto na patogênese quanto no tratamento da depressão. Relatos indicam que a cannabis pode exercer tanto efeitos pró-depressivos quanto antidepressivos, dependendo do quimiotipo utilizado (por exemplo, o uso de um Quimiotipo I de cannabis, com predominância de THC sobre o CBD). Diversos ensaios pré-clínicos demonstraram que a modulação dos receptores canabinoides clássicos, como CB1 e CB2, bem como de outros receptores sensíveis a canabinoides (por exemplo, 5-HT1A/serotonina, adrenérgicos, glutamatérgicos), pode produzir efeitos terapêuticos semelhantes aos dos antidepressivos farmacêuticos.

Dadas as limitações e a falta de resultados positivos a longo prazo dos tratamentos farmacêuticos tradicionais, o mecanismo preciso de modulação do Sistema Endocanabinoide (SEC) para produzir efeitos antidepressivos tornou-se objeto de intensa investigação. Estudos demonstraram que o THC pode produzir tanto efeitos pró-depressivos quanto antidepressivos, provavelmente de forma dose-dependente (quanto maior a dose de THC, maior o risco de efeitos adversos). Em contraste, o CBD tem mostrado resultados predominantemente positivos na mitigação dos sintomas de depressão, apresentando, ao mesmo tempo, um perfil de segurança muito favorável(17). Além disso, vários terpenos comuns da cannabis, como terpineol, beta-cariofileno, limoneno, pineno e linalol, demonstraram eficácia na mitigação dos sintomas da depressão.

Uma revisão sistemática de ensaios clínicos (26) relatou faixas de dosagem efetivas para o uso oral de CBD no tratamento de várias condições, variando entre 1 e 50 mg/kg/dia (com uma média de 15 mg/kg/dia, por exemplo, 1050 mg para uma pessoa pesando 70 kg). No entanto, devido às diferentes sensibilidades individuais, um regime de dosagem baseado em mg/kg pode não ser o método mais preciso; é preferível titular os pacientes a partir de doses iniciais mais baixas. O CBD demonstrou reduzir a ansiedade e a depressão sem causar alterações cognitivas ou efeitos sedativos. Doses a partir de apenas 50 mg/dia, distribuídas em duas ou três administrações diárias, podem apresentar efeitos positivos no controle da ansiedade e depressão. Bons resultados são observados com doses entre 100 e 150 mg de CBD por dia.

 

Insônia

A Cannabis tem sido usada há milênios para ajudar as pessoas a terem um boa noite de sono. A AEA, um agonista dos receptores CB1, aumenta o sono de ondas lentas e o sono REM (movimento rápido dos olhos), além de reduz a vigília(18), favorecendo a ocorrência de sonhos. Os fitocanabinoides THC e CBN, ambos agonistas nos mesmos receptores, demonstraram efeitos indutores do sono semelhantes, sendo que a combinação de THC e CBN apresenta efeitos indutores do sono mais significativos do que o THC sozinho e muito mais do que o CBN isoladamente(19).

Além do SEC, outros receptores como os de serotonina, dopamina, GABA e receptores adrenérgicos, também respondem favoravelmente a endocanabinoides, fitocanabinoides e terpenos, auxiliando na indução e regulação do humor e o sono. Os efeitos do uso de fitocanabinoides individuais são dose-dependentes, ou seja, a quantidade de um único canabinoide (THC, CBD, CBN) pode determinar resultados indesejados se for excessiva ou insuficiente. A proporção entre THC, CBN e CBD, bem como a presença de outros constituintes da planta, como terpenos (por exemplo, mirceno, linalol e limoneno), pode desempenhar um papel significativo na determinação do que funcionará melhor para cada paciente. Facilitar o adormecimento, promover um sono profundo, garantir sonhos sem pesadelos, manter o sono durante a noite e evitar a sonolência residual no dia seguinte são os principais objetivos da terapia com fitocanabinoides em busca da melhor qualidade do sono.

O THC pode promover o sono e reduzir o tempo necessário para adormecer, mas também pode causar sonolência matinal ou, em dosagens mais altas ou em indivíduos mais sensíveis, provocar pânico e ansiedade, piorando a insônia. Embora o THC possa ajudar a lidar com pesadelos relacionados ao estresse pós-traumático, pessoas que consomem grandes e frequentes quantidades de THC podem relatar uma ausência completa de sonhos.

O CBN tem uma sinergia significativa com o THC e pode ser especialmente vantajoso em casos em que o THC sozinho não é suficiente para promover o sono. Embora estudos clínicos diretos sejam escassos, revisões sistemáticas e um estudo duplo-cego sugerem começar com uma dose noturna de THC entre 2,5 a 10 mg, associada a CBN na faixa de 20 mgou mais como ponto de partida (20).

O CBD também possui um efeito bifásico dependente da dose: auxilia na qualidade do sono em dosagens de 50 a 160 mg/dia(21, 22), mas induz a vigília em dosagens em doses de 15 mg/dia(23).

 

Síndrome do Cólon irritável

O tratamento da dor visceral em pacientes com distúrbios da interação intestino-cérebro, como a síndrome do intestino irritável (SII), apresenta um desafio clínico considerável, com poucas opções terapêuticas disponíveis. Cada vez mais, os pacientes têm recorrido à cannabis e aos canabinoides para controlar a dor abdominal. A cannabis atua nos receptores do sistema endocanabinoide, um sistema endógeno de mediadores lipídicos que regula a função gastrointestinal e as vias de processamento da dor, tanto em condições normais quanto patológicas. O sistema endocanabinoide representa, portanto, um alvo terapêutico molecular lógico para o tratamento da dor associada à síndrome do intestino irritável(24). No que diz respeito à SII, não há dados que sugiram a superioridade de um quimiotipo em detrimento de outro, o que oferece flexibilidade para os pacientes escolherem a opção que melhor ajude a controlar seus sintomas.

 

Espasticidade

A eficácia do Quimiotipo II (CBD e THC em proporções semelhantes) no tratamento da espasticidade decorrente de esclerose múltipla foi estudada em quatro ensaios clínicos randomizados e controlados por placebo, todos demonstrando resultados positivos. Esses estudos avaliaram o uso do spray bucal Mevatyl® (Quimiotipo II, com 27 mg/ml de THC e 25 mg/ml de CBD), e as doses variavam entre os pacientes. Em média, seis a doze aplicações diárias mostraram-se eficazes no controle da espasticidade. Óleos medicinais integrais de Cannabis ricos em THC, utilizados por via sublingual apresentam resultados a partir de 4,0 mg/dia divididas em três ou quatro tomadas.

 

Epilepsia e autismo

Mais de uma centena de estudos primários, incluindo vários ensaios clínicos, examinaram diretamente os componentes do sistema endocanabinoide no contexto do tratamento da epilepsia. Agora, temos uma base científica relativamente sólida que nos permite tomar decisões mais sábias e práticas sobre que tipo de cannabis e quais compostos específicos provavelmente produzirão resultados anticonvulsivantes ideais da forma mais segura possível.

Mais de 40 estudos clínicos, incluindo ensaios rigorosos aprovados pela FDA, avaliaram a eficácia de um quimiotipo III de cannabis (com predominância de CBD e pouco ou nenhum THC) ou de um produto farmacêutico purificado à base de CBD, demonstrando potencial terapêutico para a epilepsia. Em pacientes com a síndrome de Dravet, o canabidiol, utilizado na dose de 20 mg/kg/dia em adição ao tratamento antiepiléptico padrão, ao longo de 14 semanas, resultou em uma redução significativa na frequência de convulsões em comparação ao placebo, embora tenha sido associado a taxas mais elevadas de eventos adversos(25).

Pacientes autistas tratados com medicamentos à base de cannabis ricos em CBD e THC, numa proporção Pacientes autistas tratados com medicamentos à base de cannabis ricos em CBD e THC, numa proporção de 20:1 (ou seja, 20 partes de CBD para uma de THC), apresentaram melhora na maioria dos principais sintomas do autismo, além de uma melhoria na qualidade de vida dos pacientes e suas famílias. Nesses casos, os efeitos colaterais são geralmente leves e pouco frequentes. Além disso, a alotriofagia (hábito de comer substâncias que não são alimentos) pode ser tratada com medicamentos à base de cannabis. Os resultados favoráveis alcançados com óleos medicinais integrais de cannabis também contribuem para a redução ou suspensão de outros medicamentos, diminuindo, assim, os efeitos adversos associados a esses tratamentos  (26).

É importante ter em mente que há diferenças significativas entre produtos medicinais de cannabis da planta inteira, CBD de espectro completo ou amplo, e a forma farmacêutica isolada do CBD. Os benefícios específicos da forma farmacêutica não necessariamente se aplicam a todos os produtos de cannabis ou CBD, devido às variações na qualidade e nos processos de fabricação.

 

Quimioterapia, cuidados paliativos, náusea e vômitos

Até o momento, a literatura científica disponível apoia, favorece ou, na pior das hipóteses, sugere a necessidade de mais estudos sobre o uso de terapias baseadas em canabinoides no contexto de cuidados paliativos. Vários ensaios clínicos em humanos testaram direta e especificamente os efeitos dos canabinoides em cuidados paliativos. Recentemente, um estudo clínico randomizado e duplo-cego, realizado em 2023, relatou que a maioria dos participantes se sentiu “melhor” ou “muito melhor” após 14 e 28 dias de tratamento com óleo de CBD (dose média de 400 mg, concentração de 100 mg/ml, administrado de 0,5 ml uma vez ao dia até 2,0 ml três vezes ao dia). No entanto, não houve diferença significativa em outros desfechos, como qualidade de vida, depressão e ansiedade, conforme demonstrado em estudos anteriores(27).

A cannabis tem se mostrado um remédio eficaz para o tratamento de náuseas e vômitos induzidos pela quimioterapia. Ao longo das últimas cinco décadas, uma vasta quantidade de literatura científica tem confirmado esse uso histórico dos constituintes da planta (principalmente THC e, em menor grau, THCA, CBD e CBDA) e elucidado uma série de mecanismos receptores precisos (principalmente via CB1, mas também via 5-HT1A e TRPV1) pelos quais os canabinoides produzem seus efeitos terapêuticos em casos de náusea e vômito induzidos pela quimioterapia.

Além disso, o CBD oral tem demonstrado ser eficaz na prevenção da neuropatia periférica aguda e transitória induzida por quimioterapia, quando administrado na dose de 150 mg de óleo de CBD duas vezes ao dia (300 mg/dia) por 8 dias, começando 1 dia antes do início da quimioterapia(28).

Em 2020, um estudo apresentado e publicado pela European Society for Medical Oncology (ESMO) considerou 81 pacientes elegíveis que apresentavam náuseas e vômitos induzidos por quimioterapia intravenosa hematogênica, apesar da profilaxia antiemética consistente com as diretrizes. Esses pacientes foram randomizados para receber tratamento com cannabis medicinal. O tratamento consistiu em um ciclo de 1 a 4 cápsulas de THC 2,5 mg/CBD 2,5 mg, administradas três vezes ao dia. A adição de THC e CBD orais aos antieméticos padrão foi associada a uma redução nas náuseas e vômitos, e a maioria dos participantes preferiu o tratamento com THC e CBD ao placebo, mesmo na presença de efeitos colaterais, como sedação, tontura ou desorientação(29).

À medida que a ciência avança e os benefícios terapêuticos da cannabis medicinal se tornam cada vez mais evidentes, o preconceito contra seu uso por parte de pacientes e médicos está, lentamente, dando lugar a uma compreensão mais informada e compassiva. Para pacientes portadores de neurofibromatoses, a cannabis medicinal oferece uma nova esperança para o manejo de sintomas complexos e debilitantes. A crescente aceitação de tratamentos à base de cannabis reflete uma mudança significativa na mentalidade médica, focada não apenas em tratar a doença, mas em melhorar a qualidade de vida. Esta evolução no entendimento e na prática clínica sinaliza um futuro onde a cannabis medicinal será cada vez mais vista como uma opção legítima e valiosa para o tratamento de condições crônicas impostas pelas neurofibromatoses.

 

Bases farmacológicas da Cannabis medicinal

A Cannabis, nome científico da maconha, é uma planta angiospérmica que existe em nosso planeta há aproximadamente 32 milhões de anos e é utilizada com fins medicinais desde 2.700 a.C., além de ser fonte de fibras para tecidos e cordoaria há mais de 12.000 anos. De origem asiática, a maconha surgiu no noroeste daquele continente, em regiões montanhosas do Himalaia, norte da Índia e na parte mais ocidental da China. Em seu habitat natural, as plantas da família Cannabaceae, do gênero Cannabis, são distribuídas em três espécies: Sativa, Indica e Ruderalis. Domesticada há milénios pela humanidade, atualmente existem centenas de variedades de cannabis, obtidas através de cruzamentos botânicos, que se diferenciam principalmente pelas concentrações de seus componentes químicos: fitocanabinoides, terpenos e flavonoides.

Os fitocanabinoides são uma classe estruturalmente diversa de constituintes químicos naturais do gênero Cannabis. Essa classificação química é amplamente baseada na derivação de um precursor conhecido como ácido canabigerólico (CBGA) ou seu análogo, o ácido canabigerovárico (CBGVA), resultando na produção de aproximadamente 140 moléculas. Essas moléculas, isoladamente ou em conjunto com outros constituintes químicos da planta, produzem efeitos medicinais que variam do sistema nervoso central (SNC) ao sistema imunológico. Os mais conhecidos incluem o Delta-9-tetrahidrocanabinol (THC), principal responsável pelo efeito psicoativo, o Canabidiol (CBD), o Canabigerol (CBG), o Canabinol (CBN) e a Tetrahidrocanabivarina (THCV), entre outros(30).

Desde os anos 80, um estudo brasileiro pioneiro, duplo-cego, prospectivo e randomizado, coordenado pelo Prof. Dr. Elisaldo Carlini, confirmou o benefício do Canabidiol (CBD), um fitocanabinoide, no controle de crises convulsivas em pacientes adultos(31). Naquela época o mecanismo de ação dos fitocanabinoides era desconhecido.

Ainda no final da década de 80, foi identificado, nas células nervosas, o código do DNA responsável pelo surgimento de Receptores Canabinoides de membrana celular conhecidos como CB1 abundantes nas células do SNC e periférico(32). Um segundo receptor, conhecido como CB2, foi identificada por homologia de sequência e presume-se que esteja presente na periferia, principalmente em células do sistema imunológico(33). Hoje, sabemos que CB2 também está presente no SNC. Os receptores CB1 e CB2 são bem caracterizados como receptores acoplados a proteína transmembrana G. Ambos reconhecem várias classes de compostos agonistas e antagonistas, produzindo uma variedade de efeitos celulares distintos a jusante. Polimorfismos naturais e variantes de splicing alternativo também podem contribuir para a diversidade farmacológica. À medida que o conhecimento sobre eles cresce, adquirimos a capacidade de direcionar conformações específicas dos receptores e suas respostas farmacológicas correspondentes(34).

Uma vez descobertos, os receptores canabinoides CB1 e CB2 foram identificados em diversas células do organismo humano, e sua distribuição é crucial para o entendimento do potencial terapêutico do Sistema Endocanabinoide (SEC)(1):

  1. CB1: Está densamente presente no cérebro, em áreas responsáveis pela memória, aprendizagem, coordenação motora, regulação de hormonal, percepção sensorial, recompensa, emoções e temperatura corporal. No tronco cerebral, área crucial para manutenção da vida, a concentração é inexpressiva. Além disso, CB1 também é encontrado em níveis mais baixos em outras partes do sistema nervoso central e em tecidos periféricos, como o fígado, o tecido adiposo e o sistema gastrointestinal.

 

  1. CB2: Este receptor é predominantemente encontrado nas células do sistema imunológico, como macrófagos e micróglia, e em células envolvidas em processos inflamatórios. A expressão de CB2 é alta em células imunes, e sua ativação está associada a propriedades imunossupressoras, como a indução de apoptose em células T e macrófagos, e a regulação da liberação de citocinas pró-inflamatórias.

Em 1992, Mechoulam e seu grupo identificaram a Anandamida (AEA), um endocanabinoide, produzido pelo próprio organismo, derivado do ácido araquidônico, que interage com o receptor CB1 de forma agonista(35). Em 1995, o mesmo grupo descreveu outro endocanabinoide, trata-se de uma molécula análoga à anandamida contendo um radical glicerol, o 2-arachidonoyl-glycerol (2AG), localizado no intestino de ratos, que apresentava afinidade pelos receptores canabinoides, embora com menos intensidade que o THC(36). A produção de AEA e 2AG ocorrem sob demanda a partir de precursores de fosfolipídios da membrana celular por múltiplas vias biossintéticas, ou seja, apenas quando necessário, em resposta a estímulos fisiológicos. Não existem reservatórios endógenos de endocanabinoides.

As enzimas precursoras dos endocanabinoides incluem N-aciltransferase (NAT) e N-acilfosfatidiletanolamina (NAPE-PLD) para a síntese de AEA e diacilglicerol (DAGLα/β) para a síntese de 2AG. Após cumprirem sua função, os endocanabinoides são metabolizados pelas enzimas Amida de ácidos graxos hidrolase (FAAH), que degrada a anandamida AEA, e a monoacetilglicerol lipase (MAGL), que degrada o 2AG. A inativação seletiva das enzimas de metabolização (FAAH e MAGL) representa uma abordagem promissora. O CBD tem sua ação potencializada porque é um inibidor da FAAH(37).

Receptores canabinoides CB1 e CB2; seus ligantes endocanabinoides AEA e 2AG, suas enzimas precursoras NAT, NAPE-PLD, DAGLα/β, e suas enzimas de metabolização FAAH E MAGL, compõem o Sistema Endocanabinoide (SEC) que está intrinsecamente relacionado a várias funções fisiológicas essenciais para manter a homeostase do organismo. Esse sistema abriu novas frentes de pesquisa, evidenciando seu papel não apenas na transmissão de estímulos nervosos, mas também no sistema imunológico (7). Os fitocanabinoides e outros canabinoides sintéticos interagem direta e indiretamente com os receptores canabinoides e outros receptores, ampliando o potencial terapêutico, como exemplificado abaixo(1):

  1. Receptor GPR55: É considerado um receptor canabinoide “órfão”, tem sido proposto como um receptor canabinoide tipo 3. GPR55 está envolvido em várias funções fisiológicas, incluindo a modulação da dor e a regulação da pressão arterial, e pode mediar efeitos inflamatórios.

 

  1. Receptores TRPV1 (Transient Receptor Potential Vanilloid 1): Embora não seja um receptor canabinoide clássico, o TRPV1 interage com os endocanabinoides como a anandamida. Esse receptor é conhecido por sua função na detecção e regulação da temperatura corporal e na modulação da dor.

 

  1. Receptores PPARs (Peroxisome Proliferator-Activated Receptors): São receptores nucleares que também podem ser ativados por endocanabinoides. Os PPARs desempenham um papel crucial na regulação do metabolismo, na inflamação e na homeostase energética.

No sistema nervoso, quando ocorre uma sobrecarga de estímulos a partir do neurônio pré-sináptico, os neurônios pós-sinápticos iniciam produção aumentada de AEA e/ou 2AG que atuam de maneira retrograda, ocupando receptores específicos no neurônio pré-sináptico. Essa ocupação leva à redução do estímulo nervoso, uma vez que a membrana neuronal se modifica para reter os neurotransmissores, cessando, assim, a continuidade do estimulo nervoso.

Assim como o SEC promove a modulação do sistema nervoso, a ação dos endocanabinoides nos receptores CB2, nas células do sistema imunológico, promove seu equilíbrio, impedindo seu funcionamento exacerbado.  Ambas as ações são fundamentais para a manutenção da vida.  O SEC é um sistema molecular vital manter a homeostase.

Homeostasia, do grego “homeo” (igual) e “stasis” (estático), é a condição de relativa estabilidade necessária para que o organismo realize suas funções adequadamente. É a propriedade de um sistema aberto, especialmente dos seres vivos, de regular seu ambiente interno, mantendo uma condição estável por meio de múltiplos ajustes de equilíbrio dinâmico, controlados por mecanismos de regulação inter-relacionados.

O SEC foi detectado na Hydra vulgaris, uma pequena espécie de cnidário de água doce, que mede entre 10 e 30 milímetros, que surgiu há aproximadamente 600 milhões de anos. Esse organismo, um dos mais primitivos com um sistema nervoso rudimentar, possui receptores canabinoides semelhantes aos encontrados em mamíferos e é capaz de produzir anandamida. Caracterizada por seu corpo tubular e simétrico radialmente, com uma extremidade contendo tentáculos que envolvem uma cavidade bucal(38), a Hydra é um exemplo de como o desenvolvimento do SEC foi fundamental para o processo evolutivo da vida em nosso planeta.

No ser humano, o SEC está implicado em uma ampla gama de processos fisiológicos e fisiopatológicos, incluindo o desenvolvimento do sistema nervoso, função imune, inflamação, apetite, dor, ciclos de vigília/sono, regulação do metabolismo e da energia, homeostase, função cardiovascular, digestão, reprodução, desenvolvimento e densidade óssea, plasticidade sináptica e aprendizado, regulação do estresse, estado emocional e humor, bem como em doenças psiquiátricas, psicomotoras, comportamentais, de memória e autoimunes.

 

Referências:

  1. Lowe H, Toyang N, Steele B, Bryant J, Ngwa W. The Endocannabinoid System: A Potential Target for the Treatment of Various Diseases. Int J Mol Sci. 2021;22(17).
  2. Fjermestad KW, Nyhus L, Kanavin Ø J, Heiberg A, Hoxmark LB. Health Survey of Adults with Neurofibromatosis 1 Compared to Population Study Controls. J Genet Couns. 2018;27(5):1102-10.
  3. Doser K, Hove H, Østergaard JR, Bidstrup PE, Dalton SO, Handrup MM, et al. Cohort profile: life with neurofibromatosis 1 – the Danish NF1 cohort. BMJ Open. 2022;12(9):e065340.
  4. MacCallum CA, Russo EB. Practical considerations in medical cannabis administration and dosing. Eur J Intern Med. 2018;49:12-9.
  5. Stillman M, Capron M, Mallow M, Ransom T, Gustafson K, Bell A, et al. Utilization of medicinal cannabis for pain by individuals with spinal cord injury. Spinal Cord Ser Cases. 2019;5:66.
  6. Neumeister A, Normandin MD, Pietrzak RH, Piomelli D, Zheng MQ, Gujarro-Anton A, et al. Elevated brain cannabinoid CB1 receptor availability in post-traumatic stress disorder: a positron emission tomography study. Mol Psychiatry. 2013;18(9):1034-40.
  7. Wilker S, Pfeiffer A, Elbert T, Ovuga E, Karabatsiakis A, Krumbholz A, et al. Endocannabinoid concentrations in hair are associated with PTSD symptom severity. Psychoneuroendocrinology. 2016;67:198-206.
  8. Lazary J, Eszlari N, Juhasz G, Bagdy G. Genetically reduced FAAH activity may be a risk for the development of anxiety and depression in persons with repetitive childhood trauma. Eur Neuropsychopharmacol. 2016;26(6):1020-8.
  9. Thornton AM, Humphrey RM, Kerr DM, Finn DP, Roche M. Increasing Endocannabinoid Tone Alters Anxiety-Like and Stress Coping Behaviour in Female Rats Prenatally Exposed to Valproic Acid. Molecules. 2021;26(12).
  10. Fabre LF, McLendon D. The efficacy and safety of nabilone (a synthetic cannabinoid) in the treatment of anxiety. J Clin Pharmacol. 1981;21(S1):377s-82s.
  11. Raymundi AM, da Silva TR, Sohn JMB, Bertoglio LJ, Stern CA. Effects of ∆(9)-tetrahydrocannabinol on aversive memories and anxiety: a review from human studies. BMC Psychiatry. 2020;20(1):420.
  12. Bhattacharyya S, Morrison PD, Fusar-Poli P, Martin-Santos R, Borgwardt S, Winton-Brown T, et al. Opposite effects of delta-9-tetrahydrocannabinol and cannabidiol on human brain function and psychopathology. Neuropsychopharmacology. 2010;35(3):764-74.
  13. Masataka N. Anxiolytic Effects of Repeated Cannabidiol Treatment in Teenagers With Social Anxiety Disorders. Front Psychol. 2019;10:2466.
  14. Campos AC, Guimarães FS. Involvement of 5HT1A receptors in the anxiolytic-like effects of cannabidiol injected into the dorsolateral periaqueductal gray of rats. Psychopharmacology (Berl). 2008;199(2):223-30.
  15. Papagianni EP, Stevenson CW. Cannabinoid Regulation of Fear and Anxiety: an Update. Curr Psychiatry Rep. 2019;21(6):38.
  16. Russo EB, Cuttler C, Cooper ZD, Stueber A, Whiteley VL, Sexton M. Survey of Patients Employing Cannabigerol-Predominant Cannabis Preparations: Perceived Medical Effects, Adverse Events, and Withdrawal Symptoms. Cannabis Cannabinoid Res. 2022;7(5):706-16.
  17. Denson RK, Brooks J, Pinna G, Crane NA. Effects of Cannabidiol in Adolescent and Young Adult Depressive and Anxiety Disorders: A Systematic Review of Clinical and Preclinical Research. Adolesc Psychiatry (Hilversum). 2023;13(3):176-94.
  18. Murillo-Rodríguez E, Sánchez-Alavez M, Navarro L, Martínez-González D, Drucker-Colín R, Prospéro-García O. Anandamide modulates sleep and memory in rats. Brain Res. 1998;812(1-2):270-4.
  19. Lavender I, McGregor IS, Suraev A, Grunstein RR, Hoyos CM. Cannabinoids, Insomnia, and Other Sleep Disorders. Chest. 2022;162(2):452-65.
  20. Bonn-Miller MO, Feldner MT, Bynion TM, Eglit GML, Brunstetter M, Kalaba M, et al. A double-blind, randomized, placebo-controlled study of the safety and effects of CBN with and without CBD on sleep quality. Exp Clin Psychopharmacol. 2024;32(3):277-84.
  21. Kisiolek JN, Flores VA, Ramani A, Butler B, Haughian JM, Stewart LK. Eight Weeks of Daily Cannabidiol Supplementation Improves Sleep Quality and Immune Cell Cytotoxicity. Nutrients. 2023;15(19).
  22. Carlini EA, Cunha JM. Hypnotic and antiepileptic effects of cannabidiol. J Clin Pharmacol. 1981;21(S1):417s-27s.
  23. Nicholson AN, Turner C, Stone BM, Robson PJ. Effect of Delta-9-tetrahydrocannabinol and cannabidiol on nocturnal sleep and early-morning behavior in young adults. J Clin Psychopharmacol. 2004;24(3):305-13.
  24. Brierley SM, Greenwood-Van Meerveld B, Sarnelli G, Sharkey KA, Storr M, Tack J. Targeting the endocannabinoid system for the treatment of abdominal pain in irritable bowel syndrome. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2023;20(1):5-25.
  25. Devinsky O, Cross JH, Wright S. Trial of Cannabidiol for Drug-Resistant Seizures in the Dravet Syndrome. N Engl J Med. 2017;377(7):699-700.
  26. Montagner PSS, Medeiros W, da Silva LCR, Borges CN, Brasil-Neto J, de Deus Silva Barbosa V, et al. Individually tailored dosage regimen of full-spectrum Cannabis extracts for autistic core and comorbid symptoms: a real-life report of multi-symptomatic benefits. Front Psychiatry. 2023;14:1210155.
  27. Hardy J, Greer R, Huggett G, Kearney A, Gurgenci T, Good P. Phase IIb Randomized, Placebo-Controlled, Dose-Escalating, Double-Blind Study of Cannabidiol Oil for the Relief of Symptoms in Advanced Cancer (MedCan1-CBD). J Clin Oncol. 2023;41(7):1444-52.
  28. Nielsen SW, Hasselsteen SD, Dominiak HSH, Labudovic D, Reiter L, Dalton SO, et al. Oral cannabidiol for prevention of acute and transient chemotherapy-induced peripheral neuropathy. Support Care Cancer. 2022;30(11):9441-51.
  29. Grimison P, Mersiades A, Kirby A, Lintzeris N, Morton R, Haber P, et al. Oral THC:CBD cannabis extract for refractory chemotherapy-induced nausea and vomiting: a randomised, placebo-controlled, phase II crossover trial. Ann Oncol. 2020;31(11):1553-60.
  30. Thomas BF, ElSohly MA. Chapter 2 – Biosynthesis and Pharmacology of Phytocannabinoids and Related Chemical Constituents. In: Thomas BF, ElSohly MA, editors. The Analytical Chemistry of Cannabis: Elsevier; 2016. p. 27-41.
  31. Cunha JM, Carlini EA, Pereira AE, Ramos OL, Pimentel C, Gagliardi R, et al. Chronic administration of cannabidiol to healthy volunteers and epileptic patients. Pharmacology. 1980;21(3):175-85.
  32. Matsuda LA, Lolait SJ, Brownstein MJ, Young AC, Bonner TI. Structure of a cannabinoid receptor and functional expression of the cloned cDNA. Nature. 1990;346(6284):561-4.
  33. Munro S, Thomas KL, Abu-Shaar M. Molecular characterization of a peripheral receptor for cannabinoids. Nature. 1993;365(6441):61-5.
  34. Howlett AC, Abood ME. CB(1) and CB(2) Receptor Pharmacology. Adv Pharmacol. 2017;80:169-206.
  35. Devane WA, Hanus L, Breuer A, Pertwee RG, Stevenson LA, Griffin G, et al. Isolation and structure of a brain constituent that binds to the cannabinoid receptor. Science. 1992;258(5090):1946-9.
  36. Mechoulam R, Ben-Shabat S, Hanus L, Ligumsky M, Kaminski NE, Schatz AR, et al. Identification of an endogenous 2-monoglyceride, present in canine gut, that binds to cannabinoid receptors. Biochem Pharmacol. 1995;50(1):83-90.
  37. Maccarrone M, Bab I, Bíró T, Cabral GA, Dey SK, Di Marzo V, et al. Endocannabinoid signaling at the periphery: 50 years after THC. Trends Pharmacol Sci. 2015;36(5):277-96.
  38. De Petrocellis L, Melck D, Bisogno T, Milone A, Di Marzo V. Finding of the endocannabinoid signalling system in Hydra, a very primitive organism: possible role in the feeding response. Neuroscience. 1999;92(1):377-87.

 

 

 

 

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Nota da AMANF sobre o abaixo-assinado pela aceleração do PL 410/2019

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Um Projeto de Lei que equipara as pessoas com neurofibromatoses às pessoas com necessidades especiais está na Comissão de Constituição e Justiça da Câmara dos Deputados à espera de um relator para dar prosseguimento ao processo de análise e votação.

Este Projeto de Lei é muito importante para o cuidado correto e a qualidade de vida das pessoas portadoras de neurofibromatoses (o que se chamava Doença de von Recklinghausen e que hoje são diferentes doenças, como a NF1, a Síndrome de Legius e as Schwannomatoses).

Este Projeto de Lei foi proposto há dez anos, então não suportamos mais tanta demora! Quantas pessoas, quantas vidas já poderiam ter sido beneficiadas neste tempo!

Por isso, um grupo de pessoas dedicadas à causa das NF e participantes de um WhatsApp denominado “grupo da AMANF” , iniciou uma petição na forma de um abaixo assinado que está circulando nas redes sociais.

A diretoria da AMANF considera o conteúdo do abaixo assinado correto e esperamos que ele produza o resultado desejado, que é a aprovação do PL 410/2019.

Como instituição de apoio às pessoas com neurofibromatoses é dever da AMANF esclarecer que o abaixo assinado está hospedado num site comercial, o qual vende seu espaço para publicidade de empresas.

Além da publicidade associada, com a qual a AMANF não tem qualquer ligação, ao assinarmos a petição, nosso nome e endereço eletrônico podem ser repassados para outras empresas, de acordo com a Política de Privacidade do site Petição Publica Brasil.

Estas outras empresas, farmacêuticas, por exemplo, podem usar nosso endereço para enviar material de propaganda de seus produtos, com os quais a AMANF também não tem qualquer ligação.

Considerando o grande trabalho já realizado pelas pessoas organizadoras do abaixo assinado, com mais de 1800 assinaturas já coletadas, a AMANF decidiu não criar outro abaixo assinado em nosso próprio site com a mesma finalidade.

Se você deseja assinar a petição BASTA CLICAR AQUI

  • Atenção: há um box na petição, no qual você pode escolher se aceita ou não receber propagandas.

Assim, com estas informações em mente, desejamos que o resultado deste movimento seja vitorioso.

 

Belo Horizonte, 27 de agosto de 2024

Diretoria da AMANF

 

Observação: Este texto acima substitui uma publicação anterior, na qual havia um erro sobre a data de conclusão da consulta pública realizada no Senado Federal. Pedimos desculpas pela nossa confusão.

 

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Tratamento ABA na NF1?

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A psicóloga Mirela Zeoula Brito trouxe sua pergunta sobre se deve ou não submeter sua filha com NF1 ao tratamento chamado ABA, habitualmente recomendado (ver aqui) para pessoas com Transtorno no Espectro do Autismo (TEA).

Considero difícil definir numa criança com NF1 se determinados comportamentos neuro-atípicos – e semelhantes aos comportamentos encontrados em crianças com TEA – seriam decorrentes das displasias do sistema nervoso causadas pela NF1 ou seriam causados por um TEA independente e associado à NF1.

Por causa desta semelhança e da falta de tratamento específico para a NF1, alguns profissionais da saúde recomendam a terapia ABA (Análise Aplicada ao Comportamento) para as crianças com NF1.

Fiz hoje uma nova consulta à literatura científica para saber se surgiu algum estudo sobre o uso da terapia ABA nas crianças com NF1 e não encontrei.

Portanto, não posso recomendar com base científica o método ABA para crianças com NF1.

Diante disso, a pergunta que geralmente me fazem é se, pelas semelhanças dos comportamentos da NF1 com o TEA, o método ABA poderia funcionar nas crianças com NF1.

Então, precisamos saber se o método ABA funciona realmente para as crianças com TEA.

Dois estudos prospectivos, que resumo abaixo, trazem algumas informações importantes sobre isso.

Um artigo compara dois métodos ABA e PRT (clique aqui para o artigo completo em inglês)

Embora os procedimentos estruturados de ABA sejam eficazes na produção de mudanças comportamentais em uma ampla variedade de áreas, os estudos mostram três grandes dificuldades encontradas com a intervenção:

  • os ganhos são extremamente lentos (muitas vezes exigindo muitos milhares de tentativas para ensinar uma única palavra);
  • quando ocorrem ganhos, eles geralmente não generalizam;
  • as crianças geralmente não estão motivadas para se envolver nas sessões de ensino, frequentemente exibindo comportamentos disruptivos e fuga.

Consequentemente, as abordagens ABA para intervenção geralmente exigem muitas tentativas apresentadas repetidamente para que as crianças mostrem algum benefício. Isso pode ser extremamente demorado para todos os envolvidos.

Um outro tratamento, denominado de Tratamento de Resposta Central (Pivotal Response Treatment) baseia-se em princípios de ensino operante e tem sido usado para atingir uma ampla gama de déficits, incluindo habilidades sociais e comunicação.

O PRT é uma abordagem de intervenção baseada nos princípios comportamentais da ABA, mas que inclui métodos para melhorar a capacidade de resposta, a taxa de resposta e o afeto positivo das crianças.

Esses métodos incluem:

  • a escolha da criança
  • a variação de tarefas
  • a intercalação de testes de manutenção e aquisição
  • tentativas de reforço
  • o uso de consequências naturais diretas

Num estudo prospectivo com dois grupos de crianças com TEA, essas técnicas foram mais eficazes do que o método ABA, e os resultados mostraram melhor resposta das crianças com a técnica de PRT.

 

Vejamos outro estudo (clique aqui) que também comparou PRT e ABA.

Crianças com autismo geralmente demonstram comportamentos perturbadores durante tarefas de ensino exigentes. A intervenção linguística pode ser particularmente difícil, pois envolve áreas sociais e comunicativas, que são desafiadoras para essa população.

O objetivo deste estudo foi comparar duas condições de intervenção: uma abordagem naturalista, o Tratamento de Resposta Central (PRT) com uma abordagem ABA sobre comportamento disruptivo durante intervenção de linguagem nas escolas públicas.

Utilizou-se um desenho de ensaio clínico randomizado com dois grupos de crianças, pareados de acordo com idade, sexo e duração média da intervenção.

Os dados mostraram que as crianças apresentaram níveis significativamente mais baixos de comportamento disruptivo durante a condição de PRT, sugerindo que este método possa ser mais útil na redução do comportamento disruptivo.

Portanto, ficam aqui estas reflexões sobre métodos de tratamento dos comportamentos do TEA (ou semelhantes ao TEA) nas crianças com NF1.

Espero que novos estudos sobre terapias para crianças com NF1 e comportamentos semelhantes ao TEA sejam realizados com urgência, pois elas são muitas e precisamos cuidar delas.

Dr Lor

 

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Homenagem ao pioneiro das Neurofibromatoses: Dr. Vincent M. Riccardi

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Nosso querido amigo  Vic, como nós o chamávamos, nos deixou neste julho de 2024, aos 83 anos, enquanto dormia, iniciando um descanso merecido para quem sempre fez o melhor ao seu alcance para ajudar as pessoas com NF, enquanto ele próprio enfrentava dores e graves limitações neurológicas causadas por um acidente aos 30 anos de idade.

Riccardi foi um médico norte-americano especialista em genética clínica que se tornou pioneiro no atendimento especializado nas neurofibromatoses na década de 70, despertando a comunidade científica para o estudo das neurofibromatoses ao criar a primeira clínica especializada em NF no Baylor College of Medicine em Houston, no Texas, em 1978.

Seu exemplo foi se espalhando pelo mundo e hoje somos milhares de profissionais da saúde, centros especializados, cientistas e associações de apoio trabalhando em busca do alívio do sofrimento das pessoas com NF1 e Schwannomatoses.

Desde então, Riccardi realizou dezenas de publicações científicas e livros sobre neurofibromatose e recebeu em 2008 o Prêmio Von Recklinghausen da Children’s Tumor Foundation pela sua contribuição à compreensão mundial da doença.

Riccardi foi nosso convidado de honra em dois Simpósios Internacionais sobre Neurofibromatoses realizados no Brasil (2009 e 2014), quando aqui esteve com sua esposa Susan Riccardi, e repartiu conosco seus conhecimentos.

Na foto acima, durante o Simpósio Internacional em NF em 2009 no CRNF-UFMG-AMANF, Belo Horizonte. Da esquerda para a direita: Juliana Ferreira de Souza, Nilton Alves de Rezende, David Viscochil, Vincent M. Riccardi, Elane Frossard, Ênio Pietra Pedroso, Lilian Alvarez, Luiz Oswaldo Carneiro Rodrigues, Luiz Armando de Marco, Bruce Korf, Luiz Guilherme Darrigo Junior, Eny Goloni-Bertollo e sua orientanda.

Em 2014, Riccardi participou de uma reunião da AMANF, onde contribuiu com sugestões importantes e examinou diversos pacientes do CRNF HC UFMG. Por toda sua inspiração e liderança, a AMANF ofereceu a ele o Troféu Monica Bueno de 2014.

   

Simpósio Internacional em NF em 2014 no CRNF-UFMG-AMANF, Belo Horizonte. Na foto superior, da esquerda para a direita: Nilton Alves de Rezende, Luiz Oswaldo Carneiro Rodrigues, Juliana Ferreira de Souza, Susan Riccardi, Danielle de Souza Costa, Vincent Michael Riccardi, Aline Stangherlin Martins, Márcio Leandro Ribeiro de Souza, André Bueno Belo, Luiz Guilherme Darrigo Jr., Eric Grossi Morato, Pollyanna Barros Batista, recebendo o Troféu Monica Bueno durante Simpósio Internacional de 2014 em Belo Horizonte.  Na foto à direita, com Susan em Inhotim, em Brumadinho, MG, onde Riccardi viveu uma experiência emocional intensa diante da arte da instalação Cosmo-coca de Hélio Oiticica. c Na foto inferior à esquerda, com Susan, diante de uma das esculturas populares no Parque Lagoa do Nado, em Belo Horizonte.

Riccardi manteve ao longo da vida diversas percepções originais sobre a NF1, que continuam sendo muito importantes para o desenvolvimento científico e para o atendimento clínico das pessoas com NF1. Num de seus últimos artigos científicos, que ele teve a gentileza de nos enviar assim que foi aceito, ele retomou sua perspectiva de que precisamos olhar para as NF como doenças decorrentes de uma falha no desenvolvimento dos tecidos e órgãos (displasias) e não como uma doença oncológica. Ou seja, Riccardi propôs que os problemas mais comuns da NF1 são decorrentes de defeitos genéticos na formação dos órgãos desde o embrião até a vida adulta.

Riccardi insistia que, para tratarmos corretamente as NF, precisamos distinguir as características clínicas das NF, porque elas se dividem em “achados” (por exemplo, neurofibromas plexiformes), “consequências” (por exemplo, a dor nos neurofibromas plexiformes) e “complicações” (por exemplo, as deformidades físicas causadas pelo crescimento dos plexiformes ou a sua transformação maligna, esta última ocorre pelo menos em 15% dos casos). Num artigo de 2016, Riccardi escolheu os neurofibromas para aprofundar seu olhar crítico e experiente sobre eles, mostrando o quão pouco conhecemos sobre como os neurofibromas surgem numa pessoa com NF1.  Resolver esta dúvida sobre como surgem os neurofibromas, portanto, seria muito importante para descobrirmos formas eficazes de tratamento para o futuro.

Riccardi tinha uma sensibilidade especial para as manifestações artísticas como instrumentos potenciais de intervenção a favor das crianças com NF1, o que motivou uma linha de pesquisa em musicalização de crianças e adolescentes em nosso CRNF.

 

   

Riccardi no nosso último encontro, pessoalmente, durante o Congresso Mundial de NF em Paris em 2018. À esquerda conversando com Dr. Bruno Cota sobre seus resultados sobre efeitos da musicalização sobre crianças com NF1. À direita, com Luiz Oswaldo, Susan Riccardi e Thalma Rodrigues.

Na palestra de encerramento do Congresso em Paris, Riccardi disse que sua esperança para o futuro das pesquisas em NF estava no cuidado integral com as pessoas (e não apenas nos seus tumores) e na maior compreensão dos mecanismos neuro cognitivos que reduzem a capacidade funcional e a qualidade de vida das pessoas com NF1. Para nossa surpresa, esses dois conceitos estavam representados em dois slides com desenhos que enviamos a ele (fotos abaixo). Emocionou-nos profundamente esta homenagem do Riccardi ao nosso trabalho.

 

 

 

Riccardi, além do grande conhecimento sobre neurofibromatoses, do seu interesse pelas artes, possuía também talento como poeta. Durante a pandemia de COVID-19, ele nos enviou um poema de sua autoria, que traduzimos com sua autorização.

Escolha

 

Quebrei meu pescoço uma vez –

num lago de Massachussets.

Durante dois minutos e meio,

de bruços, imóvel na água,

pensei sobre o que eu mais queria.

 

Cada célula de meu corpo implorava

para que eu inspirasse profundamente, respirasse.

 

Quem eu sou, o que eu sou, o que eu era disse

Não! Eu não respiraria.

 

Resgatado, com a boca aberta no ar, aceitei.

Suspirei, e então sussurrei:

“Estou morrendo.

Quebrei o meu pescoço.”

 

Parte de mim morreu naquele dia.

Mas, eu não.

 

Eu escolhi.

 

Dissemos a ele que todos nós da comunidade NF em todo o mundo agradecemos a ele que tenha escolhido viver, porque mesmo depois deste terrível acidente ele se tornou o mentor mundial no tratamento das pessoas com NF. Nós devemos muito a ele tudo o que fazemos hoje para enfrentar as Neurofibromatoses.

Por tudo que realizou, Riccardi é um exemplo de amor humanista e temos tentado seguir sua iluminação em nosso trabalho no CRNF e no apoio social construído na AMANF. Riccardi está presente em cada pessoa que recebe de nós os conhecimentos que você semeou ao longo de sua vida admirável.

 

Bruno Cezar Lage Cota

Juliana Ferreira de Souza

Luiza de Oliveira Rodrigues

Luiz Oswaldo Carneiro Rodrigues

Nilton Alves de Rezende

 

 

 

 

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